付潔，吳斌，林厚文1，#（1.沈陽(yáng)藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，沈陽(yáng)110016；.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部醫(yī)療決策和經(jīng)濟(jì)組，上海 00001）

·藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)·

伊伐布雷定治療我國(guó)慢性心力衰竭患者的成本-效用分析Δ

付潔1＊，吳斌2，林厚文1，2#（1.沈陽(yáng)藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，沈陽(yáng)110016；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部醫(yī)療決策和經(jīng)濟(jì)組，上海 200001）

目的：評(píng)價(jià)伊伐布雷定治療我國(guó)慢性心力衰竭（CHF）患者的成本與效用。方法：使用Markov模型評(píng)價(jià)在標(biāo)準(zhǔn)方案中加用伊伐布雷定（簡(jiǎn)稱“伊伐布雷定方案”）與標(biāo)準(zhǔn)方案的成本與效用，得到患者的終身總成本和質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）。臨床參數(shù)來(lái)自SHIFT中國(guó)亞組研究；與CHF相關(guān)的成本和效用數(shù)據(jù)來(lái)自我國(guó)國(guó)內(nèi)發(fā)表的文獻(xiàn)。對(duì)成本-效用分析結(jié)果進(jìn)行單因素敏感度分析和概率敏感度分析。結(jié)果：與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，伊伐布雷定方案可以增加0.30 QALYs，同時(shí)總成本增加20 153.70元，其增量成本-效用比為67 189.50元/QALY。概率敏感度分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)支付意愿閾值取我國(guó)3倍人均GDP（140 000元/QALY）時(shí)，伊伐布雷定方案具有成本效用的概率接近90%。伊伐布雷定方案與標(biāo)準(zhǔn)方案的心血管死亡率風(fēng)險(xiǎn)比是最敏感的模型參數(shù)。結(jié)論：在我國(guó)CHF患者的治療中加入伊伐布雷定較標(biāo)準(zhǔn)方案更具有成本效用。

伊伐布雷定；慢性心力衰竭；中國(guó)；成本-效用分析；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

心力衰竭（HF）是全球公共衛(wèi)生的一個(gè)重大疾病問題，全球HF的患病率約為0.5%，其中發(fā)展中國(guó)家的患者多于發(fā)達(dá)國(guó)家[1]；與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，發(fā)展中國(guó)家HF患者的死亡率風(fēng)險(xiǎn)比接近3[2]。在我國(guó)，一般人群中HF的患病率接近0.9%，年齡＞45歲的女性發(fā)病率為3.8‰，男性發(fā)病率為3.0‰[3]。我國(guó)HF患者的預(yù)后很差，約40%的患者在中位隨訪52個(gè)月內(nèi)死亡[4]?，F(xiàn)有研究表明，使用β受體阻滯藥和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）可以延長(zhǎng)HF患者的生存時(shí)間，改善其生活質(zhì)量[5]。然而，隨著全球人口老齡化進(jìn)程的加快，與HF有關(guān)的疾病負(fù)擔(dān)已成為各國(guó)醫(yī)保部門的巨大挑戰(zhàn)，因此開發(fā)新的HF治療藥物的需求非常迫切。

心率是慢性心力衰竭（CHF）的重要預(yù)測(cè)因子，亦被認(rèn)為是CHF患者的重要治療靶點(diǎn)[6]。伊伐布雷定是特異性If電流通道阻滯藥，通過(guò)抑制竇房結(jié)P細(xì)胞動(dòng)作電位4期If電流而達(dá)到減慢心率的作用。采用伊伐布雷定治療收縮性HF的國(guó)際多中心臨床研究（SHIFT研究[6]）發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，在標(biāo)準(zhǔn)方案中加入伊伐布雷定可顯著降低與CHF相關(guān)的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)和HF惡化的住院風(fēng)險(xiǎn)。該研究還發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定可以改善CHF患者的生活質(zhì)量和紐約心功能分級(jí)（NYHA分級(jí)）。此外，該研究結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，加用伊伐布雷定治療后的嚴(yán)重不良事件較少?；谏鲜鼋Y(jié)果，伊伐布雷定在2012年被歐洲藥品管理局許可用于治療竇性心率≥75次/min、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤35%的CHF患者，并在同年更新的歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）心力衰竭治療指南中被列為Ⅱa類推薦。2015年4月，伊伐布雷定相繼被美國(guó)FDA和我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于CHF的治療。

