黃 芳，李科宇，李 迎，方 立，祁 珩，戴順妮，鄒 斌（長沙市第一醫(yī)院心血管內科，長沙 410005）

氯吡格雷與替格瑞洛治療急性非ST段抬高型心肌梗死的療效及安全性比較

黃 芳＊，李科宇，李 迎，方 立，祁 珩，戴順妮，鄒 斌（長沙市第一醫(yī)院心血管內科，長沙 410005）

目的：比較氯吡格雷與替格瑞洛治療急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）的臨床療效及安全性。方法：收集2013年10月－2015年11月我院心內科收治的NSTEMI患者160例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各80例。兩組患者均給予常規(guī)治療，并以0.05 μg/（kg·h）持續(xù)靜脈泵入鹽酸替非羅班氯化鈉注射液等，對照組在常規(guī)治療基礎上口服負荷劑量的硫酸氯吡格雷片300 mg，之后劑量改為75 mg，qd；觀察組在常規(guī)治療的基礎上口服負荷劑量的替格瑞洛片180 mg，之后改為90 mg，bid。兩組患者均治療1個月。比較兩組患者治療前后血小板集聚率、左室射血分數(shù)（LVEF）、左室舒張末期內徑（LVEDD）、纖維蛋白原水平，以及主要心血管事件（MACE）和出血事件發(fā)生率。結果：治療前，兩組患者血小板集聚率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療1周及1個月后，兩組患者血小板集聚率顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療1周后，兩組患者LVEF、LVEDD水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療1個月后，觀察組患者LVEF顯著升高，且顯著高于對照組，對照組患者LVEDD顯著降低且顯著低于觀察組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療前、治療3 d后，兩組患者纖維蛋白原水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療1周、1個月后，兩組患者纖維蛋白原水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組患者MACE事件發(fā)生率為11.25%，顯著低于對照組的25.00%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者出血率比較（3.75%vs.7.50%），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：與氯吡格雷比較，替格瑞洛能有效抑制NSETMI患者血小板集聚，降低纖維蛋白原水平，提高心功能，改善預后，同時并未增加出血風險，安全性較高。

替格瑞洛；替非羅班；心肌梗死；血小板

急性冠脈綜合征（ACS）是冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂且伴隨冠脈內血栓形成、冠脈管腔不同程度閉塞所引發(fā)的一種心內科急癥，具有高發(fā)病率、高致殘率、高病死率等特點[1]。急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）作為ACS的亞組之一，約占全部ACS的42.1%，其主要病理特點為富含血小板的白色血栓不完全堵塞冠脈，局部心肌血液供應減少[2]。血小板激活、黏附、聚集等是NSTEMI發(fā)病的始動因素和關鍵環(huán)節(jié)，故抗血小板是治療NSTEMI、提高患者心肌血供、改善心功能及預后的重要手段[3-4]。

傳統(tǒng)抗血小板藥物如阿司匹林、氯吡格雷等起效慢、藥物劑量需求大、抗血小板效果變異性較大，臨床應用存在一定局限性。替格瑞洛作為一種可逆性血小板P2Y12受體拮抗劑，可選擇性地拮抗二磷酸腺苷（ADP）受體而發(fā)揮類似于氯吡格雷的抗血小板效果[5-6]。本研究通過比較氯吡格雷與替格瑞洛治療NSTEMI的臨床效果及安全性，旨在為NSTEMI的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）依據(jù)中華醫(yī)學會心血管病學分會2001年制定的《急性心肌梗死診斷和治療指南》確診為NSTEMI[7]；（2）年齡60～80歲；（3）首次發(fā)生急性心肌梗死（AMI），發(fā)病時間小于24 h；（4）胸痛時間＞30 min，心電圖除AVR導聯(lián)外，其余導聯(lián)ST段壓低≥0.1 mV，血清肌鈣蛋白＞0.16 ng/mL。

