王茂軍

復(fù)治肺結(jié)核患者耐多藥的風(fēng)險因素分析

王茂軍

目的回顧性觀察復(fù)治肺結(jié)核患者耐多藥高危風(fēng)險因素，以期降低本病發(fā)生率、提高防治效果。方法選取128例復(fù)治肺結(jié)核患者，其中復(fù)治肺結(jié)核耐多藥者58例、敏感者70例，回顧性觀察兩類患者一般資料(性別、年齡、婚姻狀況、文化程度、家庭收入等)、疾病資料(痰涂片結(jié)果、痰培養(yǎng)結(jié)果、X線胸片結(jié)果、藥敏試驗(yàn)結(jié)果等)、生活工作條件(衛(wèi)生習(xí)慣、居住環(huán)境、工作環(huán)境、工作暴露等)、個人喜好(吸煙、喝酒、飲食等)、結(jié)核治療狀況(首次治療時間、治療次數(shù)、中斷次數(shù)、治療結(jié)果等)、結(jié)核知識知曉(肺結(jié)核傳播途徑、臨床癥狀、治療方法等)，引入二分類Logistic回歸模型篩查復(fù)治肺結(jié)核患者耐多藥高危風(fēng)險因素。結(jié)果單因素風(fēng)險比較顯示戶籍地、年齡、文化程度、陽光入室、結(jié)核病灶、空洞、病變累加肺野數(shù)、第一次用藥持續(xù)時間、本次復(fù)發(fā)前接受抗結(jié)核治療次數(shù)、抗結(jié)核治療過程中斷次數(shù)、最近一次用藥效果、復(fù)治肺結(jié)核耐多藥知曉率與同組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。二分類Logistic回歸模型篩查戶籍地、年齡、文化程度、結(jié)核病灶數(shù)量、病變累加肺野數(shù)、第一次用藥持續(xù)時間、本次復(fù)發(fā)前接受抗結(jié)核治療次數(shù)、最近一次用藥效果、復(fù)治肺結(jié)核耐多藥知曉率是影響復(fù)治肺結(jié)核患者耐多藥的高危風(fēng)險因素。結(jié)論復(fù)治肺結(jié)核耐多藥與戶籍地、年齡、文化程度、結(jié)核病灶數(shù)量、病變累加肺野數(shù)、第一次用藥持續(xù)時間、本次復(fù)發(fā)前接受抗結(jié)核治療次數(shù)、最近一次用藥效果、復(fù)治肺結(jié)核耐多藥知曉率密切相關(guān)，積極對上述高危因素篩查有助于掌握本地區(qū)耐多藥流行病學(xué)資料以及加強(qiáng)高危因素人群監(jiān)管，從而有效降低復(fù)治肺結(jié)核耐多藥發(fā)生率。

復(fù)治；肺結(jié)核；耐多藥；高危；因素

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌所引起的乙類傳染性疾病，可引起低熱、乏力、消瘦，甚至肺纖維化，對患者生活質(zhì)量及生命安全構(gòu)成極大威脅[1]。隨著社會發(fā)展、人口流動增加、不規(guī)律服藥等原因影響，耐多藥肺結(jié)核病以及廣泛耐多藥肺結(jié)核病的出現(xiàn)及傳播成為結(jié)核病防控的新問題和研究熱點(diǎn)[2]。復(fù)治肺結(jié)核作為一種初次治療失敗、治愈后復(fù)發(fā)或抗結(jié)核治療時間1個月以上、多次治療失敗痰菌持續(xù)陽性的肺結(jié)核，其耐多藥發(fā)生率遠(yuǎn)高于初治肺結(jié)核患者[3](包括既往未接受過抗結(jié)核藥物治療的患者以及接受抗結(jié)核藥物治療不足1個月者)，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示我國初治肺結(jié)核耐多藥率僅為2.90%、復(fù)治肺結(jié)核耐多藥率則高達(dá)15.30%[4]，所以復(fù)治肺結(jié)核耐多藥成為我國目前重大的公共衛(wèi)生問題，極大遏制了肺結(jié)核治療成效。研究顯示諸多因素與復(fù)治肺結(jié)核者耐多藥的發(fā)生具有一定相關(guān)性[5]，所以加強(qiáng)高危風(fēng)險因素篩查，有助于降低本病發(fā)生率、提高防治效果，且對高危風(fēng)險因素的篩查在醫(yī)療資源有限的情況下符合國家成本效益等政策。本文對58例復(fù)治肺結(jié)核耐多藥者高危風(fēng)險因素回顧性觀察，旨在達(dá)到上述收益，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、臨床資料

