梁旭華，程升晨，王晨陽，趙盟，繆情俄，杜亦博

（1.商洛學(xué)院生物醫(yī)藥與食品工程學(xué)院，陜西商洛726000；2.陜西省商洛中學(xué)，陜西商洛726000）

上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料在腫瘤治療上的研究進展＊

梁旭華1，程升晨1，王晨陽1，趙盟1，繆情俄1，杜亦博2

（1.商洛學(xué)院生物醫(yī)藥與食品工程學(xué)院，陜西商洛726000；2.陜西省商洛中學(xué)，陜西商洛726000）

上轉(zhuǎn)換發(fā)光是一種將2個或多個低能量泵浦光子轉(zhuǎn)換成一個高能量輸出光子的非線性過程。由于其特殊的上轉(zhuǎn)換機制，上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米材料有許多獨特的優(yōu)點，比如高靈敏度、高信噪比、優(yōu)異的光和物理化學(xué)穩(wěn)定性、較強的組織穿透能力、對生物組織無損傷、無背景熒光干擾等，因此，它在生物醫(yī)學(xué)方面受到了高度關(guān)注，并迅速成為非?；钴S的研究對象之一。針對上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料在腫瘤治療比如光動力學(xué)治療、光熱治療和藥物靶向輸送等領(lǐng)域的應(yīng)用做一重點綜述，以期為稀土上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料的應(yīng)用研究提供理論參考。

上轉(zhuǎn)換發(fā)光；腫瘤治療；光學(xué)治療；藥物靶向輸送

上轉(zhuǎn)換發(fā)光（Upconversion luminescence，UCL）是一種反斯托克斯定律的發(fā)光現(xiàn)象，是指發(fā)光離子吸收2個或者多個低能量的光子躍遷到發(fā)光能級的激發(fā)態(tài)，在返回基態(tài)時產(chǎn)生一個高能量光子的發(fā)光現(xiàn)象。簡單地說，就是將低能量的長波長激發(fā)光轉(zhuǎn)換為高能量的短波長發(fā)射光的現(xiàn)象。最常見的UCL是指摻雜稀土元素后能夠在近紅外光激發(fā)下發(fā)射出可見光的稀土摻雜UCL材料。UCL納米材料是納米材料學(xué)科非常重要的一個分支，除了具有納米材料的介觀特性以外，它還具有許多獨特的優(yōu)點，比如高靈敏度、高信噪比、優(yōu)異的光和物理化學(xué)穩(wěn)定性、紅外區(qū)激發(fā)、無背景熒光干擾、對生物組織無損傷和較強的組織穿透能力等，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用前景[1]。盡管如此，在過去的幾十年中，針對UCL材料的研究主要集中在塊體玻璃和晶體材料方面，主要是將其應(yīng)用在光學(xué)器件方面，比如紅外量子計數(shù)器、溫度傳感器、固體激光器和顯示器件等，對于其在生物學(xué)上的應(yīng)用研究非常少，主要是因為合成尺寸足夠小、水溶液中單分散性良好并且UCL強度高的納米晶比較困難。近幾年來，隨著納米科技和生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，研究者才開始關(guān)注其在生物醫(yī)學(xué)中各個方面的應(yīng)用情況，這使其迅速成為非常活躍的研究領(lǐng)域之一，同時，也顯示出其非常廣闊的應(yīng)用前景。下面就稀土UCL材料在腫瘤治療上的應(yīng)用做一綜述。

1 光動力學(xué)治療

光動力學(xué)治療（Photodynamic therapy，PDT）是治療各種癌癥、心血管疾病和眼科疾病的一種新興治療方法。該方法先將光敏劑輸送到病灶部位，在一定波長的光照條件下激活光敏分子，將能量傳遞給周圍的氧，使其轉(zhuǎn)化為單線態(tài)氧或者活性氧自由基，從而殺死病變細胞，而病灶周圍的正常細胞不受損傷，毒副作用小。在具有良好組織穿透能力的近紅外光激發(fā)下，稀土摻雜UCNPs發(fā)射出的可見光可以進一步激發(fā)光敏藥物，并產(chǎn)生單線態(tài)氧殺傷腫瘤細胞，因此，PDT成為治療癌癥的有效手段之一。

Zhang等首次將光敏劑負載于NaYF4:Yb，Er UCNPs上用于腫瘤的PDT治療，UCNPs表面包覆一層多孔SiO2，在包覆過程中，光敏分子部花青540（MC540）嵌入到SiO2殼層中，然后在納米顆粒表面通過共價鍵偶聯(lián)上抗體。該抗體可以靶向識別腫瘤細胞，在紅外光照射下，UCNPs發(fā)射出可見光激發(fā)光敏分子產(chǎn)生單線態(tài)氧，從而殺傷腫瘤細胞[2]。Chatterjee等將ZnPc負載于PEI修飾的NaYF4:Yb，Er NPs上面，在980 nm近紅外光的激發(fā)下，NaYF4:Yb，Er NPs發(fā)射出來的可見光被ZnPc吸收，進而產(chǎn)生大量單線態(tài)氧，導(dǎo)致腫瘤細胞氧化性損傷[3]。Liu等將光敏劑（玫瑰紅）以共價鍵的方式連接到UCNPs表面，與傳統(tǒng)方式相比，該方法顯著提高了光敏劑的負載量和能量轉(zhuǎn)移效率，在納米平臺上實現(xiàn)了UCL成像和PDT治療同時進行[4]。在活體水平上，Park等通過物理吸附和共價鍵的方式將Ce6負載到UCNPs上制成一種新的治療診斷學(xué)探針，在活體水平上實現(xiàn)了多模態(tài)成像和PDT靶向治療同時進行[5]。UCL和MR成像均表明，靜脈注射后，UCNP-Ce6復(fù)合物可以通過磁靶向和EPR效應(yīng)累積于腫瘤部位，經(jīng)過980 nm近紅外光照射后，腫瘤的生長得到了極大的抑制。Idris等將2種光敏劑（ZnPc和MC540）同時負載于UCNPs@mSiO2上面，其PDT治療效率與負載單一光敏劑相比有一個較大的提高，因為ZnPc和MC540的吸收峰分別與UCNPs的綠光發(fā)射峰和紅光發(fā)射峰重疊，可以同時利用上轉(zhuǎn)換綠光和紅光[6]。

