劉煜，任少琳，黃麗云，王軍（.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，?？?7002；2.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，?？?57002）

兩種質(zhì)子泵抑制劑治療冠心病的臨床研究

劉煜1＊，任少琳1，黃麗云1，王軍2#（1.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，?？?70102；2.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，海口 570102）

目的：考察兩種質(zhì)子泵抑制劑治療冠心病的有效性和安全性。方法：采用回顧性研究法，選取2015年6月－2016年5月在我院就診的92例冠心病患者資料，按照治療方案不同分為雷貝拉唑組（30例）、埃索美拉唑組（32例）和對照組（30例）。對照組患者采取基礎(chǔ)治療方案；雷貝拉唑組和埃索美拉唑組患者在對照組基礎(chǔ)上于冠狀動脈介入治療前1天給予雷貝拉唑腸溶片和艾司奧美拉唑鎂腸溶片各20 mg，po，bid。兩用藥組患者均以30 d為1個療程，共治療2個療程。治療前后分別檢測兩組患者的血尿酸水平、尿液pH值和血液中各離子（Na+、K+、Ca2+、Cl－）水平；觀察兩組患者治療期間心血管不良事件、冠脈不良事件以及其他不良事件的發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，3組患者上述指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，3組患者的血尿酸、K+（對照組除外）、Ca2+、Cl－水平均顯著下降，尿液pH值和血液中Na+水平均顯著上升，且雷貝拉唑組和埃索美拉唑組患者的血尿酸和Ca2+水平均顯著低于對照組，尿液pH值和Na+水平均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，雷貝拉唑組患者的血尿酸水平顯著低于埃索美拉唑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但兩組尿液pH值和各離子水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。雷貝拉唑組和埃索美拉唑組患者急性血栓的發(fā)生率較對照組顯著降低，關(guān)節(jié)腫痛的發(fā)生率較對照組顯著升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；3組患者各項冠脈不良事件的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：雷貝拉唑和埃索美拉唑可以明顯降低冠心病患者的血尿酸水平和急性血栓的發(fā)生率，提高尿液pH值和血液中Na+水平，但同時也會降低Ca2+水平，增加低鈣血癥或骨折風(fēng)險，且會升高關(guān)節(jié)腫痛的發(fā)生率，故在臨床實踐中應(yīng)根據(jù)患者具體情況調(diào)整給藥方案。

質(zhì)子泵抑制劑；雷貝拉唑；埃索美拉唑；痛風(fēng)；冠心病；骨折

冠心病是冠狀動脈血管發(fā)生動脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導(dǎo)致的心臟病。近年來，冠心病已成為一種嚴重危害人類健康的常見病、多發(fā)病，是導(dǎo)致人類病死的三大疾病之一[1]。質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）即H+/K+-ATP酶抑制劑，是苯并咪唑類藥物的衍生物，其抑酸作用強、特異性高、持續(xù)時間長，常用于治療酸相關(guān)性疾病[2]。近年來，采用PPIs聯(lián)合氯吡格雷治療冠心病的報道逐漸增多[3-4]。本研究觀察了兩種PPIs治療冠心病的有效性與安全性，以期為臨床提供合理、安全的用藥依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）采用冠狀動脈造影術(shù)確診為冠心病[5]；（2）年齡≥40歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有出血傾向者；（2）具有抗血小板和抗凝藥物治療禁忌證者；（3）近期內(nèi)使用過PPIs藥物者；（4）不能堅持進行治療者；（5）合并其他嚴重心、肝、肺、腎等疾病者；（6）合并精神疾病患者。

1.2 研究對象

采用回顧性研究方法，選取2015年6月－2016年5月在我院就診的92例冠心病患者的資料，按照治療方案不同分為雷貝拉唑組（30例）、埃索美拉唑組（32例）和對照組（30例）。3組患者的性別、年齡、冠心病類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

對照組患者給予抗血小板藥物氯吡格雷及冠狀動脈介入治療等基礎(chǔ)治療方案。雷貝拉唑組和埃索美拉唑組患者在對照組基礎(chǔ)上于冠狀動脈介入治療前1天開始分別給予雷貝拉唑鈉腸溶片（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020330，規(guī)格：10 mg）和艾司奧美拉唑鎂腸溶片（阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20046379，規(guī)格：20 mg）各20 mg，po，bid。兩用藥組患者均以30 d為1個療程，共治療2個療程。