選取2011年2月至2016年3月本地區(qū)收治的復(fù)治肺結(jié)核患者共計(jì)128例，其中，男84例、女44例，年齡32-68歲、平均(46.00±12.00)歲，復(fù)治肺結(jié)核耐多藥者58例。本次研究符合醫(yī)學(xué)倫理要求，且經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會同意，簽署研究知情同意書。

二、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1 納入標(biāo)準(zhǔn)：① 2011年2月以來在結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)或定點(diǎn)醫(yī)院診斷為肺結(jié)核。②菌型鑒定為結(jié)核分枝桿菌。 ③初治失敗或規(guī)則用藥滿療程、痰菌又復(fù)陽或不規(guī)律治療超過1個月。④臨床資料完整。⑤依從性強(qiáng)。⑥患者同意，自愿參加。

2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神疾病、智能下降、語言溝通不暢。②在外院治療后轉(zhuǎn)入本院。③自身免疫系統(tǒng)功能障礙。④因死亡等重大事件退出本次研究。

三、方法

1 觀察方法：參考臨床觀察試驗(yàn)設(shè)計(jì)準(zhǔn)則，根據(jù)《全國結(jié)核病耐多藥性基線調(diào)查報(bào)告》[6]，自行設(shè)計(jì)《復(fù)治肺結(jié)核患者耐多藥的高危風(fēng)險因素回顧性觀察表》。采用回顧性觀察方法，組織有關(guān)人員填寫完成觀察表。觀察表內(nèi)容：①一般資料：性別、年齡、婚姻狀況、文化程度、家庭收入等，②疾病資料：痰涂片結(jié)果、痰培養(yǎng)結(jié)果、X線胸片結(jié)果、藥敏試驗(yàn)結(jié)果等，③生活及工作條件：衛(wèi)生習(xí)慣、居住環(huán)境、工作環(huán)境、工作暴露等，④個人喜好：吸煙、喝酒、飲食等，⑤結(jié)核治療狀況：首次治療時間、治療次數(shù)、中斷次數(shù)、治療結(jié)果等，⑥結(jié)核知識知曉：肺結(jié)核傳播途徑、臨床癥狀、治療方法等。《耐多藥肺結(jié)核病防治管理工作方案》[7]，治愈標(biāo)準(zhǔn)：以實(shí)驗(yàn)室痰涂片和結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)檢查作為耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸判斷手段，完成療程且療程后12個月，至少最后5次痰培養(yǎng)(每次間隔至少30天)連續(xù)陰性；如果出現(xiàn)1次痰培養(yǎng)陽性，其后痰培養(yǎng)(其間隔至少30天)最少連續(xù)3次陰性。無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

2 質(zhì)量控制方法：為保證回顧性觀察的順利開展和觀察質(zhì)量，質(zhì)量控制貫穿設(shè)計(jì)、實(shí)施、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、分析整個過程。例如：①做好前期專家咨詢、觀察方案論證、觀察表設(shè)計(jì)，且進(jìn)行預(yù)調(diào)查，完善觀察表內(nèi)容、觀察方法，保證觀察的科學(xué)性、準(zhǔn)確性。②統(tǒng)一納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、評價標(biāo)準(zhǔn)等以控制偏奇，保證資料來源的可靠性，嚴(yán)格控制每個環(huán)節(jié)。③參與人員經(jīng)統(tǒng)一的專門培訓(xùn)，避免人員的主觀性。④建立Epidata數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)信息錄入采用雙人、雙次輸入電腦，核對以確保錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性達(dá)100.00%且30min內(nèi)完成以提高研究依從性和應(yīng)答率。⑤數(shù)據(jù)分析，采用多因素非條件Logistic回歸分析，控制混雜因素的干擾。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組復(fù)治肺結(jié)核患者耐多藥基線資料單因素比較

戶籍地、年齡、文化程度、陽光入室，耐多藥者與敏感者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,Plt;0.05,(見表1)。

表1 兩組復(fù)治肺結(jié)核患者耐多藥基線資料單因素比較[n(%)]

二、兩組復(fù)治肺結(jié)核患者耐多藥疾病資料等單因素比較

結(jié)核病灶、空洞、病變累加肺野數(shù)、第一次用藥持續(xù)時間、本次復(fù)發(fā)前接受抗結(jié)核治療次數(shù)、抗結(jié)核治療過程中斷次數(shù)、最近一次用藥效果、復(fù)治肺結(jié)核耐多藥知曉率，耐多藥者與敏感者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,Plt;0.05，(見表2)。

