任艷紅，董偉，柳華，劉璐（.萊蕪市人民醫(yī)院藥劑科，山東萊蕪2700；2.萊蕪市人民醫(yī)院內(nèi)科，山東萊蕪 2700）

艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕性關節(jié)炎的臨床觀察

任艷紅1＊，董偉1，柳華1，劉璐2#（1.萊蕪市人民醫(yī)院藥劑科，山東萊蕪271100；2.萊蕪市人民醫(yī)院內(nèi)科，山東萊蕪 271100）

目的：觀察艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕性關節(jié)炎的臨床療效及安全性。方法：選擇2015年2月－2016年2月于我院接受治療的82例類風濕性關節(jié)炎患者，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各41例。對照組患者給予甲氨蝶呤片10 mg口服，每周1次，2周后逐漸增至15 mg，每周1次。觀察組患者在對照組基礎上給予艾拉莫德片25 mg餐后口服，bid。兩組患者的療程均為6個月。觀察兩組患者的臨床療效、不良反應發(fā)生情況和治療前后的關節(jié)壓痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間；檢測兩組患者治療前后的紅細胞沉降率、C反應蛋白（CRP）、血小板計數(shù)、血清免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）和T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）水平。結果：觀察組患者臨床總有效率為90.24%，明顯高于對照組的78.05%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者上述指標水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的關節(jié)壓痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)明顯少于治療前，晨僵時間明顯短于治療前，紅細胞沉降率、CRP、血小板計數(shù)、血清免疫球蛋白和T淋巴細胞亞群水平均明顯低于治療前，且觀察組均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者均未見嚴重的不良反應發(fā)生，組間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤較單用甲氨蝶呤更能夠提高療效、緩解患者臨床癥狀、抑制患者免疫功能，從而控制類風濕性關節(jié)炎的疾病進展，且安全性較好。

艾拉莫德；甲氨蝶呤；類風濕性關節(jié)炎；免疫功能

類風濕性關節(jié)炎為臨床常見的一種自身免疫性疾病，其基本病理改變?yōu)榛ぱ准把苎椎?，臨床癥狀以對稱性、進行性及慢性多關節(jié)炎為主[1]。該疾病早期主要表現(xiàn)為慢性關節(jié)滑膜炎癥，不及時有效治療最終可導致關節(jié)功能障礙與關節(jié)畸形。其致殘率較高，且病程一般較長，對患者生命健康造成了嚴重威脅[2]。臨床對類風濕性關節(jié)炎的治療原則主要為減少并發(fā)癥發(fā)生和及早控制病情等，常用治療藥物主要為糖皮質(zhì)激素與非甾體抗炎藥以及甲氨蝶呤等[3-5]，但仍有部分患者癥狀緩解不佳，仍需優(yōu)化治療。本研究采用艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕性關節(jié)炎，取得了較為理想的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）根據(jù)2011年版《類風濕性關節(jié)炎診療指南》[6]中的相關診斷標準確診為活動期類風濕性關節(jié)炎；（2）年齡為18～70歲。

排除標準：（1）合并有嚴重的精神病、肝腎損傷及晚期腫瘤的患者；（2）合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他免疫性疾病的患者；（3）喪失日常生活能力、已出現(xiàn)關節(jié)畸形的晚期類風濕性關節(jié)炎患者；（4）對本研究使用藥物過敏者；（5）對本研究使用藥物有禁忌證者；（6）治療期間有生育要求、妊娠期或哺乳期的女性患者。

1.2 研究對象

選擇2015年2月－2016年2月于我院接受治療的82例類風濕性關節(jié)炎患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各41例。觀察組患者中包括男性21例、女性20例；年齡為31～70歲，平均年齡為（46.1±4.4）歲；病程為1～12年，平均病程為（6.1±1.7）年。對照組患者中包括男性22例、女性19例；年齡為33～70歲，平均年齡為（47.2±4.8）歲；病程為2～12年，平均病程為（6.5±1.9）年。兩組患者的性別、年齡和病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

