戚雅君，丁海櫻，楊國濃，王增，羅沛華（1.浙江大學(xué)藥學(xué)院，杭州310058；.浙江省腫瘤醫(yī)院藥劑科，杭州 3100）

ACEI/ARB類藥物對晚期胃癌合并高血壓患者預(yù)后的影響Δ

戚雅君1，2＊，丁海櫻2，楊國濃2，王增2，羅沛華1#（1.浙江大學(xué)藥學(xué)院，杭州310058；2.浙江省腫瘤醫(yī)院藥劑科，杭州 310022）

目的：探討血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類藥物對晚期胃癌合并高血壓患者預(yù)后的影響。方法：采用回顧性研究法，收集2009年1月1日－2012年12月31日在浙江省腫瘤醫(yī)院接受過至少2個周期含氟類藥物的一線化療方案，且經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為Ⅲ～Ⅳ期胃癌合并高血壓患者的臨床資料進(jìn)行匯總分析。將其中服用ACEI/ARB類降壓藥物的患者設(shè)為試驗組，服用其他降壓藥物的患者設(shè)為對照組，并進(jìn)行電話隨訪。結(jié)果：符合入組條件的患者共124例，其中試驗組患者（23例）與對照組患者（101例）除飲酒史外，在年齡、性別、吸煙史、體力狀況評分、疾病家族史、腫瘤家族史、TNM分期、病理類型、腫瘤部位和化療方案方面，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。試驗組患者一線化療的有效率為73.9%，明顯高于對照組的41.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的1年和3年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；試驗組患者的中位生存時間為669 d，明顯長于對照組患者的410 d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。COX回歸分析結(jié)果表明，一線化療療效對于不同降壓藥物組患者的生存有影響（P＜0.05）。結(jié)論：與其他降壓藥物相比，ACEI/ARB類藥物使晚期胃癌合并高血壓患者一線化療的有效率顯著提高，中位生存時間也顯著延長，但對于生存率的影響并不明顯；同時，尚缺乏對患者具體飲酒量的統(tǒng)計比較，有待于多中心、前瞻性、大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

晚期胃癌；高血壓；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑；預(yù)后

心腦血管疾病和惡性腫瘤是當(dāng)前人類死亡的兩個最主要病因。其中，腫瘤血管在腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移中起著重要作用；而近年來逐漸發(fā)現(xiàn)心腦血管疾病中的高血壓患者也存在明顯的血管異常[1-2]，這使得研究者們開始思考降壓藥物在腫瘤治療中是否也可能起著相關(guān)的作用。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類藥物一直以來都被用于心腦血管和高血壓疾病的治療，毒副反應(yīng)較少，且有大型流行病學(xué)研究表明其具有潛在降低癌癥風(fēng)險的作用[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，ACEI/ARB類藥物有較強(qiáng)的抗血管生成活性，臨床所用劑量就可以抑制實(shí)驗?zāi)[瘤生長[5-6]。Lever AF等[7]最早提出ACEI可能具有抗癌作用，長期使用ACEI（如卡托普利、賴諾普利、依那普利等）的患者乳腺癌的發(fā)生率明顯低于使用其他降壓藥物治療的患者。目前，已有相關(guān)研究報道了ACEI/ARB類藥物對晚期乳腺癌、晚期胰腺癌、晚期非小細(xì)胞肺癌合并高血壓患者化療及其生存的影響，然而，這些研究結(jié)果對ACEI/ARB類藥物是否能改善晚期惡性腫瘤患者的預(yù)后仍然存在爭議[8-10]。因此，本研究探討了ACEI/ARB類藥物對晚期胃癌合并高血壓患者化療療效及生存的影響，旨在尋找更為有效的協(xié)同治療方案，改善晚期胃癌患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的Ⅲ～Ⅳ期胃癌；（2）至少接受2個周期含氟尿嘧啶類藥物的一線化療；（3）體力狀況（ECOG）評分≤2分，預(yù)計生存期＞6個月；（4）年齡18～80歲；（5）肝、腎、骨髓功能符合要求（血轉(zhuǎn)氨酶≤2倍正常值，白細(xì)胞計數(shù)≥4.0×109L－1，中性粒細(xì)胞絕對值計數(shù)≥1.5×109L－1，血紅蛋白≥9.0 g/dL，血小板計數(shù)≥100×109L－1，總膽紅素≤正常值上限的1.5倍，血肌酐≤1.5倍正常值或血清肌酐清除率≥50 mL/min）；（6）合并高血壓（如用降壓藥物治療，要求化療之前至少服用半年以上）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）嚴(yán)重感染、器官功能受損的患者；（3）治療依從性差者；（4）收縮壓＞180 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）和/或舒張壓＞105 mmHg者。