表1 3組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of patients among 3 groups

1.4 觀察指標(biāo)

（1）檢測兩組患者治療前后的血尿酸水平、尿液pH值和血液中各離子（Na+、K+、Ca2+、Cl－）水平；（2）觀察兩組患者治療期間心血管不良事件、冠脈不良事件以及其他不良事件的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以s表示，3組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后血尿酸水平和尿液pH值比較

治療前，3組患者的血尿酸水平和尿液pH值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，3組患者的血尿酸水平均顯著下降，尿液pH值均顯著上升，且雷貝拉唑組、埃索美拉唑組顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；雷貝拉唑組患者的血尿酸水平顯著低于埃索美拉唑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但該兩組患者尿液pH值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

2.2 3組患者血液中各離子水平比較

治療前，3組患者血液中各離子水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，3組患者的Na+水平顯著上升，K+（對照組除外）、Ca2+、Cl－水平顯著降低，且雷貝拉唑組和埃索美拉唑組患者的Na+水平顯著高于對照組，Ca2+水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；雷貝拉唑組患者各離子水平與埃索美拉唑組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

2.3 3組患者不良事件比較

表2 3組患者治療前后血尿酸水平和尿液pH值比較（±s）Tab 2Comparison of blood uric acid levels and urine pH values among 3 groups before and after treatment（s）

表2 3組患者治療前后血尿酸水平和尿液pH值比較（±s）Tab 2Comparison of blood uric acid levels and urine pH values among 3 groups before and after treatment（s）

組別對照組雷貝拉唑組n 血尿酸，μmol/L尿液pH值P t治療前4.92±0.22 4.94±0.27 0.276 0.073 4.92±0.22 5.01±0.23 1.572 0.121 4.94±0.27 5.01±0.23 1.101 0.275 10.885 26.058 30 30＜0.001＜0.001 2.923 5.714 0.005＜0.001 P t P對照組埃索美拉唑組30 32 10.885 18.393＜0.001＜0.001 2.923 5.867 0.005＜0.001 t P 26.058 18.393 30 32雷貝拉唑組埃索美拉唑組治療后375.43±12.09 321.37±11.74 15.764＜0.001 375.43±12.09 335.68±25.21 7.831＜0.001 321.37±11.74 335.68±25.21 2.833 0.006＜0.001＜0.001 t 5.714 5.867＜0.001＜0.001 t P治療前442.08±24.57 441.52±22.36 0.083 6.715 442.08±24.57 444.13±21.84 0.314 6.532 441.52±22.36 444.13±21.84 0.465 0.644治療后5.11±0.28 5.31±0.23 3.023 0.004 5.11±0.28 5.37±0.26 3.791＜0.001 5.31±0.23 5.37±0.26 0.960 0.341

表3 3組患者血液中各離子水平比較（nmol/L）Tab 3 Comparison of various ion levels in blood among 3 groups（nmol/L）

2.3.1 心血管不良事件 雷貝拉唑組和埃索美拉唑組患者急性血栓的發(fā)生率較對照組顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其余心血管不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 3組患者心血管不良事件比較[例（%%）]Tab 4 Comparison of cardiovascular adverse events among 3 groups[case（%%）]

2.3.2 冠脈不良事件 3組患者各項冠脈不良事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表5。

2.3.3 其他不良事件 雷貝拉唑組和埃索美拉唑組患者的關(guān)節(jié)腫痛發(fā)生率較對照組顯著升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其余不良事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表6（表中“大量出血”指致死的或臨床明顯的出血，需要進行輸血或住院處理；“少量出血”指牙齦出血或直徑＜2 mm的皮下出血）。

表5 3組患者冠脈不良事件比較[例（%%）]Tab 5 Comparison of coronary adverse events among 3 groups[case（%%）]

表6 3組患者其他不良事件比較[例（%%）]Tab 6 Comparison of other adverse events among 3 groups[case（%%）]

3 討論

近年來，PPIs在臨床治療與酸相關(guān)的疾病方面獲得了廣泛應(yīng)用，其具有強力的抑酸效果，因而對與酸相關(guān)的疾病療效較好。隨著PPIs的廣泛應(yīng)用，其造成的營養(yǎng)不良、骨折、心血管事件和感染風(fēng)險等相關(guān)報道也逐漸增多[6-10]。