三、128例復(fù)治肺結(jié)核患者耐多藥高危風(fēng)險多因素Logistic回歸模型分析

以復(fù)治肺結(jié)核耐多藥為因變量，戶籍地、年齡、文化程度、陽光入室、結(jié)核病灶、病灶數(shù)量、病變累加肺野數(shù)、第一次用藥持續(xù)時間、本次復(fù)發(fā)前接受抗結(jié)核治療次數(shù)、抗結(jié)核治療過程中斷次數(shù)、最近一次用藥效果、復(fù)治肺結(jié)核耐多藥知曉率12項(xiàng)作為自變量，引入二分類Logistic回歸模型中分析，篩查出戶籍地、年齡、文化程度、結(jié)核病灶數(shù)量、病變累加肺野數(shù)、第一次用藥持續(xù)時間、本次復(fù)發(fā)前接受抗結(jié)核治療次數(shù)、最近一次用藥效果、復(fù)治肺結(jié)核耐多藥知曉率是影響復(fù)治肺結(jié)核患者耐多藥產(chǎn)生的高危風(fēng)險因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,Plt;0.0，(見表3、4)。

討 論

肺結(jié)核耐多藥發(fā)病機(jī)制尚未完全明確[8]，具有治療時間長、難度大、治愈率低和死亡率高等特點(diǎn)，且成為重要的傳染源，對結(jié)核病防控構(gòu)成極大威脅[9]。研究顯示結(jié)核分枝桿菌能夠通過基因突變而發(fā)生自然耐多藥菌株，耐多藥性的產(chǎn)生與菌株染色體上某些基因發(fā)生點(diǎn)突變具有一定關(guān)聯(lián)[10]，但自然狀態(tài)下發(fā)生率不高，尤其同時出現(xiàn)耐兩種或兩種以上藥物的野生突變株更是較低[11]。并且耐多藥基因不關(guān)聯(lián)，位點(diǎn)基因突變不會造成同時對兩種以上藥物的耐多藥，所以肺結(jié)核耐多藥的發(fā)生不是野生菌株基因直接點(diǎn)突變所致，而是人為風(fēng)險因素所致[12]，所以加強(qiáng)人為高危風(fēng)險因素的積極篩查對降低耐多藥的發(fā)生價值巨大。

研究顯示復(fù)治肺結(jié)核發(fā)生率在活動性肺結(jié)核中的發(fā)病率高達(dá)11.80%[13]，且不同地區(qū)、不同生活習(xí)慣和民族間復(fù)治肺結(jié)核耐多藥高危因素也存在一定差異[14]。例如①患者治療因素，結(jié)核病抗結(jié)核治療應(yīng)遵循“早期、規(guī)律、聯(lián)合、適量和全程”的原則，患者如果依從性差或不遵循上述原則，極易導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌耐多藥產(chǎn)生；②患者管理方面因素，包括及時診斷、藥敏試驗(yàn)、培養(yǎng)結(jié)果以及應(yīng)用二線抗結(jié)核藥物治療方案、抗結(jié)核藥物不間斷的供應(yīng)、登記報(bào)告等[15]。由此，導(dǎo)致不同地區(qū)復(fù)治肺結(jié)核患者耐多藥高危風(fēng)險的差異，從而不利于結(jié)核病防治工作的開展及降低耐多藥菌株的產(chǎn)生。

表2 兩組復(fù)治肺結(jié)核患者耐多藥疾病資料等單因素比較[n(%)]