2 光熱治療

光熱治療（Photothermal therapy，PTT）是指利用光熱治療劑高效吸收特定的輻射光能量，并將其轉(zhuǎn)化為熱量進而升高腫瘤部位的溫度，使腫瘤細胞壞死，達到治療目的一種方法。這種方法的最大特點是能夠定點殺傷腫瘤細胞。然而，成功的PTT需要借助一定的成像技術(shù)。因此，基于UCL的PTT已成為納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點之一。Dong等合成了一種NaYF4:Yb，Er@Ag核殼型納米復(fù)合物，并將其用于UCL成像和PTT治療，表面的Ag納米晶能夠吸收808 nm的光能，并轉(zhuǎn)換為熱能，這種光熱轉(zhuǎn)換過程可以非常高效地殺死腫瘤細胞[7]。Cheng等[8]合成了一種多功能UCNPs@IONP@Au納米顆粒，用于腫瘤的多模態(tài)成像和靶向PTT治療。Au納米晶外殼可以吸收808 nm近紅外光輻射產(chǎn)生熱效應(yīng)，UCNPs核作為UCL探針，而IONP的存在使其可以在外加磁場的作用下實現(xiàn)磁靶向。在808 nm近紅外光照射下，該納米顆?？梢允鼓[瘤部位溫度升高到50℃，進而使腫瘤細胞完全壞死。

3 藥物靶向輸送

功能化的UCNPs運用于藥物的靶向輸送，可以集生物成像、藥物示蹤和藥物傳輸于一體，是近2年來的研究熱點。其中一個重要手段就是在其表面包覆一層mSiO2，將布洛芬、DOX、順鉑等藥物吸附于mSiO2的介孔中，然后輸送至病變部位釋放。Li等運用靜電紡絲技術(shù)將UCNPs復(fù)合在介孔硅纖維中，得到的納米復(fù)合物可以載帶DOX等藥物，實現(xiàn)藥物的靶向輸送。他們還采用St?b er法構(gòu)建了一種Fe3O4@nSiO2@mSiO2核殼結(jié)構(gòu)納米顆粒，最后將UCNPs負載于表面mSiO2層中形成Fe3O4@SiO2@mSiO2@UCNPs復(fù)合物[9]。該納米載體具有較高的磁化強度（38.0 emu/g），在980 nm近紅外光激發(fā)下具有較強的綠色發(fā)光。采用布洛芬作為模型藥物測試其載藥性能，發(fā)現(xiàn)該載體可以控制藥物的釋放性能，而且隨著藥物載藥率的增加，UCNPs的熒光強度逐步淬滅。隨著藥物的釋放，熒光又逐步增強，這主要是由于藥物的有機基團可以導(dǎo)致上轉(zhuǎn)換熒光發(fā)生淬滅，這種現(xiàn)象有助于藥物釋放量的實時監(jiān)測。另外，由于Fe3O4NPs具有良好的超順磁性，可以通過外部磁場來增強其靶向性。因此，該載藥系統(tǒng)可視為多功能藥物輸送系統(tǒng)，既可以實現(xiàn)藥物的靶向輸送，又可以實現(xiàn)藥物的實時監(jiān)測。

最近，研究者還設(shè)計了許多新型結(jié)構(gòu)來增大納米材料的孔體積，進而增強其載藥率。Zhang等制備了一種磁性鈴鐺狀的納米顆粒用于抗癌藥物的靶向輸送[10]，空腔的體積可以通過蝕刻硅層來控制，抗腫瘤藥物可以負載在空腔里面。類似的，F(xiàn)an等最近報道了以UCNPs為核的鈴鐺狀納米復(fù)合物作為藥物載體[11]，通過SiO2包覆和蝕刻過程得到鈴鐺狀結(jié)構(gòu)，并負載順鉑用于腫瘤的化療和放療。

另外，有機聚合物也可以作為包覆層提供空腔負載藥物用于化學(xué)治療。Liu等用PEG作為表面配體包覆NaYF4:Yb，Er@NaGdF4UCNPs[12]，簡單地將NaYF4:Yb，Er@NaGdF4UCNPs與藥物混合就可以將藥物負載于納米顆粒上面，通過共價鍵將TAT連接在其表面可以用于細胞核靶向治療。Wang等借助疏水作用力將DOX吸附在PEG化的UCNPs上面，在弱酸性環(huán)境中可以實現(xiàn)藥物的釋放，在PEG表面偶聯(lián)FA可以實現(xiàn)藥物的靶向輸送[13]。

［1］徐淑坤.無機納米探針的制備及其生物應(yīng)用［M］.北京：科學(xué)出版社，2012.

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〔編輯：白潔〕

TQ460.4

A

10.15913/j.cnki.kjycx.2017.19.016

2095－6835（2017）19－0016－04

商洛市科技計劃項目（SK2015-36）；國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目（201611396010）；陜西省“春筍計劃”課題研究項目（2016—2017年度）

梁旭華，男，講師，博士，研究方向為納米生物醫(yī)藥載體與納米探針研究。