有研究表明，PPIs的強力抑酸效果會提高患者胃內(nèi)pH值，從而對胃和十二指腸上段的酸性環(huán)境產(chǎn)生損害，造成鈣不能離子化，從而影響Ca2+的吸收?；颊呷玳L期應(yīng)用PPIs，會使機體一直處于低鈣狀態(tài)，從而引起低鈣血癥，提高了機體內(nèi)甲狀旁腺素水平，間接導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，增加了骨折的風(fēng)險[11-14]。Graziani G等[15]對8例健康者進行了為期3 d的用藥觀察，發(fā)現(xiàn)使用PPIs的試驗組患者的血鈣水平及尿鈣排出量均低于正常對照組；O’Connell MB等[16]的臨床研究顯示，服用PPIs的健康者的鈣吸收率明顯下降。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，雷貝拉唑組和埃索美拉唑組患者的血尿酸水平均顯著下降，尿液pH值和Na+水平均顯著上升，說明兩種藥物對痛風(fēng)的治療作用均比較顯著；但雷貝拉唑組和埃索美拉唑組患者的Ca2+水平均顯著低于對照組，說明雷貝拉唑和埃索美拉唑在發(fā)揮抑酸效果的同時降低了Ca2+水平，使患者鈣吸收率明顯下降，因此使用量不宜過大，以避免造成低鈣血癥或骨折。此外，治療后雷貝拉唑組和埃索美拉唑組患者急性血栓的發(fā)生率顯著低于對照組，而關(guān)節(jié)腫痛的發(fā)生率顯著高于對照組，說明PPIs可以在一定程度上減少心血管不良事件的發(fā)生，但同時也增加了關(guān)節(jié)負擔(dān)。

有研究者認為，PPIs雖然可以改善冠心病患者的臨床癥狀，但也會引起心肌損傷等一些心血管問題[4]，會增加患者心血管、肝和腎負擔(dān)[17]。本研究中，治療后雷貝拉唑組和埃索美拉唑組患者心肌梗死和心力衰竭的發(fā)生率以及雷貝拉唑組患者腦卒中的發(fā)生率均高于對照組，雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但也提示雷貝拉唑和埃索美拉唑會增加患者的心臟負擔(dān)，所以使用時應(yīng)嚴格控制劑量。本研究不足之處在于樣本量較小、研究時間較短，因而所得結(jié)論尚待進一步研究來確認。

[1]中國將面臨心臟病大流行危險？[EB/OL].（2015-03-13）[2017-05-12].http://view.news.qq.com/original/intouchtoday/n3097.html.

[2] Sifrim D，Zerbib F.Diagnosis and management of patients with reflux symptoms refractory to proton pump inhibitors[J].Gut，2012，61（9）：1340-1354.

[3] 鄺潔云，譚潔.氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用治療冠心病安全性的系統(tǒng)評價[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2011，11（3）：283-291.

[4] 蔡軍，武強，劉長福，等.冠心病患者支架植入術(shù)后氯吡格雷與不同質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合治療的療效比較[J].軍醫(yī)進修學(xué)院學(xué)報，2010，31（6）：535-537.

[5] 舒榮文，孔慶軍，鐘勇，等.冠狀動脈造影金標(biāo)準(zhǔn)與臨床常規(guī)診斷冠心病差異性比較研究[J].海軍醫(yī)學(xué)雜志，2015，36（4）：311-314.

[6] Shahabi P，Siest G，Meyer UA，et al.Human cytochrome P450epoxygenases：variability in expression and role in inflammation-related disorders[J].Pharm Ther，2014，144（2）：134-161.

[7] Chung EY，Yardley J.Are there risks associated with empiric acid suppression treatment of infants and children suspected of having gastroesophageal reflux disease[J].Hosp Pediatr，2013，3（1）：16-23.

[8] Dellon ES，Gonsalves N，Hirano I，et al.ACG clinical guideline：evidenced based approach to the diagnosis and management of esophageal eosinophilia and eosinophilic esophagitis（EoE）[J].Am J Gastroenterol，2013，108（5）：679-692.

[9] Chiba T，Malfertheiner P，Satoh H.Proton pump inhibitors：a balanced view[J].Indian J Med Res，2015，142（3）：352.

[10] Shin JM，Kim N.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the proton pump inhibitors[J].J Neurogastroenterol Motil，2013，19（1）：25-35.

