陳凱立，張漢洪，林龍，霍娟勇，邢金莉（.海南省中醫(yī)院急診科，?？?70000；.海南省中醫(yī)院普外科，海口 570000；.海南省中醫(yī)院重癥科，海口 570000）

血必凈注射液聯(lián)合奧曲肽、烏司他丁治療急性重癥胰腺炎的臨床觀察

陳凱立1＊，張漢洪1，林龍2，霍娟勇3，邢金莉1（1.海南省中醫(yī)院急診科，?？?70000；2.海南省中醫(yī)院普外科，?？?570000；3.海南省中醫(yī)院重癥科，?？?570000）

目的：觀察血必凈注射液聯(lián)合奧曲肽、烏司他丁治療急性重癥胰腺炎的臨床療效。方法：收集2012年1月－2016年1月我院急診科收治的急性重癥胰腺炎患者150例，按治療方案不同分為對照組、藥物對照組和觀察組，各50例。3組患者均給予禁食、胃腸減壓、抗感染、血液凈化等常規(guī)治療，對照組患者在常規(guī)治療的基礎上靜脈注射醋酸奧曲肽注射液0.1 mg，tid；藥物對照組在對照組基礎上加用注射用烏司他丁注射液10萬單加入10%葡萄糖注射液250 mL中，ivgtt，bid；觀察組患者在藥物對照組基礎上加用血必凈注射液100 mL加入10%葡萄糖注射液100 mL中，ivgtt，bid。3組患者均治療10 d。觀察3組患者的總有效率及胃腸減壓時間、腹痛緩解時間、住院時間等臨床指標，并比較3組患者治療前后血清相關指標[血清淀粉酶（AMY）、白細胞（WBC）、白細胞介素6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）]及治療過程中的并發(fā)癥發(fā)生情況等。結(jié)果：觀察組患者的總有效率為90.0%，顯著高于藥物對照組的72.0%和對照組的52.0%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組患者胃腸減壓時間、腹痛緩解時間、住院時間顯著短于藥物對照組和對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療前，3組患者血清AMY、WBC、IL-6、CRP、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，3組患者上述血清相關指標均顯著降低，且觀察組顯著低于藥物對照組和對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組患者急性呼吸窘迫綜合征、休克、急性腎功能衰竭發(fā)生率顯著低于藥物對照組和對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；3組患者敗血癥、腹腔膿腫、多器官功能障礙綜合征發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論：血必凈注射液聯(lián)合奧曲肽、烏司他丁治療急性重癥胰腺炎療效顯著，能有效控制急性重癥胰腺炎患者炎癥進展，改善臨床癥狀，促進病情恢復，且安全性較高。

奧曲肽；烏司他??；血必凈注射液；急性重癥胰腺炎

急性胰腺炎是各種原因引起胰腺組織中胰酶的激活繼而導致胰腺組織自身消化、出血、壞死、水腫等一系列炎癥反應，常累及胰腺周圍組織或遠隔器官[1]。急性重癥胰腺炎（SAP）約占急性胰腺炎的20%～30%，具有發(fā)病急、病情復雜難以控制、并發(fā)癥多、預后較差、病死率較高等特點[2]。SAP早期易激活機體內(nèi)單核巨噬細胞，大量炎癥因子釋放入血，導致患者產(chǎn)生全身炎癥反應綜合征（SIRS），進而產(chǎn)生急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、敗血癥、肝腎功能衰竭等多器官功能障礙綜合征（MODS）。有研究顯示，SAP合并SIRS或MODS的病死率高達30%[3]，因此阻斷胰酶激活、延緩病程進展、預防SIRS或MODS是治療SAP的關鍵[4]。重癥監(jiān)護聯(lián)合以內(nèi)科藥物為主的綜合治療是目前臨床上治療SAP最主要手段，其治愈率約為70%[5-6]。奧曲肽作為一種天然內(nèi)源性生長抑素類似物，其治療SAP的有效性和安全性已得到研究證實[7]；烏司他丁是一種廣譜胰蛋白酶抑制劑，能有效抑制胰酶分泌，減輕胰腺及周圍組織器官的損傷。已有研究顯示，奧曲肽聯(lián)合烏司他丁治療SAP能明顯減輕患者臨床癥狀、減少并發(fā)癥，改善預后[8]。血必凈注射液是一種具有清熱解毒、活血化瘀功效的中藥復方注射劑，烏司他丁聯(lián)合血必凈注射液在防治膿毒癥、胰腺炎和MODS等方面有效性和安全性亦有研究證實[9]。因此，本研究通過觀察血必凈注射液聯(lián)合奧曲肽、烏司他丁治療急性重癥胰腺炎的臨床療效及安全性，以期為SAP的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合急性重癥胰腺炎診斷標準[10]；（2）年齡＞18歲。

