焦向鯤，高玉金，王春穎，劉慧梅，韓宇（.徐州市傳染病醫(yī)院肝病科，江蘇徐州004；.徐州市傳染病醫(yī)院呼吸科，江蘇徐州 004）

恩替卡韋聯(lián)合長效干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的臨床觀察

焦向鯤1＊，高玉金1#，王春穎1，劉慧梅2，韓宇1（1.徐州市傳染病醫(yī)院肝病科，江蘇徐州221004；2.徐州市傳染病醫(yī)院呼吸科，江蘇徐州 221004）

目的：觀察恩替卡韋聯(lián)合長效干擾素治療乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽性慢性乙型肝炎（以下簡稱“乙肝”）的臨床療效及安全性。方法：選取2013年5月－2015年5月我院收治的HBeAg陽性慢性乙肝患者140例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各70例。兩組患者均行常規(guī)保肝治療，對(duì)照組患者同時(shí)給予聚乙二醇干擾素α-2b注射液80 μg，皮下注射，每周1次；觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用恩替卡韋分散片0.5 mg，po，qd。兩組患者均連續(xù)治療50周。觀察兩組患者的臨床療效、治療前后肝功能指標(biāo)、病毒學(xué)療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：兩組患者各脫落5例，共130例（觀察組和對(duì)照組各65例）完成研究。觀察組患者的總有效率為90.8%，顯著高于對(duì)照組的76.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者ALT、AST和TBIL水平顯著降低，ALB水平顯著升高，且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療50周后，觀察組患者乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和ALT復(fù)常率均顯著高于對(duì)照組，病毒學(xué)突破率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者均未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：恩替卡韋聯(lián)合長效干擾素治療HBeAg陽性慢性乙肝療效確切，可抑制HBV的復(fù)制，改善患者的肝功能，且安全性較高。

恩替卡韋；長效干擾素；HBeAg陽性；慢性乙型肝炎

乙型肝炎（以下簡稱“乙肝”）是一種由乙肝病毒（Hepatitis B virus，HBV）引起的常見疾病，臨床將病程超過半年的乙肝定義為慢性乙肝，其主要臨床表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、惡心、腹脹及乏力等，部分患者可發(fā)展為重型肝炎、肝硬化甚至肝癌，嚴(yán)重威脅其生命健康[1]。乙肝e抗原（Hepatitis B e antigen，HBeAg）陽性乙肝患者約占所有慢性乙肝患者的40%～60%，其中HBV復(fù)制活躍的慢性乙肝極易發(fā)展為肝硬化、肝衰竭或肝癌，故其抗病毒治療顯得尤為重要[2]。恩替卡韋對(duì)HBV多聚酶具有較強(qiáng)的抑制作用，被廣泛運(yùn)用于乙肝的抗病毒治療，具有起效快、藥效好及耐藥性較低等特點(diǎn)[3-4]。長效干擾素是一種廣譜抗病毒藥物，具有抑制HBV復(fù)制的作用[5]。盡管臨床對(duì)于恩替卡韋或長效干擾素單獨(dú)用于慢性乙肝治療的研究較為常見，但對(duì)于兩者聯(lián)合治療HBeAg陽性慢性乙肝的研究卻較少。鑒于此，本研究通過評(píng)價(jià)該聯(lián)合用藥方案治療HBeAg陽性慢性乙肝的臨床療效及其對(duì)患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率等指標(biāo)的影響，以期為臨床優(yōu)化慢性乙肝抗病毒治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～45歲；（2）根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，確診為慢性乙肝；（3）HBeAg陽性；（4）患者及其家屬均同意參與本研究，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并酒精性肝病等其他肝臟疾病者；（2）合并肝癌等惡性腫瘤者；（3）肝硬化患者；（4）合并糖尿病、嚴(yán)重心臟病等疾病者；（5）參與本研究前2個(gè)月曾應(yīng)用過干擾素類藥物或核苷（酸）類藥物者；（6）對(duì)治療藥物過敏者；（7）合并患有其他病毒性肝炎者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板下降明顯，且經(jīng)升白細(xì)胞治療后仍偏低者；（2）甲狀腺功能明顯異常者；（3）出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀者；（4）反復(fù)發(fā)熱，食欲減退，肌肉酸痛難以耐受者；（5）經(jīng)濟(jì)困難不能繼續(xù)治療者；（6）依從性差放棄治療者。

