鄭新，盧雄才，秦小蓮，李冠林，王緝義，劉福（.玉林市婦幼保健院藥劑科，廣西玉林537000；.玉林市婦幼保健院醫(yī)務科，廣西玉林 537000）

·不良反應與監(jiān)測·

我國2007－2016年兒童藥物性肝損傷文獻分析

鄭新1＊，盧雄才2，秦小蓮2，李冠林1，王緝義1，劉福1（1.玉林市婦幼保健院藥劑科，廣西玉林537000；2.玉林市婦幼保健院醫(yī)務科，廣西玉林 537000）

目的：了解目前我國兒童藥物性肝損傷（DILI）的流行病學特點，為減少藥品不良反應提供參考。方法：以“肝損傷”“肝損害”“肝毒性”“肝炎”“肝病”“藥物性”“兒童”為關鍵詞，檢索2007－2016年中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫的國內相關文獻，詳細記錄文獻中DILI患兒的臨床資料并進行分析。結果：共檢索到文獻363篇，最終納入有效文獻13篇，涉及665例患兒。其中，男性424例（63.76%），女性241例（36.24%），男女比例為1.76∶1；患兒年齡最小1月，最大14歲，平均7.87歲，其中7歲以上337例，占50.68%?；純夯A疾病前3位為呼吸道感染40例（31.50%）、血液病29例（22.83%）和腫瘤14例（11.02%）。導致兒童DILI的藥物種類前3位為抗菌藥物（245例，34.41%）、中藥（143例，20.08%）和解熱鎮(zhèn)痛藥（113例，15.87%）。DILI發(fā)生時間以用藥4周內多見（332例，82.18%）；臨床分型以肝細胞型為主（382例，65.30%）；肝損害嚴重程度主要為輕中度（505例，86.32%），重癥以上的80例（13.68%），其中包括31例（5.30%）肝衰竭。臨床癥狀主要表現(xiàn)為納差、黃疸、惡心嘔吐、乏力和腹部不適；經(jīng)停藥及治療后，96.54%的患兒明顯好轉或治愈，死亡4例（0.60%）。結論：在合理用藥的前提下，有必要對造成兒童DILI較多的抗菌藥物、中藥和解熱鎮(zhèn)痛藥進行用藥宣教及監(jiān)護，重視患兒過敏史及評估肝外癥狀進展，在發(fā)生ADR時應及時停藥干預以改善預后。

藥物性肝損害；兒童；不良反應；文獻分析

肝臟是藥物在體內代謝的主要場所，同時也可能由藥物引起損害，造成藥物性肝損傷（DILI），目前已知全球有1 100多種上市藥物具有潛在肝毒性[1]。兒童肝臟發(fā)育尚未成熟，會降低藥物肝毒性的耐受力；加上近年兒科用藥種類和聯(lián)合用藥相對較多，更易發(fā)生肝毒性。然而，相對于成人DILI的大量研究，目前兒童DILI的研究還很缺乏[2]，在國內受關注度較低。為此，筆者整理歸納了近10年以來我國有關兒童DILI的文獻，旨在引起醫(yī)務人員的重視，為減少兒童藥品不良反應提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用文獻分析方法，以“肝損傷”“肝損害”“肝毒性”“肝炎”“肝病”“藥物性”“兒童”為關鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫2007年1月1日－2016年12月31日的相關文獻，并詳細記錄納入文獻中肝損害患兒的基本信息、藥物種類、DILI發(fā)生時間、臨床分型、嚴重程度、臨床癥狀、實驗室檢查及預后轉歸等臨床資料，查對后進行分析。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）肝損害回顧性研究或不良反應報道；（2）報道中的肝損害為藥物性；（3）報道為兒童或小兒人群；（4）國內報道；（5）DILI由專業(yè)醫(yī)師診斷。

排除標準：（1）綜述、個案、文獻分析或會議紀要；（2）報道病例數(shù)少于20例的；（3）同一單位或研究機構同一時間段的報道去除重復；（4）無診斷標準的；（5）未提及患兒基本信息的；（6）僅為特殊單病種（如結核病、白血病等）的。

1.3 肝損害判斷標準

肝損害臨床分型按照國際醫(yī)學組織理事會的標準，基于受損靶細胞類型分為肝細胞型、膽汁淤積型和混合型[3]。疾病嚴重程度和預后轉歸標準參照《藥物性肝損傷診治指南（2015年版）》[1]進行評價。