排除標準：（1）合并其他嚴重疾病或感染性疾病、膿毒癥等者；（2）妊娠或哺乳期婦女；（3）長期使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑者；（4）應用烏司他丁、奧曲肽、血必凈等產(chǎn)生嚴重不良反應者。

1.2 研究對象

選擇2012年1月－2016年1月在我院急診科治療的SAP患者150例，按治療方案不同分為對照組、藥物對照組、觀察組，各50例。其中，對照組患者男性25例，女性25例；年齡40～71歲，平均年齡（46.3±12.5）歲；膽源性者22例，酒精性者15例，暴食性者5例，手術源性者2例，其他原因者6例；合并膽道疾病25例，合并腹腔高壓31例。藥物對照組患者男性29例，女性21例；年齡37～68歲，平均年齡（44.5±11.2）歲；膽源性者22例，酒精性者13例，暴食性者6例，手術源性者4例，其他原因者5例；合并膽道疾病19例，合并腹腔高壓30例。觀察組患者男性28例，女性22例；年齡35～69歲，平均年齡（45.8±9.1）歲；膽源性者23例，酒精性者12例，暴食性者7例，手術源性者3例，其他原因者5例；合并膽道疾病21例，合并腹腔高壓28例。3組患者的性別、年齡、致病原因、并發(fā)癥等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

3組患者入院后均給予禁食、胃腸減壓、抗感染、營養(yǎng)支持及糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂等基礎治療，所有患者均以3 L/h的置換量連續(xù)血液透析2～3 d。對照組在常規(guī)治療的基礎上靜脈注射醋酸奧曲肽注射液（北京四環(huán)制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20040407，規(guī)格：1 mL∶0.1 mg）0.1 mg，tid；藥物對照組患者在對照組基礎上加用注射用烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H19990134，規(guī)格：10萬單位）10萬單位加入10%葡萄糖注射液250 mL中，ivgtt，bid；觀察組患者在藥物對照組基礎加用血必凈注射液（天津紅日藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字Z20040033，規(guī)格：每支裝10 mL）100 mL加入10%葡萄糖注射液100 mL中，ivgtt，bid。3組患者均連續(xù)治療10 d。

1.4 觀察指標

（1）觀察3組患者的臨床療效。臨床療效判斷標準[8]——治愈：治療4 d內(nèi)臨床癥狀基本消失，實驗室檢查基本正常；顯效：治療7 d內(nèi)臨床癥狀基本消失，實驗室檢查基本正常；有效：治療10 d內(nèi)臨床癥狀基本消失，實驗室檢查基本正常；無效：連續(xù)治療10 d以上臨床癥狀或?qū)嶒炇覚z查未改善或惡化?？傆行В街斡?顯效+有效。（2）觀察3組患者臨床相關指標：胃腸減壓時間、腹痛緩解時間、住院時間等。（3）觀察3組患者治療前后血清相關指標：血清淀粉酶（AMY）、白細胞計數(shù)（WBC）、白細胞介素6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）采用酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測上述指標，試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司，所有操作均按說明書進行。（4）比較3組患者治療過程中并發(fā)癥發(fā)生情況：ARDS、敗血癥、急性腎功能衰竭、休克、MODS、腹腔膿腫等。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用方差分析；計數(shù)資料以和等級資料例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗，后者采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率為90.0%，顯著高于藥物對照組的72.0%和對照組的52.0%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 3組患者臨床療效比較Tab 1 Comparison of clinical efficacies among 3 groups

2.2 3組患者臨床相關指標比較

觀察組患者胃腸減壓時間、腹痛緩解時間、住院時間均顯著短于藥物對照組和對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 3組患者臨床相關指標比較（s，d）Tab 2 Comparison of related clinical indexes among 3 groups（±s，d）