1.2 研究對(duì)象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過后，選取2013年5月－2015年5月于我院門診及住院部接受治療的HBeAg陽性慢性乙肝患者140例作為研究對(duì)象。其中，男性74例，女性66例；年齡18～45歲，平均年齡（35.5±4.1）歲；病程1.5～7.5年，平均病程（4.0±1.1）年。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，各70例。兩組患者的年齡、性別和病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（s）

表1 兩組患者一般資料比較（s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（s）

組別觀察組對(duì)照組t/χ2 P n 年齡（x±s），歲 女 病程（x±s），年70 70 35.1±4.2 35.8±4.4 0.617 0.428性別，例男36 38 0.115 0.735 34 32 3.9±1.0 4.1±1.3 1.012 0.392

1.3 治療方法

兩組患者入院初期均給予甘草酸制劑行常規(guī)保肝治療。對(duì)照組患者同時(shí)給予聚乙二醇干擾素α-2b注射液（愛爾蘭Merck Sharpamp;Dohme Limited，注冊(cè)證號(hào)：S20120063，規(guī)格：80 μg/支）80 μg，皮下注射，每周1次。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用恩替卡韋分散片（江蘇正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20100019，規(guī)格：0.5 mg）0.5 mg，po，qd。兩組患者均連續(xù)治療50周[7]。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）觀察兩組患者的臨床療效。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]——顯效：患者體征及癥狀均明顯減輕，肝功能指標(biāo)[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白蛋白（ALB）等]均恢復(fù)正常，乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰；有效：患者體征及癥狀均有一定好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)在正常值2倍范圍內(nèi)，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰或降低2個(gè)以上對(duì)數(shù)級(jí)；無效：患者體征、癥狀及肝功能指標(biāo)等均無改善或加重?？傆行剩?）＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)治療前后兩組患者的肝功能指標(biāo)，包括ALT、AST、ALB和血清總膽紅素（TBIL）。（3）評(píng)價(jià)兩組患者的抗病毒療效[6]。采用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）法檢測(cè)治療前后HBV-DNA的表達(dá)情況，利用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)患者HBeAg水平。HBV-DNA轉(zhuǎn)陰是指治療后未檢測(cè)到HBV-DNA，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率（%）＝HBV-DNA轉(zhuǎn)陰的患者例數(shù)/總例數(shù)×100%；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是指HBeAg消失、乙肝e抗體（Hepatitis B e antibody，HBeAb）轉(zhuǎn)陽，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（%）＝發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者例數(shù)/總例數(shù)×100%；ALT復(fù)常指ALT水平低于40 U/mL，ALT復(fù)常率（%）＝ALT復(fù)常的患者例數(shù)/總例數(shù)×100%；病毒學(xué)突破是指乙肝患者接受抗病毒治療時(shí)，治療過程中HBV-DNA水平比最低值升高超過1 log IU/mL，病毒學(xué)突破率（%）＝發(fā)生病毒學(xué)突破的患者例數(shù)/總例數(shù)×100%。（3）觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料均以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗(yàn)，后者采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脫落情況

在50周的治療期內(nèi)，共有10例患者脫落，其中有6例（觀察組2例，對(duì)照組4例）因經(jīng)濟(jì)困難終止治療，4例（觀察組3例，對(duì)照組1例）因依從性差主動(dòng)放棄，共130例患者（觀察組與對(duì)照組各65例）完成研究。

2.2 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率為90.8%，顯著高于對(duì)照組的76.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 2 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.3 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者ALT、AST、ALB和TBIL水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者ALT、AST和TBIL水平顯著降低，ALB水平顯著升高，且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

2.4 兩組患者抗病毒療效比較

表3 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（s，U/L）Tab 3Comparison of liver function indexes between 2 groups before and after treatment（s，U/L）