2 結果

2.1 患兒總體情況

共檢索到363篇文獻，去除重復后為249篇。嚴格按照納入和排除標準進行文獻篩選，共納入有效兒童DILI文獻報道13篇，涉及665例患兒；其中，男性424例（63.76%），女性241例（36.24%），男女比例為1.76∶1；患兒年齡最小為1月，最大14歲，平均年齡7.87歲，其中7歲以上患兒337例，占50.68%。

2.2 患兒基礎疾病

665例患兒發(fā)生DILI前均沒有肝功能異常和肝臟疾病史。3篇文獻共127例患兒記錄了17種基礎疾病，其中呼吸道感染40例（31.50%）、血液病29例（22.83%）、腫瘤14例（11.02%）、結核病13例（10.24%）、癲癇7例（5.51%）、其他12種疾?。ㄈ绨l(fā)熱查因、腹瀉、川崎病、甲亢、皮膚病等）共24例（18.90%）。僅有2篇文獻明確12例患兒存在過敏史。

2.3 致兒童DILI的藥物類別

導致兒童DILI的藥物涉及14大類，其中抗菌藥物、中藥（中成藥、中草藥）和解熱鎮(zhèn)痛藥占前3位，詳見表1（由于存在聯(lián)合用藥，故合計例數(shù)大于患兒例數(shù)）。

2.4 DILI發(fā)生時間

11篇文獻的583例患兒記錄了用藥后發(fā)生DILI的時間，其中4篇文獻的179例在12周內發(fā)生，具體不詳；7篇文獻的404例有具體發(fā)生時間段，4周內發(fā)生的比例最高（82.17%），詳見表2。

藥物類別

表1 致兒童DILI的藥物類別Tab 1 Drug category that induce pediatric DILI

例數(shù)構成比，%

表2 兒童DILI的發(fā)生時間Tab 2 Occurrence time of pediatric DILI

2.5 DILI臨床分型及嚴重程度

11篇文獻共585例患兒按照國際標準進行DILI臨床分型，其中肝細胞型382例（65.30%）最多，膽汁淤積型和混合型分別為92例（15.73%）、111例（18.97%）。另外，585例患兒中，輕中度肝損害的有505例（86.32%）；重癥以上的有80例（13.68%），其中包括31例（5.30%）肝衰竭。

2.6 臨床癥狀

11篇文獻的558例患兒報道了DILI的臨床癥狀，主要表現(xiàn)為納差、黃疸、惡心嘔吐、乏力和腹部不適等；極少患兒出現(xiàn)其他罕見臨床癥狀，如水腫、皮下血腫、牙齒出血、多器官功能障礙和淋巴結腫大；也有部分患兒無任何臨床癥狀，僅發(fā)現(xiàn)肝功能異常，詳見表3。

表3 兒童DILI常見臨床癥狀Tab 3 Common clinical symptoms of pediatric DILI

2.7 實驗室相關數(shù)據(jù)

10篇文獻的509例患兒記錄了DILI的實驗室檢查結果：丙氨酸轉氨酶（ALT）最高3 044 U/L，天冬氨酸轉氨酶（AST）最高2 046 U/L，總膽紅素（TB）最高640 μmol/L。其中，366例患兒記錄了詳細實驗室數(shù)據(jù)分布，平均ALT為464.29 U/L，平均AST為304.85 U/L，平均TB為103.16 μmol/L。

2.8 預后和轉歸

13篇文獻的665例患兒均在確診DILI后停用可疑藥物，及時給予解毒、護肝、利膽、退黃等治療2周至2個月不等，除了1例未完成治療直接出院無法評估外，其余明顯好轉或治愈641例（96.54%）、無效18例（2.71%）、肝移植1例（0.15%）、死亡4例（0.60%）。

3 討論

DILI約占所有藥物所致不良反應的10%～15%[4]，約20%的兒童急性肝衰竭由藥物引起[5]。國內兒童藥品不良反應大多數(shù)累及皮膚及其附件[6]，臨床表現(xiàn)較為明顯，而DILI起病隱匿，以肝外癥狀為主，容易造成漏診和誤診。醫(yī)務人員有必要引起足夠的重視。