排除標準：（1）嚴重肝腎功能不全、心力衰竭、心源性休克者；（2）急、慢性感染者；（3）急性腦血管疾病如腦出血、腦栓塞等；（4）血液系統(tǒng)疾病如白血病、特發(fā)性血小板過敏性紫癜等；（4）自身免疫疾病或獲得性免疫缺陷綜合征；（5）存在替非羅班或替格瑞洛等藥物服用禁忌證者。

1.2 研究對象

選取2013年10月－2015年11月我院心內科收治的NSTEMI患者160例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各80例。兩組患者年齡、性別、入院時血糖、收縮壓、舒張壓、體質量指數(shù)、高血壓、高脂血癥、糖尿病、飲酒史、吸煙史、梗死部位、梗死相關冠脈等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups

1.3 治療方法

兩組患者均給予NSTEMI常規(guī)治療，包括口服瑞舒伐他汀鈣、比索洛爾、厄貝沙坦、阿司匹林、雷貝拉唑等，并以0.05 μg/（kg·h）速度持續(xù)靜脈泵入鹽酸替非羅班氯化鈉注射液[遠大醫(yī)藥（中國）有限公司，批準文號：國藥準字H20041165，規(guī)格：100 mL∶鹽酸替羅非班氯化鈉注射液5mg與氯化鈉0.01g]。對照組患者在常規(guī)治療基礎上口服負荷劑量的硫酸氯吡格雷片（法國Sanofi clirsnc，注冊證號：國藥準字 J20130083，規(guī)格：75 mg）300 mg，之后劑量轉為75 mg，qd；觀察組患者在常規(guī)治療的基礎上口服負荷劑量替格瑞洛片（瑞典Astra Zeneca AB，注冊證號：國藥準字J20130020，規(guī)格：90 mg）180 mg，之后劑量轉為90 mg，bid。兩組患者均治療1個月。

1.4 觀察指標

（1）檢測兩組患者治療前及治療1周、1個月后血小板聚集率。采用北京向上偉業(yè)科技有限公司提供的SC2000型血小板聚集測試儀檢測；（2）觀察兩組患者治療1周、1個月后超聲心動圖結果：左室射血分數(shù)（LVEF）、左室舒張末期內徑（LVEDD）；（3）觀察兩組患者治療前及治療3 d、1周、1個月后纖維蛋白原水平。

1.5 安全性評估

（1）治療后1個月出現(xiàn)的主要心血管事件（MACE），包括心力衰竭、梗死后心絞痛、再發(fā)心肌梗死、心源性休克、死亡。（2）觀察兩組患者治療后1個月內主要出血事件，按全球梗死相關動脈開通策略（GUSTO）出血分級標準分為——輕微出血：鼻出血、牙齦出血等不符合中重度出血程度；中度出血：需要輸血、但不導致血流動力學障礙；嚴重出血：威脅生命的出血，如顱內出血或血流動力學障礙需要干預的出血。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s來表示，組間比較采用t檢驗，重復測量數(shù)據(jù)采用重復測量方差分析；計數(shù)資料以例或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血小板聚集率比較

治療前，兩組患者血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療1周、1個月后，兩組患者血小板集聚率明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后血小板聚集率比較（s，%%）Tab 2 Comparison of the rate of platelet aggregation between 2 groups before and after treatment（ ±s，%%）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

治療1個月后29.83±11.67＊13.69±9.65＊9.53＜0.05組別對照組觀察組n 治療1周后31.23±10.55＊15.73±9.83＊9.61＜0.05 80 80 t P治療前51.35±10.83 52.74±11.39 0.79 0.43

2.2 兩組患者治療后超聲心動圖結果比較

治療1周后，兩組患者LVEF、LVEDD比較，差異無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；治療1個月后，觀察組患者LVEF明顯升高，且高于對照組；對照組患者LVEDD明顯降低且低于觀察組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療后超聲心動圖結果比較（s）Tab 3 Changes of echocardiogram between 2 groups after treatment（±s）