表3 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（s，U/L）Tab 3Comparison of liver function indexes between 2 groups before and after treatment（s，U/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別對(duì)照組觀察組ALT AST n ALB TBIL 65 65 t P治療后15.2±3.4＊12.8±3.1＊4.205＜0.001治療前107.9±4.2 108.5±4.1 0.824 0.411治療后50.9±4.3＊36.2±4.9＊18.179＜0.001治療前90.2±20.9 90.9±21.3 0.189 0.850治療后55.7±13.1＊36.2±10.2＊9.469＜0.001治療前34.6±8.3 34.3±8.1 1.115 0.364治療后37.0±8.4＊39.1±8.5＊5.209 0.035治療前19.1±5.2 19.2±5.7 0.105 0.917

治療50周后，觀察組患者的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及ALT復(fù)常率均顯著高于對(duì)照組，而病毒學(xué)突破率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者抗病毒療效比較[例（%%）]Tab 4 Comparison of antiviral therapeutic efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.5 不良反應(yīng)

治療期間兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。其中，觀察組有13例患者發(fā)生不良反應(yīng)，包括肌肉或關(guān)節(jié)疼痛（2例）、發(fā)熱（6例）和白細(xì)胞降低（5例）；對(duì)照組有12例患者發(fā)生不良反應(yīng)，包括發(fā)熱（5例）、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛（4例）和白細(xì)胞降低（3例）?；颊叱霈F(xiàn)不良反應(yīng)后，及時(shí)給予物理降溫、升白細(xì)胞等對(duì)癥處理，癥狀均得以緩解。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（20.0%，13/65）與對(duì)照組（18.5%，12/65）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.785，P＞0.05）。

3 討論

我國是乙肝大國，乙肝患者數(shù)目龐大，所以乙肝的臨床治療尤為重要。HBeAg陽性慢性乙肝具有HBV高復(fù)制、傳染性較強(qiáng)等特點(diǎn)，主要經(jīng)血液、母嬰及性接觸傳播；其臨床治療的根本是抗病毒治療，血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率和病毒學(xué)突破率是評(píng)價(jià)抗病毒治療效果的關(guān)鍵指標(biāo)[9]。

干擾素是廣譜抗病毒藥，并不直接殺傷或抑制病毒。干擾素進(jìn)入人體細(xì)胞后，與細(xì)胞表面受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，同時(shí)調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞的免疫功能，加速e抗原及抗體的轉(zhuǎn)換[10]。聚乙二醇干擾素和普通干擾素的代謝不同，后者的腎臟代謝率為70%，而前者的腎臟代謝率僅為30%，余下的大部分與干擾素受體結(jié)合，發(fā)揮抗病毒作用，故聚乙二醇干擾素是HBeAg陽性慢性乙肝的常規(guī)治療藥物之一[11]。核苷（酸）類抗HBV藥物通過模擬天然核苷（酸）的結(jié)構(gòu)，與腺苷三磷酸（Adenosine triphosphate，ATP）競爭性地結(jié)合HBV DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的ATP位點(diǎn)，嵌入正在合成的病毒DNA鏈，終止DNA鏈的延長，從而抑制HBV DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的復(fù)制[12]。恩替卡韋是目前抗病毒作用強(qiáng)、起效迅速、耐藥基因屏障高且安全性良好的核苷（酸）類藥物，可緩解慢性乙肝的臨床癥狀，并降低患者肝癌的發(fā)生率[13]。近幾年，有專家提出了聯(lián)合治療方案，以提高抗病毒治療的效果，并且進(jìn)行了相關(guān)研究[14]。

ALT、AST、TBIL、ALB 是常規(guī)的肝功能指標(biāo)，在HBeAg陽性慢性乙肝等多種肝臟疾病的療效評(píng)價(jià)中扮演著重要的角色[15]。本研究結(jié)果表明，觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組；治療后，兩組患者的各項(xiàng)肝功能指標(biāo)均明顯改善，且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示恩替卡韋和長效干擾素聯(lián)合使用比長效干擾素單一使用的效果更好，能更有效地改善患者的肝功能。治療50周后，觀察組患者的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和ALT復(fù)常率均顯著高于對(duì)照組，而病毒學(xué)突破率顯著低于對(duì)照組，提示恩替卡韋聯(lián)合長效干擾素能夠顯著抑制和殺滅HBV，較單用長效干擾素具有更好的抗病毒療效。

