駱毅 郭春燕 李倩雨 劉玉珠 鄭男 吳銳

結(jié)締組織病合并肺部真菌感染的臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素分析

駱毅 郭春燕 李倩雨 劉玉珠 鄭男 吳銳

目的探討結(jié)締組織病(Connective Tissue Diseases,CTD)合并肺部真菌感染的臨床特點(diǎn)、相關(guān)危險(xiǎn)因素；方法將2015年1月至2015年12月我科住院患者中確診為CTD 201例，分為真菌感染組(n=22)和非感染組(n=179)，分別對(duì)性別、年齡、病程、使用抗生素、激素、免疫抑制劑以及實(shí)驗(yàn)室檢查等危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析；結(jié)果單因素分析顯示年齡、病程、糖皮質(zhì)激素(日劑量大于30mg)、免疫抑制劑、廣譜抗生素的使用、血沉快、白細(xì)胞減少、低蛋白血癥是CTD合并肺部真菌感染的危險(xiǎn)因素，多因素Logistic回歸分析中年齡、糖皮質(zhì)激素(日劑量大于30mg)、免疫抑制劑、廣譜抗生素的使用是CTD合并真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；結(jié)論年齡、激素(日使用劑量超過(guò)30mg)、免疫抑制劑、廣譜抗生素的使用是CTD合并肺部真菌感染的高危因素。

結(jié)締組織?。环尾空婢腥?；危險(xiǎn)因素

結(jié)締組織病(Connective Tissue Diseases,CTD)是一組多系統(tǒng)受累的慢性自身免疫性疾病，治療以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑為主，在長(zhǎng)期免疫抑制治療過(guò)程中極易并發(fā)感染，據(jù)統(tǒng)計(jì)肺部真菌感染的基礎(chǔ)疾病中風(fēng)濕病為第二位[1]。CTD合并肺部真菌感染起病隱匿，臨床癥狀不典型且難以控制，死亡率高，嚴(yán)重影響CTD患者的預(yù)后，對(duì)風(fēng)濕科醫(yī)生是一個(gè)極大的挑戰(zhàn)。現(xiàn)對(duì)2015年我院風(fēng)濕免疫科住院的CTD患者中合并真菌感染的22例患者的臨床資料進(jìn)行分析，探討CTD合并肺部真菌感染的臨床特點(diǎn)、相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床更好地預(yù)防CTD合并肺部真菌感染發(fā)生提供參考。

資料與方法

一、一般資料及方法

回顧性采集2015年1月至12月在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院并確診為CTD的患者201例，所有CTD患者都符合相應(yīng)的國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)，真菌感染參照《侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)》[2]，其中真菌感染者22例，非感染組應(yīng)用隨機(jī)表選擇同期住院的未合并真菌感染的CTD患者，比較感染與未合并真菌感染兩組患者的年齡、性別、病程、聯(lián)合應(yīng)用抗生素、激素、免疫抑制劑以及白蛋白水平、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、ESR、CRP。

二、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用中位數(shù)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)及百分比表示，組間采用χ2檢驗(yàn)比較。危險(xiǎn)因素分析采用多因素logistic回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、CTD合并肺部真菌感染患者一般情況及臨床特點(diǎn)分析

201例CTD患者中系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者91例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎67例，干燥綜合癥15例,皮肌炎8例,多發(fā)性肌炎7例，系統(tǒng)性血管炎7例，系統(tǒng)性硬化癥6例。合并肺部真菌感染者中系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者11例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎4例, 干燥綜合癥2例，多發(fā)性肌炎2例， 系統(tǒng)性血管炎2例，皮肌炎1例, 與非感染組比較，(見(jiàn)表1)，真菌感染組平均年齡顯著高于非感染組(61vs 45，Plt;0.05)，日均激素使用量大于30mg有15例(68.2%)，免疫抑制劑應(yīng)用為20(90.9%)例，使用廣譜抗生素的患者為16(72.7%)例，均顯著多于非感染組(23.5%，43%，5%，Plt;0.05)。感染組血沉快及低白蛋白血癥者顯著多于非感染組(Plt;0.05)，而性別、病程、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Pgt;0.05,(見(jiàn)表1)。