3.1 發(fā)生兒童DILI的患兒自身因素

在所有人群DILI的性別因素中，國內綜合分析研究報道[7]男女比例基本一致，國外則報道女性更容易發(fā)生[8]。本文研究顯示，國內兒童人群DILI的男女比例為1.76∶1，并且納入研究的13篇文獻中的12篇，男性患兒患病數(shù)均比女性患兒多（1.25～3.30倍），與上述結論不同。筆者認為，青春期以前兒童在生理因素方面不存在明顯的差異，兒童DILI的性別差異可能是研究例數(shù)相對偏少導致的隨機事件，也可能存在染色體方面的因素。國外報道有類似結論[9]，雖然機制尚不明確，確實存在女性接觸某些藥物（如雙氯芬酸鈉、呋喃妥因等），男性對于另外一些藥物（如阿莫西林克拉維酸鉀、硫唑嘌呤等）更容易發(fā)生DILI的情況，而兒童更容易受引起線粒體損傷的藥物影響。因此，需要更進一步的針對性研究。

本研究表明，兒童DILI較多見的基礎疾病中，呼吸道感染是兒童各季節(jié)常見病，容易反復，臨床上往往抗菌、抗病毒、抗炎、中成藥聯(lián)合使用，兒童肝臟功能不完善，容易發(fā)生DILI；而血液病、腫瘤、結核病導致機體抵抗力減弱，肝細胞代謝功能受限，出現(xiàn)不良反應明顯增強。具有藥物或食物過敏史的兒童，發(fā)生DILI與其體內肝臟代謝異?；蜻^敏體質有關。因此，對于上述基礎疾病，在合理用藥情況下，應定期監(jiān)測肝功能，及時進行干預。

3.2 發(fā)生兒童DILI的藥物因素

導致兒童DILI的藥物涉及多個種類，前3種藥物是抗菌藥物、中藥及解熱鎮(zhèn)痛藥，共占70.36%，與兒科臨床常見疾病及常用藥品相符。

青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內酯類、四環(huán)素類和磺胺類是兒童DILI報道最多的幾類抗菌藥物。青霉素類（常由合成類）、頭孢菌素類引起DILI一般認為是免疫特異性肝損害[10]，大多較輕微，由藥物的部分活性代謝產(chǎn)物作為半抗原或模擬分子觸發(fā)多種炎癥機制造成。兒童臨床常用的阿莫西林克拉維酸鉀、氟氯西林和頭孢唑林等研究及警示較多[11-13]。兒童免疫系統(tǒng)相對不成熟，對于以往認為相對較安全的β-內酰胺類也需要提高用藥監(jiān)護意識。大環(huán)內酯類、四環(huán)素類及磺胺類均主要在肝膽分布及排泄，更容易造成DILI。四環(huán)素類引起的肝損害類型個體差異較大，劑量、時間與DILI嚴重程度有關?；前奉愐餌ILI的機制是對氨基苯磺酰胺結構或乙?；禺愘|代謝緩慢導致肝細胞損傷[14]。

近年來，中藥制劑（包括中成藥和中草藥）在兒童中廣泛應用，引起兒童DILI也較多，占20.08%（如表1所示），不容忽視。許多患者或其家屬對中藥制劑盲目崇拜，對不良反應存在認識誤區(qū)，事實上，目前報道有90多個科屬、210多種中藥可致DILI[15]，甚至中藥較化學藥引起的DILI程度更為嚴重[16]。中藥制劑成分復雜，且沒有明確統(tǒng)一的標準，尤其是兒童的用藥劑量，如2012年版國家基本藥物目錄中，兒童用中成藥203種，僅有22種注明了“兒童用法用量”信息[17]。用藥隨意性大、大多數(shù)情況下僅根據(jù)體質量按照成人劑量進行折算、西醫(yī)師超范圍執(zhí)業(yè)、多藥聯(lián)合都是中藥引起兒童DILI的主要原因，亟待建立規(guī)范并加強行政管理。

解熱鎮(zhèn)痛藥引起兒童DILI排在第3位，占15.87%，臨床上主要用于退熱及抗感冒，包括復方制劑。對乙酰氨基酚是目前歐美國家導致急性肝功能衰竭的主要原因，是典型的劑量依賴型肝毒性藥物，過量使用會導致肝損害，原因是巨噬細胞與γδ T細胞之間的相互作用在對乙酰氨基酚誘導的肝炎中發(fā)揮重要作用，促成了中性白細胞浸潤和肝損害[18]。

除此之外，本研究抗腫瘤、抗結核藥導致兒童DILI分別占10.67%和7.02%。由于這兩類藥物多聯(lián)用藥普遍、治療療程長，患兒肝臟負擔較重；機體抵抗力低又導致代償性功能障礙或耐受性下降，故容易發(fā)生DILI。