兩項(xiàng)在歐洲進(jìn)行的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯示，在CHF標(biāo)準(zhǔn)方案的基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定（以下簡(jiǎn)稱“伊伐布雷定方案”），具有良好的經(jīng)濟(jì)效益[7-8]。但是，在我國(guó)患者中應(yīng)用該藥的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效益尚屬未知。因此，本研究針對(duì)伊伐布雷定在我國(guó)CHF患者中長(zhǎng)期使用可能發(fā)生的藥品成本進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，比較在現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)方案基礎(chǔ)上，在符合適應(yīng)證的CHF患者中長(zhǎng)期使用伊伐布雷定的成本效用，為我國(guó)醫(yī)保部門決策提供相應(yīng)的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床數(shù)據(jù)（SHIFT中國(guó)亞組研究[9]）

基于SHIFT研究數(shù)據(jù)，入選的中國(guó)患者共有341例，其中心率≥75次/min者共225例（65.98%），包括伊伐布雷定方案組106例、標(biāo)準(zhǔn)方案組119例。根據(jù)獲得的治療結(jié)果和患者的基線特征，計(jì)算心血管死亡率和住院風(fēng)險(xiǎn)，可得：伊伐布雷定方案與標(biāo)準(zhǔn)方案對(duì)心血管死亡率的風(fēng)險(xiǎn)比為0.82[95%置信區(qū)間（CI）（0.39～1.71）]；因HF住院的風(fēng)險(xiǎn)比為0.39[95%CI（0.19～0.82）]。NYHA分級(jí)可以預(yù)測(cè)患者的生活質(zhì)量，因此根據(jù)每個(gè)模型周期中的患者癥狀將其按照NYHA分級(jí)規(guī)則分級(jí)，設(shè)為亞組；兩種方案的住院風(fēng)險(xiǎn)也與NYHA分級(jí)相關(guān)。

1.2 成本和效用數(shù)據(jù)

從我國(guó)醫(yī)保部門的視角估計(jì)成本，考慮以下直接醫(yī)療成本：伊伐布雷定方案和標(biāo)準(zhǔn)方案每月的治療費(fèi)用以及因HF導(dǎo)致的住院費(fèi)用。根據(jù)SHIFT研究數(shù)據(jù)估算伊伐布雷定的用藥劑量，從而確定每月的平均用藥成本[6]。與CHF相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)方案的治療費(fèi)用和住院費(fèi)用來(lái)自我國(guó)國(guó)內(nèi)發(fā)表的相關(guān)研究報(bào)道[10-11]。從一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究中估計(jì)與CHF相關(guān)的效用值，將8個(gè)維度的SF-36量表分?jǐn)?shù)轉(zhuǎn)換成EQ-5D量表下的平均效用值[8，12-13]，詳見表1。

1.3 Markov模型

采用Markov模型全面描述CHF和心率≥75次/min患者的主要結(jié)果，詳見圖1。Markov循環(huán)長(zhǎng)度設(shè)定為1個(gè)月，研究時(shí)限為終身?；颊咛幱跓o(wú)進(jìn)展生存狀態(tài)時(shí)，使用伊伐布雷定方案或標(biāo)準(zhǔn)方案治療。在隨后的1個(gè)月周期中，患者可以保持無(wú)進(jìn)展生存、死亡或住院狀態(tài)（臨時(shí)狀態(tài)）。對(duì)于高死亡率的疾病，循環(huán)周期越短，研究結(jié)果精確度越高。分析的主要終點(diǎn)指標(biāo)是質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）和成本，并計(jì)算增量成本-效用比（ICUR）。成本和QALY的貼現(xiàn)率設(shè)為5%。目前在我國(guó)沒有設(shè)定成本效用閾值，世界衛(wèi)生組織建議的成本效用閾值為我國(guó)人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）的3倍/QALY。