表3 影響復(fù)治肺結(jié)核患者耐多藥的相關(guān)因素變量賦值

表4 復(fù)治肺結(jié)核患者耐多藥高危風(fēng)險多因素Logistic回歸模型分析

該研究通過回顧性觀察和分析本地區(qū)復(fù)治肺結(jié)核患者耐多藥高危風(fēng)險因素，旨在掌握本地區(qū)復(fù)治肺結(jié)核耐多藥流行趨勢和高危因素，以期提高結(jié)核防控意識、規(guī)范患者治療行為、控制耐多藥菌株產(chǎn)生、改善治愈率等。本結(jié)果表明復(fù)治肺結(jié)核耐多藥發(fā)生中，單因素包括戶籍地、年齡、文化程度、陽光入室、結(jié)核病灶、空洞、病變累加肺野數(shù)、第一次用藥持續(xù)時間、本次復(fù)發(fā)前接受抗結(jié)核治療次數(shù)、抗結(jié)核治療過程中斷次數(shù)、最近一次用藥效果、復(fù)治肺結(jié)核耐多藥知曉率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。且引入二分類Logistic回歸模型，篩查出戶籍地、年齡、文化程度、空洞、病變累加肺野數(shù)、第一次用藥持續(xù)時間、本次復(fù)發(fā)前接受抗結(jié)核治療次數(shù)、最近一次用藥效果、復(fù)治肺結(jié)核耐多藥知曉率是影響復(fù)治肺結(jié)核患者耐多藥產(chǎn)生的高危風(fēng)險因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。比如戶籍所在地為外地者，可能與其流動性較大有關(guān)，致傳染源由疫區(qū)流入非疫區(qū)，且流動人員在遷入地免疫力低下、抵抗力不足，在新環(huán)境中極易感染以及此類人員管理難度大、治療過程易出現(xiàn)中斷、用藥不規(guī)范、依從性差等問題，所以加強(qiáng)此類重點(diǎn)人群耐多藥性監(jiān)控、管理極為重要。其次，年齡大作為復(fù)治肺結(jié)核患者耐多藥的高危風(fēng)險因素之一，與其免疫力低下、工作壓力大等密切相關(guān)。而結(jié)核空洞、病變累加肺野數(shù)等病情作為復(fù)治肺結(jié)核患者耐多藥的高危風(fēng)險因素，在一定程度上反映了肺結(jié)核患者病情嚴(yán)重程度，而病情的嚴(yán)重程度與肺結(jié)核耐多藥的發(fā)生關(guān)系密切，且隨著病情加重，其耐多藥率也隨之升高[16]。并且，第一次用藥持續(xù)時間、本次復(fù)發(fā)前接受抗結(jié)核治療次數(shù)、最近一次用藥效果等治療因素作為一類人為用藥不規(guī)范的因素，不規(guī)范用藥成為結(jié)核耐多藥發(fā)生高危因素，是由于肺結(jié)核治療不規(guī)范可增加亞抑菌濃度事件發(fā)生，造成抗結(jié)核藥物僅對敏感菌有效，再由于藥物濃度不足，非敏感菌無法徹底有效清除且會產(chǎn)生一定變異，造成耐多藥現(xiàn)象頻發(fā)；另外，過多的治療次數(shù)，或治療中斷頻率的增加，能增加患者耐多藥風(fēng)險[8]。因此，加強(qiáng)此類高危人群監(jiān)管和篩查能有利于復(fù)治肺結(jié)核患者耐多藥的防控。并且，復(fù)治肺結(jié)核耐多藥知曉率低，不利于患者規(guī)范用藥、健康行為的培養(yǎng)，所以也是復(fù)治肺結(jié)核患者耐多藥高危因素。

總之，復(fù)治肺結(jié)核耐多藥與多種因素密切相關(guān)，而積極篩查其高危因素有助于掌握本地區(qū)耐多藥流行病學(xué)資料以及加強(qiáng)高危因素人群監(jiān)管，為控制復(fù)治肺結(jié)核耐多藥發(fā)生率提供參考依據(jù)。

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Analysisofriskfactorsofdrugresistanceinretreatedpulmonary

WANGMao-jun
DepartmentofInternalMedicine,theFifthPeople'sHospitalofPuyang,Puyang,Henan457000,China

ObjectiveTo observe the high risk factors of retreated pulmonary tuberculosis patients with multi-drug resistance respectively, in order to reduce the incidence of this disease and improve the control effect.Methods128 cases of retreated pulmonary tuberculosis patients were selected, including 58 cases of retreated pulmonary tuberculosis patients with multi-drug resistance and 70 sensitive cases. The data were analyzed retrospectively, including general information (sex, age, marital status, educational level, family income, etc.), disease data (sputum smear results, sputum culture results, X-ray findings, susceptibility test results) (smoking, drinking, eating, etc.), tuberculosis treatment status (the first treatment time, the number of treatment, the number of interruption, treatment results, etc.), tuberculosis knowledge and awareness of the conditions of work (Pulmonary tuberculosis transmission, clinical symptoms, treatment, etc.). A multi-nomial logistic regression model was used to screen the risk factors of multidrug resistance in retreated pulmonary tuberculosis patients.ResultsSingle-factor risk comparison showed there was significant difference in the number of cases of household registration, age, educational level, sun room, tuberculosis, number of lesion, number of accumulated lung fields, duration of first medication, number of antituberculosis treatment before relapse, discontinuation of anti-tuberculosis treatment, the last drug effect and retreatment of tuberculosis resistant multi-drug awareness, respectively (Plt;0.05). Logistic regression analysis showed that the high risk factors included age, education level, number of tuberculosis lesions, cumulative lung field number of lesions, the duration of the first medication, the number of antituberculous treatment before the relapse,the last drug use, retreatment of pulmonary tuberculosis (Plt;0.05).ConclusionThe number of TB lesions, cumulative lung field count, the duration of the first medication, the number of times before the relapse of anti-TB treatment, the last drug effect, and multi-drug resistant awareness rate related to active screening of these high-risk factors will help to master the local epidemiology of drug resistance data and strengthen the supervision of high-risk population, so as to effectively reduce the incidence of retreated tuberculosis drug resistance.

retreatment; pulmonary tuberculosis; multidrug-resistant; high-risk; factor

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.030

457000 河南 濮陽，濮陽市第五人民醫(yī)院內(nèi)科

2017-04-18]