張永敬，么煥新，柴 穎，王淑珍（唐山市協(xié)和醫(yī)院老年病科，河北唐山 063000）

維生素D聯(lián)合阿奇霉素對2型糖尿病患者肺炎的影響Δ

張永敬＊，么煥新，柴 穎，王淑珍（唐山市協(xié)和醫(yī)院老年病科，河北唐山 063000）

目的：探討維生素D聯(lián)合阿奇霉素治療2型糖尿病患者肺炎的臨床療效和安全性，及其對血清炎癥指標(biāo)的影響。方法：選取我院2014年5月－2015年9月收治的2型糖尿病伴肺炎患者68例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和試驗(yàn)組，各34例。兩組患者均給予胰島素強(qiáng)化降糖。對照組患者給予注射用阿奇霉素10 mg/kg+0.9%氯化鈉注射液500 mL，ivgtt，qd，連續(xù)應(yīng)用5 d后改用阿奇霉素干混懸劑10 mg/kg，po，qd，連用3 d后停藥4 d為1個療程，給藥2個療程；試驗(yàn)組患者在對照組基礎(chǔ)上給予維生素D滴劑800單位，po，qd，連續(xù)給藥4周。觀察兩組患者的臨床療效、治療前后的血清炎癥指標(biāo)[白細(xì)胞介素6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）和免疫球蛋白G（IgG）]水平，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：試驗(yàn)組患者臨床總有效率（91.18%）顯著高于對照組（70.59%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者IL-6、CRP和IgG等血清炎癥指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IL-6和CRP均顯著降低，且試驗(yàn)組顯著低于對照組；兩組患者IgG顯著升高，且試驗(yàn)組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：維生素D聯(lián)合阿奇霉素治療2型糖尿病患者肺炎的臨床效果顯著，有助于改善其血清IL-6、CRP和IgG等炎癥因子水平，且安全性較高。

維生素D；阿奇霉素；2型糖尿??；肺炎；白細(xì)胞介素6；C反應(yīng)蛋白；免疫球蛋白G

糖尿病是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的終身性代謝性疾病，其并發(fā)癥高達(dá)100多種，是目前已知并發(fā)癥最多的一種疾病[1]。2型糖尿病并發(fā)癥最常見肺炎，臨床檢查易出現(xiàn)誤診，部分患者常因誤診導(dǎo)致乳酸中毒，嚴(yán)重時會出現(xiàn)低血糖昏迷或高滲性昏迷[1]。肺炎患者的病程一般較短，但2型糖尿病患者的肺炎病程較難控制，故本研究選取該類患者作為研究對象。阿奇霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，能在一定程度上減輕肺炎病情，但其遠(yuǎn)期療效欠佳。阿奇霉素序貫療法治療2型糖尿病患者肺炎的報道較為常見[2]。維生素D為固醇類衍生物，可平衡鈣磷代謝，但維生素D聯(lián)合阿奇霉素的報道較為少見。鑒于此，本研究探討了維生素D聯(lián)合阿奇霉素治療2型糖尿病伴肺炎患者的臨床療效和安全性，以及其對血清炎癥指標(biāo)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》中2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）患者多汗、手足發(fā)熱、口渴、偏瘦，餐后2 h血糖（2 hPG）≥11.1 mmol/L；（3）符合《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》中肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（4）患者咳嗽，肺部聽診有濕啰音或呼吸加重，CT或X線檢查顯示肺葉影像存在密實(shí)陰影；（5）患者均知情同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近1個月內(nèi)服用抗癲癇藥和糖皮質(zhì)激素類藥物者；（2）合并肺結(jié)核等肺部其他干擾疾病者；（3）合并嚴(yán)重的心力衰竭、腎衰竭、腦血管疾病，以及肝炎、艾滋病或其他傳染性較強(qiáng)的疾病者；（4）合并癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；（5）對本研究藥物過敏者。