二、可疑危險(xiǎn)因素的單因素分析

將上述危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic單因素回歸分析，結(jié)果顯示年齡、病程、日均激素使用量大于30mg、免疫抑制劑及廣譜抗生素的應(yīng)用以及合并低蛋白血癥、外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉增快是肺部真菌感染的危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表2)。

三、多因素的逐步回歸分析

以上述單因素分析有意義的變量為自變量，以是否感染為因變量，采用向前LR法，進(jìn)入Logistic逐步回歸分析，結(jié)果顯示年齡、激素(日劑量大于30mg)、免疫抑制劑及廣譜抗生素的應(yīng)用是肺部真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表3)。

討 論

結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)是一組自身免疫性疾病，主要包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合癥、多發(fā)性肌炎/皮肌炎等，其特征是多系統(tǒng)受累及血清中存在多種自身抗體，治療以激素及免疫抑制劑為主，而感染是免疫抑制治療的常見(jiàn)并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎合并感染的發(fā)生率分別為8.1%-55%、14%-50%、30%-40%[3]，肺部感染據(jù)據(jù)統(tǒng)計(jì)占84%左右[4-5]。近年來(lái)真菌感染率逐漸上升, 1993年美國(guó) 的115家醫(yī)院真菌感染調(diào)查顯示，20世紀(jì)90年代是80年代住院患者的深部真菌感染率的1.9倍[6]，而國(guó)內(nèi)在2004年調(diào)查顯示深部真菌感染率為20世紀(jì)90年代的2.4倍[7]。CTD合并深部真菌感染死亡率相對(duì)更高，據(jù)韓國(guó)報(bào)道，系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并真菌感染的死亡率高達(dá)46.7%[8]，因此尋找CTD發(fā)生真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)因素，篩查危險(xiǎn)人群以預(yù)防用藥，對(duì)降低病死率有重要臨床意義[9]。

表1 真菌感染組與非感染組相關(guān)因素分析

注:a由于年齡和疾病病程不符合正態(tài)分布，故使用秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)值為Z。

表2 真菌感染組與對(duì)照組單因素分析

注：B,偏回歸系數(shù)；SE，標(biāo)準(zhǔn)差；Wald,統(tǒng)計(jì)量；OR,優(yōu)勢(shì)比；95%CI, 95%可信區(qū)間

表3 真菌感染組與對(duì)照組多因素分析

注：B,偏回歸系數(shù)；SE，標(biāo)準(zhǔn)差；Wald,統(tǒng)計(jì)量；OR,優(yōu)勢(shì)比；95%CI, 95%可信區(qū)間

本研究顯示年齡、日均激素使用量大于30mg、免疫抑制劑及廣譜抗生素的使用是 CTD 繼發(fā)真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明年齡60歲以上者使用免疫抑制治療后容易發(fā)生嚴(yán)重感染，這與老年人黏膜屏障作用減弱、免疫功能降低有關(guān)[10]。我們的研究顯示合并真菌感染的CTD患者中位數(shù)年齡為61歲，這可能是由于合并基礎(chǔ)疾病CTD的原因，因此中老年CTD患者在治療原發(fā)病的同時(shí)需特別注意預(yù)防真菌感染。

有報(bào)道[11]，當(dāng)激素等效潑尼松劑量超過(guò)15 mg/d時(shí)，感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。本研究顯示使用激素日劑量超過(guò)30mg時(shí)肺部真菌感染風(fēng)險(xiǎn)明顯升高(OR 4.512,P=0.034)。這可能是由于激素使用過(guò)程中抑制了細(xì)胞免疫[12]、炎癥反應(yīng)，以及抑制中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的殺菌活性[13]，另外也可改變淋巴細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能，從而抑制保護(hù)性抗體的產(chǎn)生，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。免疫抑制劑在抑制細(xì)胞及體液免疫達(dá)到治療目的的同時(shí)，由于抑制了免疫應(yīng)答造成真菌感染率上升，如研究所示使用免疫抑制劑肺部真菌感染危險(xiǎn)性甚至高于激素及抗生素的使用(OR 10.041,P=0.008)。

為減少CTD患者真菌感染率，在臨床工作中應(yīng)嚴(yán)格控制糖皮質(zhì)激素用量及治療時(shí)間，嚴(yán)格把握免疫抑制劑的使用指征,尤其是對(duì)于老年CTD患者，免疫抑制治療應(yīng)權(quán)衡利弊以降低繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)。抗生素應(yīng)避免長(zhǎng)時(shí)間、聯(lián)合應(yīng)用，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果針對(duì)性使用[14]。對(duì)于同時(shí)具備多個(gè)真菌感染風(fēng)險(xiǎn)的CTD患者可以預(yù)防用藥，以降低 CTD合并真菌的病死率。

[1] 錢小順，朱元玨，許文兵，等.127例肺部真菌感染的臨床分析[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2000,23(7):417.

