王玉紅 董雅坤 王智慧 楊帆 謝蘭品 王秋梅 池躍朋 梁亞充

初次復(fù)治涂陽肺結(jié)核初治失敗原因分析※

王玉紅 董雅坤 王智慧 楊帆 謝蘭品 王秋梅 池躍朋 梁亞充

目的探討初次復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者初治失敗原因，為提高肺結(jié)核的治愈率及結(jié)核病的防治管理工作提供依據(jù)。方法收集2014年1月至2015年12月河北省胸科醫(yī)院收治的第1次復(fù)治痰液或支氣管肺泡灌洗液濃縮集菌抗酸染色陽性患者的臨床病歷資料，并對其進(jìn)行分析。結(jié)果共收集病例267例，大部分為農(nóng)民，123例患者合并其他疾病，其中合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）最常見。53.6%患者有不規(guī)律治療史，因主觀因素自行停藥患者占不規(guī)律治療患者的71.2%，不能耐受藥物不良反應(yīng)者占23.2%，醫(yī)源性原因占5.6%，藥物不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷為主，在結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性患者中對抗結(jié)核藥物任一耐藥率為45.6%。結(jié)論主觀因素、藥物不良反應(yīng)、醫(yī)源性原因、合并基礎(chǔ)疾病、細(xì)菌耐藥、診斷錯誤是初次復(fù)治涂陰肺結(jié)核患者初治失敗的主要原因。

肺結(jié)核；初次復(fù)治；初治失??；原因

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類健康的傳染性疾病，我國是全球第二大結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，自從我國推行督導(dǎo)短程化療（DOTS）策略以來我國的結(jié)核病防治工作取得了很大進(jìn)步，但仍有部分患者因各種原因?qū)е鲁踔问?，?fù)治涂陽培陽患者反復(fù)出現(xiàn)，使其敏感的藥物很快耐藥，出現(xiàn)耐藥肺結(jié)核，甚至耐多藥、廣泛耐藥肺結(jié)核。本研究通過分析復(fù)治肺結(jié)核，特別是初次復(fù)治肺結(jié)核患者初治失敗原因，旨在提高肺結(jié)核的治愈率，為結(jié)核病的防治管理工作提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014年1月至2015年12月河北省胸科醫(yī)院收治的第1次復(fù)治痰液或支氣管肺泡灌洗液濃縮集菌抗酸染色陽性患者。復(fù)治肺結(jié)核[1]指有下列情況之一者：因結(jié)核病不合理或不規(guī)律使用抗結(jié)核藥物治療≥1個月的患者；初治失敗和復(fù)發(fā)患者。

1.2 研究方法患者入院后由臨床醫(yī)師收集病歷資料，包括患者一般情況、病史（包括病程、既往用藥史、過敏史、療程、藥物不良反應(yīng)、治療效果、停藥原因）、合并癥及細(xì)菌學(xué)。

1.3 初治肺結(jié)核不規(guī)律治療判斷以肺結(jié)核診斷和治療指南[2]初治菌陰或菌陽肺結(jié)核推薦方案和療程為標(biāo)準(zhǔn)，化療方案不合理、療程不足、全療程中累計服藥次數(shù)少于應(yīng)服次數(shù) 90%的患者均為初次不規(guī)律治療。不規(guī)律治療者從主觀因素（包括重視不夠、依從性差、自行停藥等）、不能耐受藥物不良反應(yīng)、醫(yī)源性因素（方案不合理、療程不足）3個方面因素進(jìn)行分析。

1.4 細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗培養(yǎng)采用BACTEC MGIT960培養(yǎng)基進(jìn)行，培養(yǎng)基由試劑廠家提供。進(jìn)行藥物敏感性試驗的藥物分別為鏈霉素（SM）、異煙肼（INH）、利福平（RFP）、乙胺丁醇（EMB）、力克肺疾（DPC）、左氧氟沙星（LFX）、利福布?。≧FT）、丁胺卡那霉素（AM），每種藥物分為低濃度、高濃度兩種，以每一種藥物的低、高濃度耐藥1+為耐藥。任一藥物任一濃度耐藥即為藥物耐藥，所有藥物兩種濃度均敏感即為藥物敏感。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共收集病例267例，其中男199例，女68例，年齡11～97歲，平均（46.8±1.5）歲，已婚227例，未婚40例。

2.2 職業(yè)分布農(nóng)民209例，退休人員11例，學(xué)生10例，公務(wù)員3例，個體戶4例，工人7例，教師及專業(yè)技術(shù)人員2例，公司職員4例，司機(jī)2例，服務(wù)人員2例，其他13例。

2.3 地區(qū)分布石家莊 105例，保定 49例，邯鄲34例，邢臺44例，衡水22例，滄州8例，承德5例。

2.4 病程6個月以下11例，6個月至1年31例，1～2年54例，2～3年41例，3～9年77例，10～20年18例，20年以上35例。

2.5 合并其他疾病情況其中123例患者合并其他疾病，具體見表1。

表1 123例患者存在合并癥情況[例(%)]