表2 3組患者臨床相關指標比較（s，d）Tab 2 Comparison of related clinical indexes among 3 groups（±s，d）

注：與觀察組比較，＊P＜0.05Note：vs.observation group，＊P＜0.05

組別對照組藥物對照組觀察組住院時間27.8±2.3＊21.1±2.7＊12.5±3.1 n 50 50 50胃腸減壓時間11.4±2.5＊9.1±2.2＊6.2±2.7腹痛緩解時間3.8±0.7＊2.9±0.6＊1.8±0.7

2.3 3組患者血清相關指標比較

治療前，3組患者血清 AMY、WBC、IL-6、CRP、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，3組患者上述血清相關指標均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于藥物對照組和對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 3組患者血清相關指標比較（±s）Tab 3Comparison of related serum indexes among 3 groups（s）

表3 3組患者血清相關指標比較（±s）Tab 3Comparison of related serum indexes among 3 groups（s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與觀察組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.observation group，#P＜0.05

組別對照組藥物對照組觀察組治療后46.5±7.5＊#38.5±7.3＊#26.2±8.7＊n 50 50 50 AMY，U/L治療前3 433.8±49.2 3 319.7±53.3 3 321.5±45.3治療后344.5±19.8＊#225.5±21.3＊#106.2±19.5＊WBC，×109L－1治療前26.8±4.9 27.2±5.1 27.5±4.7治療后16.3±3.1＊#11.5±2.2＊#6.5±1.3＊IL-6，ng/L治療前75.7±6.3 75.9±6.7 76.5±7.5治療后39.5±3.8＊#35.3±3.7＊#28.4±4.4＊CRP，mg/L治療前255.4±14.8 253.7±16.2 256.3±15.5治療后25.8±4.5＊#16.2±3.8＊#8.5±2.5＊TNF-α，ng/L治療前85.5±14.4 84.8±15.3 86.3±16.7

2.4 3組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較

觀察組患者ARDS、休克和急性腎功能衰竭的發(fā)生率明顯低于藥物對照組和對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；3組患者腹腔膿腫、敗血癥、MODS的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表4。

3 討論

SAP的發(fā)病機制較為復雜，是胰腺自身消化、白細胞過度激活、自由基損傷、微循環(huán)障礙、胰腺腺泡內(nèi)鈣離子超載等多種機制共同參與的結(jié)果[11]。藥物治療聯(lián)合禁食、胃腸減壓、抗感染、營養(yǎng)支持、糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、防止休克等內(nèi)科綜合治療已獲得普遍認可[12]。奧曲肽是類似于天然內(nèi)源性生長抑素的人工合成八肽環(huán)狀化合物，能有效減少胰腺外分泌，降低胰管內(nèi)壓力，抑制胃酸、胃泌素、胰高血糖素、胰島素、膽囊收縮素、血管活性腸肽的分泌，阻斷多種細胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放，保護胰腺細胞膜；同時，能有效提高肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞功能，抑制血小板活化因子釋放，保護胰腺實質(zhì)細胞。奧曲肽已逐漸成為急性重癥胰腺炎非手術治療的常規(guī)治療藥物，其在SAP中的臨床效果已得到大量研究證實[13]。

表4 3組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較[例（%%）]Tab 4 Comparison of the incidence of compliance among 3 groups[case（%%）]

烏司他丁是一種由肝臟分泌經(jīng)尿液排出的內(nèi)源性蛋白酶抑制劑，其抑酶譜較廣，能有效抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、磷脂酶A2等多種水解酶的活性；烏司他丁的降解產(chǎn)物能有效抑制炎癥因子的釋放、改善微循環(huán)障礙、糾正負氮平衡、降低組織器官損傷[14]；烏司他丁通過抑制心肌抑制因子的釋放、抑制SIRS、減輕胰腺炎的病理損傷及器官功能障礙以達到抗休克作用，其通過抑制血清CRP水平以增強超氧化物歧化酶的活性，降低氧自由基如丙二醇的含量。已有研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁聯(lián)合奧曲肽或生長抑素有助于加速SAP病情恢復、改善預后[8]。