[2] 中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)[S].中華內(nèi)科雜志,2006,45(8):697-700.

[3] 鄭曉娟，趙金霞，劉湘源.應(yīng)重視結(jié)締組織病合并感染[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2013,7(7): 2771-2773.

[4] Fan YC,Li WG,Zheng MH,et al.Invasive fungal infection in patients with systemic lupus erythematosus: Experience from a single institute of Northern China[J].Gene,2012,506(1):184-187.

[5] 陳曉，付睿，胥杰，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并深部真菌感染臨床分析[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2009,13(3):159-161.

[6] Pfaller M,Wenzel R.Impact of the changing epidemiology of fungal infections in the 1990s[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,1992,11(4):287-291.

[7] 馬軍.侵襲性真菌感染的流行病學(xué)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2005,85(21):1443-1444.

[8] Kim HJ,Park YJ,Kim WU,et al.Invasive fungal infections in patients with systemic lupus erythematosus: experience from affiliated hospitals of Catholic University of Korea[J].Lupus,2009,18(7):661-666.

[9] Navarra SV,Leynes MS.Infections in systemic lupus erythematosus[J].Lupus,2010,19(12):1419-1424.

[10] Yoshikawa TT,Norman DC, Grahn D.Infections in the Aging Population[J].J Am Geriatr Soc,1985,33(7):496-503.

[11] 劉雪艷，鄭秀芬，王冰，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者真菌感染的調(diào)查研究[J].中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志,2011,27(9):622-623.

[12] Fauci AS,Dale DC.The effect of in vivo hydrocortisone on subpopulations of human lymphocytes[J].J Clin Invest,1974,53(1):240-246.

[13] Roilides E,Uhlig K,Venzon D,et al.Prevention of corticosteroid-induced suppression of human polymorphonuclear leukocyte-induced damage of Aspergillus fumigatus hyphae by granulocyte colony-stimulating factor and gamma interferon[J].Infect Immun,1993,61(11):4870-4877.

[14] 曹春艷，朱蓓蓓.激素聯(lián)合免疫抑制劑治療天皰瘡引起真菌感染的危險(xiǎn)因素及護(hù)理[J].解放軍護(hù)理雜志,2015,32(5):46-47,65.

Clinicalanalysisofriskfactorsonpulmonaryfungalinfectioninpatientswithconnectivetissuediseases

LUOYi,GUOChun-yan,LIQian-yu,LIUYu-zhu,ZHENGNan,WURui
DepartmentofRheumatology,theFistAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang,Jiangxi330000,China

ObjectiveTo explore the characteristics of hospitalized connective tissue disease (CTD) patients with pulmonary fungal infection and identify the risk factors.MethodsThe files of 201 CTD patients admitted to our hospital from January 2015 to December 2015 were retrospectively reviewed. A total of 22 CTD patients with pulmonary fungal infection were enrolled into this study and assigned to the experimental group, while 179 uninfected CTD patients were assigned to the control group. Their age, gender, disease course, use of glucocorticoid, use of antibiotics and laboratory indicators were recorded and risk factors were calculated by logistical regression analysis.ResultsThe univariate analysis showed that the age, disease course, application of glucocorticoid (gt;30mg/D), use of antibiotics and immunosuppressant, increase of erythocyte sedimen, leukopenia, and hypoproteinemia were the risk factors for CTD patients with pulmonary fungal infection. The multivariate logistic regression analysis showed age, application of glucocorticoid (gt;30mg/D), use of antibiotics and immunosuppressant were the independent risk factors for CTD patients with pulmonary fungal infection.ConclusionThe risk factors of fungal infection in CTD patients include elder age, application of glucocorticoid with more than 30mg daily and administration of immunosuppressant and broad-spectrum antibiotics.

connective tissue disease; pulmonary infection; risk factors

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.013

330000 江西 南昌，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

吳銳，Email：tcmclinic@163.com

2017-01-20]