1.2 研究對象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過后，選取我院2014年5月－2015年9月收治的2型糖尿病伴肺炎患者68例。本研究為前瞻性研究，采用單盲法，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和試驗(yàn)組，各34例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1（表中，1 mmHg＝0.133 kPa）。

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n＝34）Tab 1Comparison of general information of patients between 2 group（s±s，n＝34）

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n＝34）Tab 1Comparison of general information of patients between 2 group（s±s，n＝34）

組別對照組試驗(yàn)組性別（男/女），例11/23 10/24年齡，歲53.59±6.35 55.36±6.35體質(zhì)量指數(shù)，kg/m2 21.35±2.35 20.94±2.42心率，次/min 85.35±8.94 86.04±8.84收縮壓，mmHg 124.35±15.36 128.46±13.55舒張壓，mmHg 90.46±10.37 92.04±10.74糖化血紅蛋白，%8.59±1.20 8.70±1.19高血脂，例（%）8（23.53）8（23.53）高血壓，例（%）11（32.35）10（29.41）

1.3 治療方法

兩組患者均參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]給予胰島素強(qiáng)化降糖，經(jīng)驗(yàn)性抗感染或根據(jù)病原菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果給予病原學(xué)抗感染等常規(guī)治療。對照組患者給予注射用阿奇霉素[辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20066776，規(guī)格：0.125 g（12.5萬單位）]10 mg/kg+0.9%氯化鈉注射液500 mL，ivgtt，qd，連續(xù)應(yīng)用5 d后改用阿奇霉素干混懸劑[葵花藥業(yè)集團(tuán)（衡水）得菲爾有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20063830，規(guī)格：0.1 g]10 mg/kg，po，qd，連用3 d后停藥4 d為1個療程，給藥2個療程。試驗(yàn)組患者在對照組基礎(chǔ)上給予維生素D滴劑（青島雙鯨藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20113033，規(guī)格：每粒含維生素D 400單位）800單位，po，qd，連續(xù)給藥4周。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）觀察兩組患者的臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》[3]和《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》[4]，顯效：患者多汗、口渴、大便干燥、咳嗽、咳痰等癥狀均消失，空腹血糖和2 hPG分別為3.3～5.6 mmol/L和4.4～6.7 mmol/L，病原菌培養(yǎng)顯示陰性；有效：患者多汗、口渴、大便干燥、咳嗽、咳痰等癥狀部分消失，空腹血糖和2 hPG分別為＞5.6～6.5 mmol/L和＞6.7～11.1 mmol/L，病原菌培養(yǎng)顯示仍存在少量病原菌；無效：患者多汗、口渴、大便干燥、咳嗽、咳痰等癥狀仍存在或加重，空腹血糖和2 hPG分別為＞6.5 mmol/L和＞11.1 mmol/L，病原菌培養(yǎng)顯示仍存在大量病原菌。總有效＝顯效+有效。（2）觀察兩組患者治療前后的血清炎癥指標(biāo)[白細(xì)胞介素6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）和免疫球蛋白G（IgG）]水平。兩組患者均于治療前后抽取左肘靜脈血5 mL，靜置后以2 000 r/min（離心半徑15 cm）離心15 min，分離血清置于－80℃液氮中保存，待測。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測IL-6（儀器購自上海信裕生物公司）；采用免疫透射比濁法檢測CRP（儀器購自上海廣銳生物科技有限公司）；采用生化檢驗(yàn)儀進(jìn)行免疫球蛋白G（IgG）水平檢測[儀器購自美谷分子儀器（上海）有限公司]。（3）記錄兩組患者治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料和等級資料均以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗(yàn)，后者采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

試驗(yàn)組患者臨床總有效率（91.18%）顯著高于對照組（70.59%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n＝34，例（%%）]Tab 2 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[n＝34，case（%%）]