2.6 痰培養(yǎng)結(jié)果2例為非結(jié)核分枝桿菌；237例為人型結(jié)核分枝桿菌；28例培養(yǎng)陰性。結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性率為89.4%。

2.7 復(fù)治類型及藥敏情況265例患者復(fù)治類型及藥敏情況見表2。

表2 265例患者復(fù)治類型及藥敏情況[例(%)]

2.8 不規(guī)律抗結(jié)核治療因素分析不規(guī)律治療患者共計 142例。因主觀原因（包括自覺癥狀好轉(zhuǎn)、癥狀加重、癥狀無明顯變化、經(jīng)濟(jì)原因、不能堅持用藥、間斷用藥等）引起的不規(guī)律治療共計101例（71.2%），不能耐受藥物不良反應(yīng)者33例（23.2%），醫(yī)源性原因8例（5.6%）。

2.9 藥物不良反應(yīng)類型藥物不良反應(yīng)類型見表3。

3 討論

復(fù)治肺結(jié)核治療效果差，治療費(fèi)用高，且可導(dǎo)致耐藥肺結(jié)核病傳播，因此提高初治肺結(jié)核治愈率，越來越得到臨床醫(yī)師的重視。本研究通過對267例初次復(fù)治肺結(jié)核患者的臨床資料分析，認(rèn)為初治失敗的主要原因有以下幾個方面。

表3 33例藥物不良反應(yīng)類型[例(%)]

3.1 主觀因素本研究統(tǒng)計不規(guī)律治療患者143例，占總?cè)藬?shù)的53.6%，比尹洪云[3]報道的45.8%略高，且因主觀因素自行停藥患者占不規(guī)律治療患者的71.2%，考慮可能與患者大部分為農(nóng)民有關(guān)，其文化水平低，對結(jié)核病的認(rèn)識不夠，對結(jié)核病的危害性了解不深，對結(jié)核病的治療缺乏基本知識和正確認(rèn)識，部分患者對就醫(yī)有抵觸心理而不去復(fù)查等因素有關(guān)。不規(guī)律治療是產(chǎn)生復(fù)治及耐藥的重要原因[3]，所以需加強(qiáng)宣傳教育力度，除對患者進(jìn)行健康教育外，對家庭人員進(jìn)行實時教育，并要求家庭成員實施對患者進(jìn)行監(jiān)督，監(jiān)督其按時服藥、定期復(fù)查，這對疾病的防治會起到重要作用。

3.2 藥物不良反應(yīng)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，有報道其不良反應(yīng)發(fā)生率為37.4%[4]。本研究發(fā)現(xiàn)因不能耐受藥物不良反應(yīng)者而導(dǎo)致初治失敗的患者占不規(guī)律治療患者的23.2%，因此藥物不良反應(yīng)也是導(dǎo)致患者初治失敗的重要原因。本研究藥物不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、皮疹、藥物熱為主，其中胃腸道反應(yīng)最多，與報道[4]相符，這些不良反應(yīng)導(dǎo)致部分患者不能耐受而停藥，部分患者用藥不規(guī)律、非標(biāo)準(zhǔn)化，繼而發(fā)展成為復(fù)治。降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，適當(dāng)給予對癥治療，可提高患者藥物耐受性，從而提高治療率。

3.3 醫(yī)源性因素及合并基礎(chǔ)疾病醫(yī)源性因素引起初治失敗的主要因素有方案組合不合理、過早停藥、出現(xiàn)耐藥未及時更換方案。在本研究統(tǒng)計的因醫(yī)源性原因引起的不規(guī)律用藥有8例患者，有6例患者合并其他疾病，其中3例合并糖尿病、1例合并癲癇病、1例合并慢性乙型病毒性肝炎、1例合并血小板減少。近年來，肺結(jié)核合并其他疾病越來越多，有些疾病可延長抗結(jié)核治療療程，有些疾病會加重抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)，這就需要臨床醫(yī)師加強(qiáng)專業(yè)技術(shù)學(xué)習(xí)，根據(jù)患者病情制訂個性化治療方案。舊標(biāo)準(zhǔn)方案治療復(fù)發(fā)病例也是因為醫(yī)源性因素引起的，考慮與舊標(biāo)準(zhǔn)方案治療療程較長有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)在復(fù)發(fā)患者中，46.4%患者合并基礎(chǔ)疾病，特別是患有糖尿病、COPD患者較多，這部分患者免疫功能差，應(yīng)該是該人群結(jié)核復(fù)發(fā)的重要原因。