1.2 研究對象

采用回顧性研究法，收集2009年1月1日－2012年12月31日浙江省腫瘤醫(yī)院符合上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的患者的臨床資料進(jìn)行匯總分析，并進(jìn)行電話隨訪。將其中服用ACEI/ARB類降壓藥物（卡托普利、纈沙坦、厄貝沙坦等）的患者設(shè)為試驗組；服用其他降壓藥物的患者設(shè)為對照組。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效 化療2周期結(jié)束后，根據(jù)胃鏡、CT和磁共振成像（MRI）等檢查結(jié)果，依據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）對患者進(jìn)行療效評價——完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，至少維持4周；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)50%，其余病變無增大，至少維持4周；穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小不超過50%，增大不超過25%，至少維持4周；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積增大超過25%。有效率＝（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 生存時間 從治療第1天開始計算，所有患者均隨訪至死亡或首次化療后3年以上?？偵鏁r間（OS）指用上述方案治療第1天開始至死亡或末次隨訪的時間；并計算1年和3年生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。組間近期療效、不良反應(yīng)發(fā)生率、卡氏評分等計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗；生存時間比較采用非參數(shù)檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用COX回歸模型評價各因素對患者生存的影響。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

共有130例患者符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，其中6例無法隨訪到，故最終有124例患者的臨床資料納入研究。其中，試驗組患者有23例，對照組患者有101例。兩組患者除飲酒史外，在年齡、性別、吸煙史、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分、疾病家族史、腫瘤家族史、TNM分期、病理類型和腫瘤部位方面，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較[例（%%）]Tab 1Comparison of clinical information of patients between 2 groups[case（%%）]

所有患者均接受過至少2個周期以含氟類藥物為基礎(chǔ)的一線化療，化療方案主要為FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）、SOX（奧沙利鉑+替吉奧）和XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）。兩組患者選擇的化療方案比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

2.2 兩組患者臨床療效與生存情況比較

試驗組患者一線化療后的有效率為73.9%，明顯高于對照組的41.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的1年和3年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

試驗組患者的中位生存時間為669 d，明顯長于對照組患者的410 d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見圖1。

COX回歸分析結(jié)果表明，一線化療療效對于不同降壓藥物組患者的生存是有影響的（P＜0.05），詳見表4。

3 討論

胃癌是我國發(fā)病率和病死率均較高的惡性腫瘤。大多數(shù)胃癌患者確診時均為晚期，失去了手術(shù)根治的機(jī)會，因而化療在其治療中起著至關(guān)重要的作用；但迄今尚無晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。近年來，文獻(xiàn)報道含卡培他濱或替吉奧的化療方案對晚期胃癌有較好療效[11]。臨床研究證實(shí)，使用ACEI的患者腫瘤的患病及病死危險度均有所下降[12-13]。ACEI/ARB類藥物是目前廣泛應(yīng)用的降壓藥，已有多個研究證實(shí)其對腫瘤有抑制作用[14]，然而其確切的抗腫瘤作用及機(jī)制尚存在爭議。有研究表明，腫瘤血管生成在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中具有關(guān)鍵作用，ACEI/ARB類藥物具有抗腫瘤血管生成活性，所以其具有抑制腫瘤生長的作用[15]。另有研究表明，ACEI/ARB類藥物可以抑制多種癌癥，包括乳腺癌、肺癌和前列腺癌，其抗腫瘤的作用與該類藥物通過抑制AT2R-AT1R途徑減少血管生長、腫瘤生長及轉(zhuǎn)移有關(guān)；同時，ACEI/ARB類藥物可降低血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）和其他血管生成因子在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)[16]。其對腫瘤的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

表2 兩組患者化療方案比較[例（%%）]Tab 2 Comparison of chemotherapy plans between 2 groups[case（%%）]

表3 兩組患者臨床療效與生存情況比較Tab 3 Comparison of clinical efficacies and survival between 2 groups