2.2 兩組患者治療前后血清炎癥指標(biāo)比較

治療前，兩組患者IL-6、CRP和IgG等血清炎癥指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IL-6和CRP均顯著降低，且試驗(yàn)組顯著低于對照組；兩組患者IgG顯著升高，且試驗(yàn)組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后血清炎癥指標(biāo)比較（±s，n＝34）Tab 3 Comparison of serum inflammatory indexes between 2 groups before and after treatment（s，n＝34）

表3 兩組患者治療前后血清炎癥指標(biāo)比較（±s，n＝34）Tab 3 Comparison of serum inflammatory indexes between 2 groups before and after treatment（s，n＝34）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

IgG，mmol/L 4.03±0.52 7.47±0.89＊4.21±0.43 8.29±0.94＊#組別對照組試驗(yàn)組時期治療前治療后治療前治療后IL-6，ng/L 35.29±4.47 15.35±2.25＊36.06±4.04 9.57±1.34＊#CRP，mg/L 106.50±12.38 85.36±8.94＊109.46±11.05 53.26±5.83＊#

2.3 不良反應(yīng)

治療過程中，兩組患者均有2例出現(xiàn)輕微胃腸道反應(yīng)，1例出現(xiàn)皮疹，對照組（8.82%）與試驗(yàn)組患者（8.82%）的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

高血糖是由于胰島素分泌缺陷和/或其生物作用受損引起的疾病。糖尿病患者長期存在高血糖，導(dǎo)致各種組織或臟器（特別是眼、腎、心、血管、神經(jīng)等）的慢性損害和功能障礙。糖尿病患者細(xì)胞功能受到威脅的原因是胰島B細(xì)胞對人體功能存在實(shí)質(zhì)性損害，導(dǎo)致胰島素升高和人體血糖水平失衡，容易造成患者免疫功能下降、低氧血癥，并發(fā)各種感染，加劇肺部炎癥。阿奇霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，是在紅霉素結(jié)構(gòu)上進(jìn)行修飾后得到的一種抗菌藥物，具有高耐酸性和高生物利用度等特點(diǎn)，但是其單藥使用在臨床上并不能有效消除機(jī)體的炎癥因子。維生素D可參與機(jī)體的鈣磷代謝，還參與了機(jī)體的防御、炎癥、免疫調(diào)節(jié)和修復(fù)等一系列的病理生理過程。維生素D在免疫系統(tǒng)中的作用復(fù)雜，各種免疫細(xì)胞如活化T細(xì)胞和B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞以及樹突細(xì)胞均可表達(dá)維生素D受體（VDR），骨、皮膚、前列腺、呼吸道、胃腸道等腎外組織細(xì)胞中也存在將維生素D前體轉(zhuǎn)化為具有生物活性的維生素D（如1，25-二羥維生素D3）所必需的1α-羥化酶[5]。研究顯示，維生素D缺乏可降低肺功能，增加肺部炎癥、感染和腫瘤的發(fā)生率，許多肺部疾病如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病和肺癌的發(fā)生與發(fā)展可能與維生素D有關(guān)，但其具體機(jī)制尚未完全闡明[6-7]。缺乏維生素D的患者，其肺部炎性反應(yīng)和氧化反應(yīng)常引發(fā)病情進(jìn)展。鑒于此，本研究探討了維生素D聯(lián)合阿奇霉素治療2型糖尿病伴肺炎的療效及安全性，并對機(jī)體的炎癥因子水平進(jìn)行了檢測和比較。