表1 模型中使用的效用和成本數(shù)據(jù)Tab 1 Utility and cost data used in the model

圖1 Markov模型結(jié)構(gòu)Fig 1 The structure of the Markov model

1.4 敏感度分析

通過(guò)單因素敏感度分析和概率敏感度分析檢查模型的不確定性。對(duì)關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行一系列單因素敏感度分析，通過(guò)使用表1中所示的上限和下限的變量范圍來(lái)測(cè)試其對(duì)主要結(jié)果（即ICUR）的穩(wěn)健性的影響；并且進(jìn)行亞組分析，了解不同NYHA分級(jí)對(duì)結(jié)果的影響。使用Markov模擬（1 000次）進(jìn)行概率敏感度分析以評(píng)估結(jié)果的總體穩(wěn)健性。概率敏感度分析結(jié)果可以預(yù)測(cè)伊伐布雷定方案在不同閾值下具有成本效用的概率。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)病例分析和亞組分析

模型的結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，伊伐布雷定方案可以將總生命年和總QALY分別增加0.26和0.30年。伊伐布雷定方案組患者的平均QALY為4.32年，而標(biāo)準(zhǔn)方案組患者的平均QALY為4.02年。伊伐布雷定方案的總成本為83 512.80元，標(biāo)準(zhǔn)方案的總成本為63 359.10元，二者相差20 153.70元。伊伐布雷定方案與標(biāo)準(zhǔn)方案相比的ICUR為67 189.50元/QALY。亞組分析中，伊伐布雷定方案相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)方案的ICUR為28 835.10（NYHAⅣ的患者）～87 532.20元/QALY（β受體阻滯藥≥目標(biāo)劑量的患者）?；A(chǔ)病例和各亞組病例的成本-效用分析結(jié)果見表2。

表2 基礎(chǔ)病例和各亞組病例的成本-效用分析結(jié)果Tab 2 Cost-utility analysis results of base cases and each subgroup cases

2.2 不確定性分析

圖2顯示了單因素敏感性分析的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定方案與標(biāo)準(zhǔn)方案的心血管死亡率的風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)模型結(jié)果具有顯著性影響。其他參數(shù)如伊伐布雷定方案每月治療費(fèi)用、標(biāo)準(zhǔn)方案每月治療費(fèi)用、住院費(fèi)用和貼現(xiàn)率等對(duì)模型結(jié)果影響較小。當(dāng)支付意愿閾值為2014年我國(guó)人均GDP的3倍（140 000元/QALY）時(shí)，在概率敏感性分析中伊伐布雷定方案有近90%的概率是具有成本效用的。不同支付意愿閾值下伊伐布雷定方案與標(biāo)準(zhǔn)方案相比獲得凈效益的概率見圖3。

圖2 單因素敏感度分析的龍卷風(fēng)圖Fig 2 Tornado graphs of sigle-factor sensitivity analysis

圖3 不同意愿支付閾值下伊伐布雷定方案與標(biāo)準(zhǔn)方案相比獲得凈效益的概率Fig 3 The probabilities of net benefits achieved by the ivabradine plan vs.standard plan at different pay thresholds

3 討論

國(guó)外關(guān)于伊伐布雷定的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究較多，本研究是國(guó)內(nèi)第一篇對(duì)伊伐布雷定在中國(guó)CHF患者中進(jìn)行的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，在終身的研究時(shí)限內(nèi)，伊伐布雷定方案與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，平均ICUR為67 189.50元/QALY。單因素敏感度分析結(jié)果顯示，伊伐布雷定方案與標(biāo)準(zhǔn)方案的心血管死亡率的風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)結(jié)果具有顯著性影響。該結(jié)果受伊伐布雷定方案治療費(fèi)用和住院費(fèi)用的影響，而標(biāo)準(zhǔn)方案的治療費(fèi)用對(duì)其幾乎沒影響。當(dāng)不同NYHA分級(jí)的患者效用值在一定范圍內(nèi)變化時(shí)，伊伐布雷定方案的ICUR均低于閾值（140 000元/QALY）。因此，地方政府可以根據(jù)當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)發(fā)展水平考慮在當(dāng)?shù)蒯t(yī)保中覆蓋伊伐布雷定。