表3 兩組患者治療后超聲心動圖結果比較（s）Tab 3 Changes of echocardiogram between 2 groups after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別對照組觀察組n 80 80 LVEF，%治療1周后49.35±5.31 50.74±6.29 1.31 0.19 t P治療1個月后49.53±6.25 53.26±6.44＊3.72＜0.05 LVEDD，mm治療1周后54.62±5.32 55.48±5.04 1.05 0.30治療1個月后51.64±7.06＊54.79±6.15 3.01＜0.05

2.3 兩組患者治療前后血清纖維蛋白原水平比較

治療前及治療3 d后，兩組患者血清纖維蛋白原水平比較，差異無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；治療1周、1個月后，兩組患者血清纖維蛋白原水平較治療前顯著減低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者治療前后血清纖維蛋白原水平比較（±s，g/L）Tab 4 Comparison of serum fibrinogen between 2 groups before and after treatment（±s，g/L）

表4 兩組患者治療前后血清纖維蛋白原水平比較（±s，g/L）Tab 4 Comparison of serum fibrinogen between 2 groups before and after treatment（±s，g/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

治療1個月后3.17±0.52＊2.12±0.58＊12.41＜0.05組別對照組觀察組n 80 80 t P治療前4.25±0.47 4.31±0.52 0.77 0.45治療3 d后3.23±0.55 3.16±0.63 0.75 0.46治療1周后3.28±0.47＊2.29±0.55＊12.24＜0.05

2.4 安全性比較

治療1個月后，觀察組患者MACE發(fā)生率為11.25%，明顯低于對照組的25.00%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組患者出血事件發(fā)生率為3.75%，對照組患者出血事件發(fā)生率為7.50%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 兩組患者治療后1個月MACE及出血事件比較Tab 5 Comparison of MACE and bleeding events bet ween 2 groups 1 month after treatment

3 討論

ACS患者冠脈粥樣斑塊炎癥反應不斷增強，脂質持續(xù)沉積，斑塊持續(xù)增大，纖維帽逐漸變薄，輕微刺激可誘發(fā)粥樣斑塊破裂，斑塊內脂質、泡沫細胞、炎癥因子等可誘發(fā)機體凝血發(fā)應，血小板可富集于受損的血管內皮并迅速被激活，進而與其他血小板結合并通過范威氏因子（VWF）與血管內膜結合，同時血小板可進一步激活GPⅡb/Ⅲa受體，加速血小板間的聚集、形成血栓，最終引發(fā)冠脈的閉塞[8-9]。急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）冠脈內血栓主要成分為纖維蛋白，而NSTEMI冠脈內血栓主要由血小板構成，研究發(fā)現(xiàn)STEMI冠脈造影常提示單支冠脈完全閉塞，而NSTEMI冠脈造影常提示多支冠脈狹窄或不完全閉塞[10]。血小板活化、聚集、黏附易造成冠脈不完全閉塞，心肌廣泛缺血性損傷，是NSTEMI發(fā)病機制中最為重要的因素。

血小板P2Y12受體可與G蛋白偶聯(lián)，進而與二磷酸腺苷（ADP）高親和力結合，誘導血小板GPⅡb/Ⅲa受體活化與顆粒釋放，穩(wěn)定血小板聚集，促進血栓烷的形成。替格瑞洛作為一種新型可逆性拮抗血小板P2Y12受體的環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物，為活性前體，無需經肝臟代謝，口服后直接抑制P2Y12受體，起效快，療效穩(wěn)定[11]。研究證實，口服替格瑞洛0.5 h后血小板抑制率為41%，2 h后血小板抑制率可達90%，而口服傳統(tǒng)抗血小板藥物氯吡格雷6～8 h血小板抑制率為60%。樓善杰等[12]發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛可有效降低ACS患者再發(fā)心肌梗死或心絞痛等終點事件發(fā)生率，并有較高安全性，其臨床效果與安全性均優(yōu)于氯吡格雷。