IL-6由纖維母細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞和多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，可刺激參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞增殖、分化和提高細(xì)胞功能，能夠誘發(fā)免疫球蛋白分泌，是診斷肺炎的敏感指標(biāo)之一，肺炎患者IL-6水平較正常水平高[8]。CRP是機(jī)體受到感染或組織損傷等外界刺激時，血漿內(nèi)急劇升高的急性蛋白，可激活補(bǔ)體和加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，清除入侵機(jī)體的病原微生物和凋亡的組織細(xì)胞，是機(jī)體炎癥反應(yīng)標(biāo)志物之一，與肺炎的發(fā)生亦存在明顯的相關(guān)性[9]。IgG是血清中免疫球蛋白的主要成分，約占血清中免疫球蛋白總含量的75%，具有抗感染的功能[10]。因此，本研究以IL-6、CRP和IgG等血清指標(biāo)為肺炎的炎癥考察指標(biāo)是合理的。本研究結(jié)果顯示，采用維生素D聯(lián)合阿奇霉素序貫療法治療的患者臨床總有效率達(dá)91.18%，顯著高于僅使用阿奇霉素序貫療法治療的患者，可見該聯(lián)合治療方案對2型糖尿病伴肺炎患者具有較好的臨床療效。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者IL-6和CRP均顯著降低，IgG顯著升高，且試驗(yàn)組上述血清炎癥指標(biāo)改善程度均顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），可見維生素D并未增加阿奇霉素序貫療法致不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，具有較高的安全性。

綜上所述，維生素D聯(lián)合阿奇霉素治療2型糖尿病患者肺炎的臨床效果顯著，有助于改善其血清IL-6、CRP和IgG等炎癥因子水平，且安全性較高。但是，本研究樣本量較小，且未能對其遠(yuǎn)期療效進(jìn)行深入探究，可將其作為今后的研究方向。

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Effects of Vitamin D Combined with Azithromycin on Pneumonia in Patients with Type 2 Diabetes

ZHANG Yongjing，YAO Huanxin，CHAI Ying，WANG Shuzhen（Dept.of Geriatrics，Tangshan Union Medical College Hospital，Hebei Tangshan 063000，China）

OBJECTIVE：To investigate clinical efficacy and safety of vitamin D combined with azithromycin in the treatment of pneumonia in patients with type 2 diabetes and its effects on serum inflammation indexes.METHODS：A total of 68 patients with type 2 diabetes complicated with pneumonia selected from our hospital during May 2014-Sept.2015 were divided into control group and trial group according to random number table，with 34 cases in each group.Both groups

insulin intensive hypoglycemic therapy.Control group was given Azithromycin for injection 10 mg/kg+0.9%Sodium chloride injection 100 mL，ivgtt，qd，for consecutive 5 d，and then used Azithromycin dry suspension instead 10 mg/kg，po，qd，consecutive 3 d treatment and 4 d interval as a treatment course，for 2 cycles.Trial group was additionally given Vitamin D drops 800 U，po，qd，for consecutive 4 weeks，on the basis of control group.The clinical efficacies of 2 groups were observed，and serum inflammation indexes[interleukin-6（IL-6），C-reactive protein（CRP），immunoglobulin G protein（IgG）]levels were also observed before and after treatment.The occurrence of ADR was recorded.RESULTS：Total response rate of trial group（91.18%）was significantly higher than that of control group（70.59%），with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in serum inflammation indexes as IL-6，CRP，IgG between 2 group（P＞0.05）.After treatment，IL-6 and CRP of 2 groups were decreased significantly，and the trial group was significantly lower than the control group；IgG of 2 groups were increased significantly，and the trial group was significantly higher than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Vitamin D combine with azithromycin in the treatment of pneumonia in patients with type 2 diabetes has a good clinical curative effect，helps to improve the levels of IL-6，CRP and IgG with good safety.

Vitamin D；Azithromycin；Type 2 diabetes；Pneumonia；Interleukin-6；C reactive protein；Immunoglobulin G protein

R587.1；R563

A

1001-0408（2017）32-4524-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.16

唐山市科技計劃項目（No.121302126a）

＊副主任醫(yī)師。研究方向：呼吸、內(nèi)分泌。電話：0315-3406330。E-mail：sunyingmt@163.com

2016-11-24

2017-08-31）（編輯：陶婷婷）