慢性乙肝治療病程長，需長期使用抗病毒藥。因此除考慮治療效果外，其不良反應(yīng)也需重點(diǎn)關(guān)注。恩替卡韋分散片已在臨床使用中被證實(shí)具有良好的安全性，該藥物主要以原型形式被腎臟清除，經(jīng)腎小球?yàn)V過及網(wǎng)狀小管分泌排泄，故其在長期治療過程中可能會(huì)對(duì)患者的腎功能產(chǎn)生一定的影響[16]。聚乙二醇干擾素通過腎臟排泄，經(jīng)腎小球?yàn)V過，其清除率為22 mL/（kg·h），其血漿清除率比未經(jīng)聚乙二醇修飾的干擾素慢10倍，腎功能不全的患者需謹(jǐn)慎用藥[17]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者在治療過程中均未出現(xiàn)腎臟相關(guān)不良反應(yīng)，僅出現(xiàn)了發(fā)熱、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛和白細(xì)胞降低等癥狀，經(jīng)對(duì)癥處理后均明顯緩解。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明其安全性較高。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合長效干擾素治療HBeAg陽性慢性乙肝療效確切，可抑制HBV的復(fù)制，改善患者的肝功能，且安全性較高。但本研究樣本量較小，檢測(cè)指標(biāo)有限，故有待后續(xù)增大樣本量、增加檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行深入研究。

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Clinical Observation of Entecavir Combined with Long-acting Interferon in the Treatment of HBeAg Positive Chronic Hepatitis B

JIAO Xiangkun1，GAO Yujin1，WANG Chunying1，LIU Huimei2，HAN Yu1（1.Dept.of Liver Diseases，Xuzhou Infectious Disease Hospital，Jiangsu Xuzhou 221004，China；2.Dept.of Respiration，Xuzhou Infectious Disease Hospital，Jiangsu Xuzhou 221004，China）

OBJECTIVE：To observe therapeutic efficacy and safety of entecavir combined with long-acting interferon in the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B（CHB）.METHODS：A total of 140 patients with HBeAg positive CHB selected from our hospital during May 2013-May 2015 were divided into observation group and control group according to random number table，with 70 cases in each group.Both groups

routine liver-protecting treatment；control group was additionally given Peginterferon α-2b injection 80 μg subcutaneously，once a week；observation group was additionally given Entecavir dispersible tablets 0.5 mg，po，qd，on the basis of control group.Both groups received treatment for consecutive 50 weeks.Clinical efficacies，liver function indexes before and after treatment，virological efficacies and the occurrence of ADR of 2 groups were observed.RESULTS：Each 5 cases withdrew from the study in 2 groups，and 130 cases（65 cases in each group）completed the study.Total response rate of observation group was 90.8%，which was significantly higher than 76.9%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in the levels of ALT，AST，ALB or TBIL between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，the levels of ALT，AST and TBIL in 2 groups were decreased significantly，while ALB level was increased significantly，the observation group was significantly better than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.After 50 weeks of treatment，the negative conversion rate of HBV-DNA，HBeAg serology conversion rate and ALT normalizing rate of observation group were significantly higher than those of control group，and virologic breakthrough rate was significantly lower than control group，with statistical significance（P＜0.05）.No severe ADR was found in 2 groups.There was no statistical significance in the incidence of ADR（P＞0.05）.CONCLUSIONS：The entecavir combined with long-acting interferon show definite therapeutic efficacy for HBeAg positive CHB，inhibit the replication of HBV and improve liver function of patients with good safety.

Entecavir；Long-acting interferon；HBeAg positive；Chronic hepatitis B

R512.6+2

A

1001-0408（2017）32-4552-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.24

＊主治醫(yī)師，碩士研究生。研究方向：肝臟相關(guān)疾病及傳染性疾病。電話：0516-83668325。E-mail：2678184600@qq.com

#通信作者：主任醫(yī)師。研究方向：肝臟相關(guān)疾病及傳染性疾病。電話：0516-83668325。E-mail：gaoyj@163.com

2017-03-01

2017-09-19）（編輯：張?jiān)拢?/p>