3.3 發(fā)生兒童DILI的臨床特點

兒童DILI分型比例不盡相同。本文研究總體以肝細胞型為主，其次是混合型和膽汁淤積型最低。臨床癥狀以不同程度的納差、黃疸、惡心嘔吐、乏力、腹部不適等肝外癥狀為主。本研究顯示，82.18%的兒童DILI發(fā)生在用藥后4周內，符合一般初次用藥后DILI 5～90 d發(fā)生、潛伏期可有2周的一般規(guī)律。兒童DILI經(jīng)過停用可疑藥物并治療后，好轉或治愈率較高，但本文研究也存在部分治療無效或肝衰竭的嚴重病例，并有死亡的報道。因此，臨床上應對使用高風險藥物的兒童進行提前、用藥期間全程定期重點監(jiān)測肝功能，對一般兒童做好臨床癥狀評估，不能因早期無肝功能損害而放松警惕，及早發(fā)現(xiàn)治療，盡量避免因DILI進展造成的危重癥。

4 結語

國內兒童DILI報道較少，但醫(yī)務人員應引起足夠的重視。雖然兒童DILI尚無特異性診斷指標或標志物，但從自身因素、藥物因素及臨床特點，通過有目的地動態(tài)監(jiān)控，重視過敏史及評估肝外癥狀進展，及時停藥干預，大多預后良好。此外，在合理用藥的前提下，尤其有必要對造成兒童DILI最常用的3類藥物——抗菌藥物、中藥和解熱鎮(zhèn)痛藥進行用藥宣教及監(jiān)護。

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Literature Analysis of Pediatric Drug-induced Liver Injury in China from 2007 to 2016

ZHENG Xin1，LU Xiongcai2，QIN Xiaolian2，LI Guanlin1，WANG Jiyi1，LIU Fu1（1.Dept.of Pharmacy，Yulin Maternal and Children Health Hospital，Guangxi Yulin 537000，China；2.Dept.of Medical Service，Yulin Maternal and Children Health Hospital，Guangxi Yulin 537000，China）

OBJECTIVE：To investigate the characteristics of pediatric drug-induced liver injury（DILI）in China，and to provide reference for reducing ADR.METHODS：Using“l(fā)iver injury”“l(fā)iver damage”“hepatotoxicity”“hepatitis”“l(fā)iver disease”“drug induced”“children”as keywords，related domestic literatures were retrieved from CNKI and Wanfang database during 2007-2016，clinical information of DILI children in literatures were recorded in detail and analyzed comprehensively.RESULTS：A total of 363 literatures were retrieved，including 13 effective literatures and 665 children in total.There were 424 boys（63.76%）and 241 girls（36.24%），with ratio of 1.76∶1.The youngest child was 1 month old，the oldest child was 14 years old；the average age was 7.87 years，337 children aged more then 7 years old，accounting for 50.68%.Top 3 primary diseases were respiratory tract infection（40 cases，31.50%），hematologic diseases（29 cases，22.83%）and tumor（14 cases，11.02%）.Top 3 pediatric DILI-inducing drug types were antibiotics（245 cases，34.41%），TCM（143 cases，20.08%）and antipyretic analgesics（113 cases，15.87%）.DILI usually happened within 4 weeks（332 cases，82.18%）.The most common clinical classification was hepatocellular type（382 cases，65.30%）.The severity of liver injury was mainly mild and moderate（505 cases，86.32%），and 80 cases were severe（13.68%），including 31 cases of hepatic failure（5.30%）.Clinical symptoms mainly manifested as anorexia，jaundice，nausea，vomiting，hypodynamia and abdominal discomfort.After drug withdreawd and treatment，96.54%of the patients were recovered or cured，and 4 cases died（0.60%）.CONCLUSIONS：Under the premise of rational use of drugs，it is necessary to carry out medication education and supervision for antibiotics，TCM and antipyretic analgesics which mainly induce pediatric DILI，pay attention to allergic history and evaluate the progress of extrahepatic symptoms.When ADR occurred，the timely and drug withdrawal intervention are conducted to improve good prognosis.

Drug-induced liver injury；Children；ADR；Literature analysis

R969.3

A

1001-0408（2017）32-4507-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.11

＊副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：0775-2306215。E-mail：ylsfyzhx@163.com

2017-03-17

2017-04-24）（編輯：晏 妮）