血必凈注射液是由赤芍、當歸、丹參、川芎和紅花五味中藥組成，其能明顯改善SAP患者微循環(huán)、降低毛細血管通透性、清除氧自由基、保護血管內(nèi)皮細胞，大劑量血必凈注射液能抑制IL-6、TNF-α等炎性因子的釋放，阻斷體內(nèi)炎癥級聯(lián)反應，減輕胰腺損傷；此外，血必凈可抑制凝血系統(tǒng)的異?；罨纳埔认?、腎臟等重要組織器官的微循環(huán)和血液灌注，提高局部組織氧合，預防SAP發(fā)展為SIRS、急性呼吸窘迫綜合征、腎功能衰竭等[15]。血必凈注射液可抑制血漿內(nèi)皮素的產(chǎn)生，避免血管痙攣導致胰腺組織缺血壞死，同時明顯降低纖維蛋白原的含量，提高超氧化物歧化酶活性，雙向調(diào)節(jié)機體免疫功能，避免機體產(chǎn)生過高或過低的免疫反應，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，促進SAP早期恢復[16]。血必凈注射液通過改善胰腺微循環(huán)障礙，減輕胰腺周圍炎癥，減少胰腺細胞壞死和自身消化作用，阻斷胰腺細胞激活及胰酶分泌，清除血清氧自由基水平，防止胰腺、腎臟等發(fā)生缺血再灌注損傷，延緩SAP病情進展[15]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效明顯優(yōu)于藥物對照組和對照組，胃腸減壓時間、腹痛緩解時間、住院時間，血清AMY、WBC、IL-6、CRP、TNF-α水平明顯低于藥物對照組和對照組，且治療過程中并發(fā)癥如ARDS、休克、急性腎功能衰竭的發(fā)生率明顯低于藥物對照組和對照組，說明血必凈、奧曲肽和烏司他丁在治療SAP中有協(xié)同作用，三者從多種途徑阻斷SAP的胰酶自身消化作用、減輕機體炎癥反應、改善微循環(huán)、保護胰腺及周圍器官。

綜上所述，血必凈注射液聯(lián)合奧曲肽、烏司他丁治療急性重癥胰腺炎療效顯著，能有效控制急性重癥胰腺炎患者炎癥進展，改善臨床癥狀，促進病情恢復，且安全性較高。然而本研究樣本量較小，同時并未對所有患者進行長期跟蹤隨訪，故本研究結(jié)果仍需大樣本、高質(zhì)量的隨機對照研究加以證實。

[1] Wu L，Li H，Zheng SZ，et al.Da-Huang-Fu-Zi-Tang attenuates liver injury in rats with severe acute pancreatitis[J].J Ethnopharmacol，2013，150（3）：960-966.

[2] Trikudanathan G，Vege SS.Current concepts of the role of abdominal compartment syndrome in acute pancreatitis：an opportunity or merely an epiphenomenon[J].Pancreatology，2014，14（4）：238-243.

[3] Zhu H，Liao X，Guo S，et al.Embryonal natural orifice transluminal endoscopic surgery treating severe acute pancreatitis complicated by abdominal compartment syndrome[J].Hepatogastroenterology，2014，61（135）：2096-2101.

[4] Popa CC.Prognostic biological factors in severe acute pancreatitis[J].J Med Life，2014，7（4）：525-528.

[5] 孫強，鄭正.奧曲肽治療急性水腫型胰腺炎72例臨床研究[J].中華全科醫(yī)學，2013，11（5）：714-715.

[6] Kim YA，Lee S，Jung JW，et al.Severe acute pancreatitis due to tamoxifen-induced hypertriglyceridemia with diabetes mellitus[J].Chin J Cancer Res，2014，26（3）：341-344.

[7] 程丹，王國文，劉禹.奧曲肽對重癥急性胰腺炎患者血液流變學的影響[J].中國藥房，2006，17（21）：1644-1645.

[8] 郭華，陳炅，索冬衛(wèi).奧曲肽聯(lián)合烏司他丁治療急性重癥胰腺炎臨床療效及安全性分析[J].中華醫(yī)學雜志，2015，95（19）：1471-1474.

[9] 高潔，孔令博，劉斯，等.血必凈注射液治療膿毒癥及多器官功能障礙綜合征的前瞻性多中心臨床研究[J].中華危重病急救醫(yī)學，2015，27（6）：465-470.