治療前，所有患者均行肝、腎功能和血、尿常規(guī)等一般檢查。對照組患者給予甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H31020644，批號：2015012308，規(guī)格：2.5 mg）10 mg口服，每周1次；2周后逐漸增至15 mg，每周1次。觀察組患者在對照組基礎上給予艾拉莫德片（先聲藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20110084，批號：2014111318，規(guī)格：25 mg）25 mg餐后口服，bid。兩組患者的療程均為6個月。

1.4 觀察指標及療效評定

1.4.1 臨床療效 療效評價標準[7]——顯效：患者可正常進行工作與生活，關節(jié)疼痛、腫脹及壓痛等臨床癥狀基本消失，C反應蛋白（CRP）等實驗室檢查指標改善程度≥80%；有效：患者能進行部分日?；顒?，但對于其他活動及工作仍存在部分受限，關節(jié)疼痛、腫脹及壓痛等臨床癥狀部分消失或明顯得到改善，CRP等實驗室檢查指標改善程度為50%～＜80%；無效：患者日常生活仍難以自理，各項臨床癥狀仍未緩解或有加重趨勢，CRP等實驗室檢查指標改善程度＜50%?？傆行В斤@效+有效。1.4.2 臨床癥狀緩解情況 觀察兩組患者治療前后的關節(jié)壓痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)和晨僵時間。

1.4.3 實驗室檢查指標 所有患者分別于治療前后各抽取3 mL靜脈血，利用枸櫞酸鈉法和OI-9型全自動血液分析儀（日本島津公司）檢測紅細胞沉降率和血小板計數(shù)，采用乳膠增強免疫比濁法測定CRP含量。所需試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.4.4 免疫功能指標 治療前后，利用流式細胞儀檢測兩組患者血清T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）水平，采用單向瓊脂擴散試驗檢測血清免疫球蛋白（IgG、IgA和IgM）水平。所需試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.4.5 不良反應 治療期間嚴密觀察兩組患者的肝、腎功能與血、尿常規(guī)，記錄不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料和等級資料均以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗，后者采用Wilcoxon秩和檢驗；計量資料以±s表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者臨床總有效率為90.24%，明顯高于對照組的78.05%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.2 兩組患者治療前后臨床癥狀緩解情況比較

治療前，兩組患者的關節(jié)壓痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)和晨僵時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的關節(jié)壓痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)明顯少于治療前，晨僵時間明顯短于治療前，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀緩解情況比較（±s）Tab 2 Comparison of clinical symptom relief between 2 groups before and after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀緩解情況比較（±s）Tab 2 Comparison of clinical symptom relief between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

晨僵時間，h 3.01±0.71 1.82±0.52＊2.96±0.67 1.41±0.40＊#組別對照組n 41觀察組41時期治療前治療后治療前治療后關節(jié)壓痛數(shù)，例7.29±1.11 4.56±0.98＊7.23±1.09 3.92±0.93＊#關節(jié)腫脹數(shù)，例12.03±3.34 5.32±1.32＊11.82±3.27 4.31±0.93＊#

2.3 兩組患者治療前后實驗室檢查指標比較

治療前，兩組患者的紅細胞沉降率、CRP和血小板計數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者上述指標水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

2.4 兩組患者治療前后免疫功能指標比較

治療前，兩組患者的血清免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）和T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者上述指標水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表3 兩組患者治療前后紅細胞沉降率、CRP和血小板計數(shù)比較（s）Tab 3 Comparison of erythrocyte sedimentation rates，CRP and platelet count between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后紅細胞沉降率、CRP和血小板計數(shù)比較（s）Tab 3 Comparison of erythrocyte sedimentation rates，CRP and platelet count between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組n血小板計數(shù)，×109L-1 329.46±30.22 239.85±17.13＊334.84±31.64 208.07±14.65＊#41觀察組41時期治療前治療后治療前治療后紅細胞沉降率，mm/h 68.24±8.33 36.95±3.56＊67.88±8.27 27.32±2.14＊#CRP，mg/L 77.28±9.83 27.67±4.14＊78.36±10.51 12.56±3.62＊#