伊伐布雷定方案與標(biāo)準(zhǔn)方案相比有更大的健康益處，而且ICUR低于140 000元/QALY時(shí)具有成本效用的可能性接近90%。來(lái)自英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)部的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析表明，伊伐布雷定方案與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，在心率≥75次/min和心率≥70次/min的患者中ICER分別為8 498英鎊/QALY和13 764英鎊/QALY[8]。另一項(xiàng)希臘的研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定方案的ICER為9 986歐元/QALY[7]。這兩項(xiàng)研究報(bào)道了伊伐布雷定方案與標(biāo)準(zhǔn)方案相比的成本效用接近95%的可能性，這與本研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，在我國(guó)將伊伐布雷定加入CHF的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是具有經(jīng)濟(jì)性的。本研究的局限性存在于以下幾個(gè)方面：首先，本研究使用的是來(lái)自SHIFT試驗(yàn)的中國(guó)亞組臨床療效數(shù)據(jù)，建議通過(guò)上市后臨床研究補(bǔ)充樣本量，使后續(xù)研究的結(jié)果偏倚進(jìn)一步降低。其次，本研究沒有進(jìn)行預(yù)算影響分析來(lái)評(píng)估伊伐布雷定對(duì)社會(huì)的影響。最后，我國(guó)和發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)CHF臨床治療的差異性可能導(dǎo)致低估/高估心血管死亡率和與HF相關(guān)的住院率[3]，這種差異對(duì)兩種治療方案均會(huì)產(chǎn)生影響。

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Cost-utility Analysis of Ivabradine in the Treatment of Chronic Heart Failure in China

FU Jie1，WU Bin2，LIN Houwen1，2（1.College of Life Science and Biological Pharmacy，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China；2.Medical Decision and Economic Group，Dept.of Pharmacy，Renji Hospital Affiliated to the School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200001，China）

OBJECTIVE：To evaluate the cost and utility of ivabradine in the treatment of chronic heart failure（CHF）patients in China.METHODS：The cost and utility of standard plan plus ivabradine（called“ivabradine plan”for short）vs.standard plan were evaluated by Markov model，and lifetime total costs and quality adjusted life years（QALYs）were obtained.The clinical parameters were obtained from SHIFT China subgroup study；cost and utility data related to CHF came from domestic published literatures.Single-factor sensitivity analysis and probability sensitivity analysis were performed to test cost-utility analysis.RESULTS：Compared with standard plan，ivabradine plan could increase 0.30 QALYs；at the same time，the total cost increased by 20 153.70 yuan，and the incremental cost-utility ratio was 67 189.50 yuan/QALY.Probability sensitivity analysis showed that the probability of ivabradine plan with cost and utility was 90%when pay threshold was 3 times GDP per capita（140 000 yuan/QALY）.The cardiovascular mortality risk ratio of ivabradine plan to standard plan was most sensitive model parameters.CONCLUSIONS：Compared with standard plan，additional use of ivabradine in the therapy for China CHF patients shows cost and utility.

Ivabradine；Chronic heart failure；China；Cost-utility analysis；Pharmacoeconomics

R956；R972

A

1001-0408（2017）32-4470-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.02

上海市衛(wèi)生計(jì)生系統(tǒng)重要薄弱學(xué)科建設(shè)計(jì)劃項(xiàng)目（No.2016ZB0304）

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：021-58752345。E-mail：fujieeva@163.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：藥事管理、海洋藥學(xué)。電話：021-58752345。E-mail：franklin67@126.com

2017-02-03

2017-07-19）（編輯：胡曉霖）