[10] Yong FJ，Mao XY，Deng LH，et al.Continuous regional arterial infusion for the treatment of severe acute pancreatitis：a meta-analysis[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2015，14（1）：10-17.

[11] 封光華，蔡陽，賈鵬輝，等.聯(lián)合血液濾過和腹膜透析治療急性重癥胰腺炎[J].中華外科雜志，2004，42（5）：272-275.

[12] Xu W，Zhou YF，Xia SH.Octreotide for primary moderate to severe acute pancreatitis：a meta-analysis[J].Hepatogastroenterology，2013，60（126）：1504-1508.

[13] Wang R，Yang F，Wu H，et al.High-dose versus low-dose octreotide in the treatment of acute pancreatitis：a randomized controlled trial[J].Peptides，2013，40（26）：57-64.

[14] Liu R，Qi H，Wang J，et al.Ulinastatin activates the renin-angiotensin system to ameliorate the pathophysiology of severe acute pancreatitis[J].J Gastroenterol Hepatol，2014，29（6）：1328-1337.

[15] 冷凱，黃鉦燾，曾鵬飛.血必凈注射液治療重癥急性胰腺炎的臨床療效觀察[J].中國藥房，2008，19（27）：2144-2146.

[16] 朱克東.血必凈注射液治療重癥急性胰腺炎臨床療效觀察[J].中華全科醫(yī)學，2013，11（7）：1054-1074.

Clinical Observation of Xuebijing Injection Combined with Octreotide and Ulinastatin in the Treatment of Acute Severe Pancreatitis

CHEN Kaili1，ZHANG Hanhong1，LIN Long2，HUO Juanyong3，XING Jinli1（1.Dept.of Emergency，Hainan Provincial Hospital of TCM，Haikou 570000，China；2.Dept.of General Surgery，Hainan Provincial Hospital of TCM，Haikou 570000，China；3.ICU，Hainan Provincial Hospital of TCM，Haikou 570000，China）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of Xuebijing injection combined with octreotide and ulinastatin in the treatment of acute severe pancreatitis.METHODS：A total of 150 patients with acute severe pancreatitis admitted to emergency department of our hospital during Jan.2012-Jan.2016 were divided into control group，drug control group and observation group according to therapy method，with 50 cases in each group.All patients were treated with fasting，gastrointestinal decompression time，antibiotics，blood purification and other conventional treatment.Control group additionally

Cctreotide acetate injection 0.1 mg intravenously，tid，on the basis of conventional treatment.Drug control group additionally received Ulinastatin for injection 100 000 U added into 10%Glucose injection 250 mL，ivgtt，bid，on the basis of control group.Observation group additionally received Xuebijing injection 100 mL added into 10%Glucose injection 100 mL，ivgtt，bid，on the basis of drug control group.Three groups were treated for 10 days.The clinical indexes as fotal response rates，gastrointestinal decompression time，abdominal pain relief time，length of stay were observed in 3 groups.Related serum indexes（AMY，WBC，IL-6，CRP，TNF-α） before and after treatment and the occurrence of compliance during treatment were compared among 3 groups.RESULTS：The total response rate of observation group was 90.0%，which was significantly higher than 72.0%of drug control group and 52.0%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.The gastrointestinal decompression time，abdominal pain relief time and length of stay in observation group were significantly shorter than drug control group and control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in the serum levels of AMY，WBC，IL-6，CRP or TNF-α among 3 groups（P＞0.05）.After treatment，above serum indexes of 3 groups were decreased significantly，and observation group was significantly lower than the drug control group and control group，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of ARDS，shock and acute renal failure in observation group were significantly lower than drug control group and control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of sepsis，abdominal abscess or MODS among 3 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Xuebijing injection combined with octreotide and ulinastatin show significant therapeutic efficacy for acute severe pancreatitis，can effectively control inflammation progress，improve clinical symptoms and promote disease recovery with good safety.

Octreotide；Ulinastatin；Xuebijing injection；Acute severe pancreatitis

R656.1

A

1001-0408（2017）32-4540-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.21

＊主治醫(yī)師。研究方向：急危重癥。電話：0898-66203833。E-mail：2235619054@qq.com

2017-01-20

2017-03-21）（編輯：黃 歡）