表4 兩組患者治療前后免疫功能指標比較（±s）Tab 4 Comparison of immune function indexes between 2 groups before and aftertreatment（±s）

表4 兩組患者治療前后免疫功能指標比較（±s）Tab 4 Comparison of immune function indexes between 2 groups before and aftertreatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

CD8+，%33.96±4.16 28.27±3.55＊33.83±4.24 25.15±3.32＊#組別對照組41 n觀察組41時期治療前治療后治療前治療后IgG，g/L 13.54±1.31 9.26±1.03＊13.31±1.24 7.12±0.95＊#IgA，g/L 2.41±0.30 1.47±0.22＊2.36±0.26 1.25±0.14＊#IgM，g/L 2.79±0.36 1.68±0.21＊2.78±0.35 1.32±0.13＊#CD3+，%65.95±8.46 52.34±6.22＊65.75±8.26 45.31±5.64＊#CD4+，%45.13±6.17 38.65±5.56＊45.34±6.23 32.35±5.16＊#

2.5 不良反應

兩組患者均未見嚴重的不良反應發(fā)生。觀察組患者中出現(xiàn)3例腹瀉、2例惡心嘔吐和1例頭暈頭痛，共計6例，發(fā)生率為14.63%（6/41）；對照組患者中出現(xiàn)2例腹瀉、1例惡心嘔吐和2例頭暈頭痛，共計5例，發(fā)生率為12.20%（5/41）。上述患者均未停藥，自行恢復。組間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

類風濕性關節(jié)炎是以炎性滑膜炎為主要臨床表現(xiàn)的免疫系統(tǒng)性疾病，多發(fā)于20～50歲人群，一般好侵犯手、腕、足等小關節(jié)，其病變部位主要位于患者的滑膜中，可累及關節(jié)肌腱、韌帶、軟骨及全身組織，從而引發(fā)關節(jié)腫痛，繼而造成關節(jié)間隙狹窄及軟骨損傷[8-9]。疾病進展至晚期可出現(xiàn)關節(jié)功能障礙、關節(jié)畸形與關節(jié)強直等癥狀，導致患者出現(xiàn)不同程度的殘疾，喪失勞動力，嚴重影響其生活質(zhì)量及生命健康[10]。

目前，臨床對該疾病的治療多以激素類藥物為主，盡管具有一定的療效，但仍存在部分患者癥狀緩解不明顯、病情控制不佳等不足，故還需要優(yōu)化治療[11]。甲氨蝶呤是近年來國際常用的治療類風濕性關節(jié)炎的藥物，其通過競爭性抑制二氫葉酸還原酶和甲酰基轉(zhuǎn)移酶的活性干擾DNA合成，抑制T淋巴細胞生長，降低輔助性T淋巴細胞水平，進而發(fā)揮免疫抑制和抗炎效應。厲彥山等[12]的研究顯示，甲氨蝶呤可顯著抑制類風濕性關節(jié)炎患者外周血單個核細胞的表達和白細胞介素17（IL-17）的分泌。劉升云等[13]認為，甲氨蝶呤聯(lián)合小劑量潑尼松是當前治療類風濕性關節(jié)炎的有效手段之一。盡管甲氨蝶呤的臨床應用較為廣泛，但該藥起效較慢，且長期應用會導致肝功能受損、胃腸道反應、白細胞減少等不良反應[14]，故目前較多學者提倡聯(lián)合用藥以控制類風濕性關節(jié)炎患者的癥狀及病情進展，并減少不良反應的發(fā)生。艾拉莫德不僅能夠有效抑制單核細胞對IL-1和IL-6的生成與釋放[15]，還可通過對環(huán)氧合酶2（COX-2）的選擇性抑制作用來減少機體炎癥組織緩激肽和前列腺素的產(chǎn)生[16]；此外，該藥物具有降低類風濕性關節(jié)炎患者B淋巴細胞產(chǎn)生的IgG和IgM水平、刺激患者骨的構建及成骨細胞分化等藥理作用[17]。該藥在緩解類風濕性關節(jié)炎患者炎癥反應及抑制免疫功能方面具有較好的作用，但在迅速控制癥狀方面效果不理想[17]。因此，本研究選擇艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕性關節(jié)炎，能夠快速緩解癥狀，同時改善患者的炎癥反應及免疫功能。