本研究結果顯示，觀察組患者治療1周、1個月后血小板集聚率明顯低于對照組，說明替格瑞洛能有效抑制血小板活化集聚，效果優(yōu)于氯吡格雷。同時，觀察組患者治療1個月后LVEF明顯高于對照組，LVEDD明顯低于對照組，這主要由于替格瑞洛有效地提高了心肌血供，促進心肌修復的同時減輕血小板集聚引發(fā)的心肌和血管內皮損傷，有利于心功能的恢復。血清纖維蛋白原可促進粥樣斑塊形成與發(fā)展，降低纖維帽的穩(wěn)定性，誘發(fā)斑塊的破裂。本研究結果顯示，觀察組患者治療1周、1個月后血清纖維蛋白原水平明顯低于對照組，說明替格瑞洛能有效抑制纖維蛋白原，效果優(yōu)于氯吡格雷。本研究安全性評價中，觀察組患者MACE發(fā)生率明顯低于對照組，這充分說明替格瑞洛較氯吡格雷更能改善NSETMI患者預后，兩組患者治療1個月內出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明替格瑞洛并未增加NSETMI患者出血風險，安全性較高。

綜上所述，與氯吡格雷比較，替格瑞洛能有效抑制NSETMI患者血小板集聚，降低纖維蛋白原水平，提高心功能，改善預后，同時并未增加出血風險，安全性較高。但本研究存在樣本量較小，隨訪時間較短等局限性，結果證據(jù)等級仍較低，有待于大樣本高質量的隨訪調查加以證實。

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Comparison of Efficacy and Safety of Clopidogrel and Ticagrelor in the Treatment of Acute non-ST Elevation Myocardial Infarction

HUANG Fang，LI Keyu，LI Ying，F(xiàn)ANG Li，QI Heng，DAI Shunni，ZOU Bin（Dept.of Cardiovascular Disease，Changsha First Hospital，Changsha 410005，China）

OBJECTIVE：To compare clinical efficacy and safety of clopidogrel and ticaprelor in the treatment of acute non-ST elevation myocardial infarction（NSTEMI）.METHODS：A total of 160 NSTEMI patients admited in cardiovascular disease department of our hospital during Oct.2013-Nov.2015 were divided into observation group and control group according to random number table，with 80 cases in each group.Both groups

routine treatment and continues intravenous pump of Tirofiban hydrochloride sodium chloride injection at 0.05 μg/（kg·h）.Control group was additionally given oral loading-dose of Clopidogrel hydrogensultate tablet 300 mg，adjusted to 75 mg，qd，on the basis of routine treatment.Observation group was additionally given oral loading-dose of ticaprelor 180 mg，adjusted to 90 mg，bid，on the basis of routine treatment.Both groups received 1 month of treatment.The rate of platelet aggregation，LVEF，LVEDD，fibrinogen levels，the incidence of MACE and bleeding events were compared in 2 groups before and after treatment.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in the rate of platelet aggregation between 2 groups（P＞0.05）.After 1 week and 1 month of treatment，the rates of platelet aggregation in 2 groups were decreased significantly，and the observation group was significantly lower than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.After 1 week of treatment，there was no statistical significance in the levels of LVEF or LVEDD between 2 groups（P＞0.05）.After 1 month of treatment，LVEF of observation group was significantly higher than that of control group，LVEDD was sig-nificantly lower than control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the level of fibrinogen before treatment and after 3 d of treatment（P＜0.05）.After 1 week and 1 month of treatment，the levels of fibrinogen in 2 groups were decreased significantly，and the observation group was significantly lower than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of MACE in observation group was 11.25%，which was significantly lower than 25.00%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of bleeding（3.75%vs.7.50%）between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Compared with clopidogrel，ticaprelor effectively inhibits platelet aggregation in NSETMI patients，reduces the level of fibrinogen，improves cardiac function and prognosis and doesn’t increase the risk of bleeding with good safety.

Ticagrelor；Tirofiban；Myocardial infarction；Platelet

R541.4

A

1001-0408（2017）32-4544-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.22

＊副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：心血管疾病。電話：0731-84910097。E-mail：linsheng703@126.com

2017-02-07

2017-03-31）（編輯：黃 歡）