[11] 馮美蓉.氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后安全性與療效的Meta分析[J].中國循環(huán)雜志，2014，29（8）：578-582.

[12] Agarwal V，Bansal M.Statistical optimization and fabrication of a press coated pulsatile dosage form to treat nocturnal acid breakthrough[J].Curr Drug Deliv，2013，10（4）：444-452.

[13] Peng YL，Luo JC.The benefits and risks of proton pump inhibitor therapy[J].J Chin Med Assoc，2015，79（1）：1-2.

[14] Wang YP，Liu CJ，Chen TJ，et al.Proton pump inhibitor use significantly increases the risk of cryptogenic liver abscess：a population based study[J].Aliment Pharmacol Ther，2015，41（11）：1175-1181.

[15] Graziani G，Como G，Badalamenti S，et al.Effect of gastric acidsecretion on intestinal phosphate and calcium absorption in normalsubjects[J].Nephrol Dial Transplant，1995，10（8）：1376-1380.

[16]O’Connell MB，Madden DM，Murray AM，et al.Effects of proton pump inhibitors on calcium carbonate absorption in women：a randomized crossover trial[J].Am J Med，2005，118（7）：778-781.

[17] Woodland P，Amarasinghe G，Sifrim D.Emerging therapeutic options in GERD[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol，2013，27（3）：455-467.

Clinical Study on 2 Kinds of Proton Pump Inhibitors in the Treatment of Coronary Heart Disease

LIU Yu1，REN Shaolin1，HUANG Liyun1，WANG Jun2（1.Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Hainan Medical College，Haikou 570102，China；2.Dept.of Cardiovascular Disease，the First Affiliated Hospital of Hainan Medical College，Haikou 570102，China）

OBJECTIVE：To investigate the effectiveness and safety of 2 kinds of proton pump inhibitors in the treatment of coronary heart disease（CHD）.METHODS：In retrospective study，a total of 92 patients with CHD were selected from our hospital during Jun.2015-May 2016，and then divided into rabeprazole group（30 cases），esomeprazole group（32 cases）and control group（30 cases）according to therapy plan.Control group

basic therapy plan.Rabeprazole group and esomeprazole group were additionally given sodium rabeprazole enteric-coated tablets and Esomeprazole magnesium enteric-coated tablets 20 mg，po，bid，on the basis of control group.A treatment course lasted for 30 d，and both medication groups received 2 courses of treatment.Blood uric acid levels，urine pH values，blood ion levels（Na+，K+，Ca2+，Cl－）were detected before and after treatment.The occurrence of cardiovascular adverse events，coronary adverse events and other adverse events were observed in 2 groups during treatment.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in above indexes among 3 groups（P＞0.05）.After treatment，the levels of blood uric acid，K+（except for control group），Ca2+and Cl－were decreased significantly，while urine pH values and blood Na+levels were increased significantly；the levels of blood uric acid and Ca2+in rabeprazole group and esomeprazole group were significantly lower than control group，while urine pH value and blood Na+level were significantly higher than control group，with statistical significance（P＜0.05）.After treatment，the level of blood uric acid in rabeprazole group was significantly lower than esomeprazole group，with statistical significance（P＜0.05）.But there was no statistical significance in urine pH values or ion levels between 2 groups（P＞0.05）.Compared with control group，the incidence of acute thrombosis in rabeprazole group and esomeprazole group were decreased significantly，and the incidence of joint swelling and pain were increased significantly，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of coronary adverse events among 3 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Rabeprazole and esomeprazole can significantly reduce the level of blood uric acid and the incidence of acute thrombosis，increase urine pH value and blood Na+levels，decrease blood Ca2+level and increase the risk of fracture or hypocalcemia in patients with CHD.Therefore，the dosage regimen should be adjusted according to the specific situation of patients in clinical practice

Proton pump inhibitors；Rabeprazole；Esomeprazole；Gout；Coronary heart disease；Fracture

R541.4

A

1001-0408（2017）32-4533-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.19

＊主管藥師。研究方向：質(zhì)子泵抑制劑。電話：0898-66528106。E-mail：280093515@qq.com

#通信作者：副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：冠心病、心律失常介入治療。E-mail：doctorwangjun@126.com

2016-12-12

2017-06-27）（編輯：胡曉霖）