本研究結果顯示，觀察組患者臨床總有效率明顯高于對照組，治療后關節(jié)壓痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)明顯少于對照組，晨僵時間明顯短于對照組，紅細胞沉降率、CRP和血小板計數(shù)均明顯低于對照組，提示艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤較單用甲氨蝶呤不僅能夠提高療效，還可更有效地緩解患者臨床癥狀。此外，治療后，觀察組患者的血清免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）和T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）水平均明顯低于對照組，且兩組患者均未見嚴重的不良反應發(fā)生，提示艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤較單用甲氨蝶呤能夠更有效地抑制類風濕性關節(jié)炎患者的免疫功能，控制疾病進展，且安全性較高。盡管本研究取得了較為滿意的結果，但尚存在樣本量較小及對藥物具體作用機制未作深入研究等不足，還需要通過后期試驗來進一步驗證。

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Clinical Observation of Iguratimod Combined with Methotrexate in the Treatment of Rheumatoid Arthritis

REN Yanhong1，DONG Wei1，LIU Hua1，LIU Lu2（1.Dept.of Pharmacy，Laiwu People’s Hospital，Shandong Laiwu 271100，China；2.Dept.of Internal Medicine，Laiwu People’s Hospital，Shandong Laiwu 271100，China）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of iguratimod combined with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis.METHODS：A total of 82 patients with rheumatoid arthritis selected from our hospital from Feb.2015 to Feb.2016 were randomly divided into observation group and control group，with 41 cases in each group.Control group was given Methotrexate tablets 10 mg orally，once a week，increasing to 15 mg 2 weeks later，once a week.Observation group was addtionally given Iguratimod tablets 25 mg orally after meal，bid，on the basis of control group.Treatment course of 2 groups lasted for 6 months.Clinical efficacies and the occurrence of ADR were observed in 2 groups.The joint tenderness count，joint swelling count and morning stiffness time were also observed before and after treatment.The erythrocyte sedimentation rate，CRP，platelet count，serum immunoglobulin（IgG，IgA and IgM）and T lymphocyte subsets（CD3+，CD4+and CD8+）levels were detected in 2 groups before and after treatment.RESULTS：The total response rate of observation group was 90.24%，which was significantly higher than 78.05%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in above indexes between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，the number of joint tenderness and joint swelling in 2 groups were significantly lower than before treatment，and the time of morning stiffness was significantly shorter than before treatment.The erythrocyte sedimentation rate，CRP，platelet count，serum immunoglobulin and T lymphocyte subsets were significantly lower than before treatment.The observation group was significantly lower than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Compared with methotrexate alone，iguratimod with methotrexate can improve therapeutic efficacy，relieve clinical symptom and inhibit immune function so as to control the progression of rheumatoid arthritis with good safety.

Iguratimod；Methotrexate；Rheumatoid arthritis；Immune function

R614.2+1

A

1001-0408（2017）32-4530-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.18

＊主管藥師。研究方向：臨床藥物應用及監(jiān)測。E-mail：15906349918@163.com

#通信作者：副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：類風濕性關節(jié)炎的規(guī)范化治療。E-mail：lwsllyy@163.com

2016-12-24

2017-07-19）（編輯：胡曉霖）