圖1 兩組患者總生存情況比較Fig 1 Comparison of overall survival situation between 2 groups

表4 晚期胃癌患者基本信息COX回歸分析Tab 4 COX regression analysis of general information of patients with advanced gastric cancer

基于以上背景，本研究探討了ACEI/ARB類藥物對晚期胃癌合并高血壓患者預(yù)后的影響。結(jié)果表明，與對照組比較，試驗組患者不僅一線化療的總有效率顯著提高，中位生存時間也顯著延長，與Wilop S等[8]的報道一致。一項綜合分析中表明，當(dāng)患者的飲酒量控制在一定的范圍中，飲酒與胃癌的發(fā)病及患者生存期無關(guān)；但當(dāng)飲酒量超過50 g/d時，隨著飲酒量的升高，胃癌發(fā)病風(fēng)險也隨之增加，這種相關(guān)性在非賁門癌中尤為明顯[16]。本研究的臨床資料數(shù)據(jù)中，兩組患者的飲酒史差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但未就具體飲酒量做統(tǒng)計比較，需后期進(jìn)一步完善試驗。本研究也發(fā)現(xiàn)，ACEI/ARB類藥物對患者生存率的影響并不明顯；此外，本研究是單中心、回顧性的，并且樣本量不大，故有待于多中心、前瞻性、大樣本的臨床研究進(jìn)一步確證ACEI/ARB類藥物對晚期胃癌合并高血壓患者的預(yù)后影響。

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Effects of ACEI/ARB Agent on the Prognosis of Patients with Advanced Gastric Cancer Complicated with Hypertension

QI Yajun1，2，DING Haiying2，YANG Guonong2，WANG Zeng2，LUO Peihua1（1.School of Pharmacy，Zhejiang University，Hangzhou 310058，China；2.Dept.of Pharmacy，Zhejiang Provincial Tumor Hospital，Hangzhou 310022，China）

OBJECTIVE：To explore the effects of angiotensin converting enzyme inhibitors（ACEI）/angiotensin Ⅱ receptor blockers（ARB）on the prognosis in patients with advanced gastric cancer complicated with hypertension.METHODS：By retrospective study，clinical information of histologically confirmed Ⅲ-Ⅳ stage advanced gastric cancer patients with hypertension receiving 2 cycles of first-line chemotherapy plan containing fluorouracil at least were collected from Zhejiang Tumor Hospital during Jan.1st，2009-Dec.31th，2012.The data were summarized and analyzed.The patients receiving ACEI/ARB drugs were included in trial group，and the patients receiving other antihypertensive drugs were included in control group.Telephone follow-up was conducted in 2 groups.RESULTS：A total of 124 patients meeting the inclusion criteria were enrolled in this study.There was no statistical significance in age，gender，smoking history，ECOG score， family history of disease，family history of tumor，TNM staging，pathological type，tumor site or chemotherapy plan between trial group（23 cases）and control group（101 cases），except for history of alcohol intake（P＞0.05）.Total response rate of first-line chemotherapy was 73.9%in trial group，which was significantly higher than 41.6%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in 1-year or 3-year survival rate between 2 groups（P＞0.05）.Median survival time of trial group was 669 d，which was significantly longer than 410 d of control group，with statistical significance（P＜0.05）.Results of COX regression analysis showed that therapeutic efficacy of first-line chemotherapy influenced the survival of patients in different antihypertensive agent groups（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Compared with other antihypertensive drugs，ACEI/ARB agents significantly improve response rate of first-line chemotherapy in patients with advanced gastric cancer complicated with hypertension，significantly prolong median survival time，but have no significant effect on survival rate；at the same time，statistical comparison of definite drinking amount are absent.It needs to be further confirmed by multi-center，prospective and large-scale sample.

Advanced gastric cancer；Hypertension；ACEI；ARB；Prognosis

R735.2；R544.1

A

1001-0408（2017）32-4517-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.14

浙江省藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專項科研資助項目（No.2013ZYY06）

＊主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)、腫瘤內(nèi)科學(xué)。電話：0571-88122203。E-mail：Aya.F.z@163.com

#通信作者：副教授，博士。研究方向：藥理學(xué)。電話：0571-88122203。E-mail：cnpeihualuo@zju.edu.cn

2016-12-05

2017-06-30）（編輯：胡曉霖）