3.4 細(xì)菌耐藥研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核菌耐藥也是引起初治失敗的重要原因。我國第五次結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查顯示對檢測的11種抗結(jié)核藥物的任一耐藥率為42.1%，初治患者為42.7%，復(fù)治患者為38.5%[5]。本研究中培養(yǎng)陽性患者對抗結(jié)核藥物任一耐藥率為45.1%，與全國流調(diào)結(jié)果略高，但發(fā)現(xiàn)原發(fā)耐藥患者 6例（2.5%），考慮與我國現(xiàn)行初治患者不做藥敏試驗的傳統(tǒng)做法有關(guān)，因此建議有條件的初治肺結(jié)核患者或高度懷疑存在結(jié)核菌耐藥患者均應(yīng)進(jìn)行抗結(jié)核藥物敏感性試驗。本研究發(fā)現(xiàn)，初次復(fù)治患者中經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化方案治療的患者細(xì)菌耐藥率較非標(biāo)準(zhǔn)方案及不規(guī)律治療的患者細(xì)菌耐藥率明顯升高，說明藥物會誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥，這與繆梓萍等[6]的報道一致。因此應(yīng)積極行藥敏試驗，及時發(fā)現(xiàn)細(xì)菌耐藥，選擇合適的治療方案，提高初次治療患者治愈率。

3.5 診斷錯誤在267例診斷為肺結(jié)核患者中，2例患者痰培養(yǎng)結(jié)果為非結(jié)核分枝桿菌感染，此患者初治失敗考慮與診斷錯誤有關(guān)，非結(jié)核分枝桿菌肺病與肺結(jié)核在臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)均有相似之處，且痰或灌洗液抗酸染色只能區(qū)分是否有抗酸陽性菌，不能區(qū)分結(jié)核與非結(jié)核分枝桿菌。非結(jié)核分枝桿菌病的檢出率逐年升高，2010年流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，非結(jié)核分枝桿菌占分枝桿菌的22.9%[5]。由于對非結(jié)核分枝桿菌的認(rèn)識不足及實驗室菌種鑒定水平不高，使得近 25%的非結(jié)核分枝桿菌病誤診為結(jié)核病[7]。因此，在合并COPD、支氣管擴(kuò)張等肺病疾病時，需要排除非結(jié)核分枝桿菌感染。

綜上所述，主觀因素、藥物不良反應(yīng)、醫(yī)源性原因、合并基礎(chǔ)疾病、細(xì)菌耐藥、診斷錯誤是初次復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者初治失敗的主要原因。

[1] 中華人民共和國衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局,衛(wèi)生部醫(yī)政司,中國疾病預(yù)防控制中心.中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南[M].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2008:52-53.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會.肺結(jié)核診斷和治療指南[J].中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志,2013,20(2):7-11.

[3] 尹洪云,肖和平,劉一典.首次復(fù)治肺結(jié)核病例分布特征及原因分析[J].中國防癆雜志,2008,30(1):85-87.

[4] 熊姿,白麗瓊,王孝君.115例初治涂陽肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率和影響因素研究[J].實用預(yù)防醫(yī)學(xué),2015,22(5):537-540.

[5] 王黎霞,成詩明,陳明亭,等.2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告[J].中國防癆雜志,2012,34(8):485-508.

[6] 繆梓萍,鄭錦雷,柳正衛(wèi),等.復(fù)治肺結(jié)核耐藥性與用藥史關(guān)系研究[J].中國防癆雜志,2008,30(4):304-307.

[7] 肖和平.關(guān)注非結(jié)核分枝桿菌感染的危害性[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2012,35(8):563.

Factors influencing the failure of initial treatment of smear-positive pulmonary tuberculosis with first retreatmen

Wang Yuhong Dong Yakun Wang Zhihui Yang Fan Xie Lanpin Wang Qiumei Chi Yuepeng Liang Yachong

ObjectiveTo investigate factors influencing the failure of initial treatment of smear-positive pulmonary tuberculosis with first retreatmen,and to increase cure rate of retreatment pulmonary tuberculosis patients,and to provide evidence for strengthen management work of prevention and treatment.Methods We collected and analysed clinical information of smear-positive pulmonary tuberculosis with first retreatmen in Hebei Chest Hospital from January 2014 to December 2015.ResultsWe collected 267 first retreatment pulmonary tuberculosis patients,most of them were farmers.123 patients had complications and the most common complications were diabetes and COPD.53.6% of the patients had irregular antituberculosis treatment history,there were 71.2% patients had irregular antituberculosis treatment because of subjective factors,there were 23.2% because of drug-related adverse effects,there were 5.6% because of iatrogenic etiology.The major drug-related adverse effects were gastrointestinal reactions and liver damage.In Mycobacterium tuberculosis culture positive patients,the any drug resistance rate was 45.6%.Conclusions Subjective factors,drug-related adverse effects,iatrogenic etiology,complications,bacterial resis- tance and error of diagnosis are the factors influencing the failure of initial treatment of smear-positive pulmonary tuberculosis with first retreatmen.

Pulmonary tuberculosis;First retreatmen;Initial treatment failure;Factor

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.11.037

河北省胸科醫(yī)院，河北石家莊 050041

河北省科技計劃項目（編號：132777249）

王玉紅（1982.12-），碩士學(xué)位，主治醫(yī)師。研究方向：肺結(jié)核

謝蘭品（1963.4-），本科學(xué)歷，主任醫(yī)師，教授。研究方向：肺結(jié)核。E-mail：392512868@qq.com