羅 婷

艾拉莫德階段性聯(lián)合甲潑尼龍與甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴白細(xì)胞減少的療效觀察

羅 婷

目的探討艾拉莫德階段性聯(lián)合甲潑尼龍和甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）伴白細(xì)胞減少患者的臨床效果。方法選取內(nèi)江市第二人民醫(yī)院收治的RA伴白細(xì)胞減少患者共60例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各30例。對(duì)照組給予甲氨蝶呤片治療，根據(jù)患者情況加減甲潑尼龍，試驗(yàn)組患者給予在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用艾拉莫德，兩組療程均為12周，比較兩組患者的治療效果。結(jié)果治療3個(gè)月后兩組患者ESR水平、CRP水平、DAS28評(píng)分較治療前均明顯降低，白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平較治療前增高，且試驗(yàn)組患者紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、疾病活動(dòng)指數(shù)28（DAS28）評(píng)分均低于對(duì)照組，白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。試驗(yàn)組對(duì)白細(xì)胞減少癥治療的顯效率、總有效率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。試驗(yàn)組患者的ACR20（86.67%）、ACR50（46.67%）、ACR80（16.67%）緩解率均明顯高于對(duì)照組的 ACR20（63.33%）、ACR50（20.00%）、ACR80（0.00%）緩解率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。結(jié)論艾拉莫德階段性聯(lián)合甲潑尼龍和甲氨蝶呤治療RA伴白細(xì)胞減少能顯著提高療效，更好的改善癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；白細(xì)胞減少；療效

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種自身免疫性結(jié)締組織疾病，致殘率非常高，可對(duì)患者生命質(zhì)量造成較大影響，在我國患病率約為0.35%[1]?；颊咭话阋曰りP(guān)節(jié)炎為基礎(chǔ)，逐漸出現(xiàn)軟骨及骨質(zhì)破壞，最后形成關(guān)節(jié)畸形或致殘等，目前發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，主要集中于免疫分子機(jī)制方面。目前，國內(nèi)治療措施主要是以口服非甾體類抗炎藥（NSAID）及改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARD）為主，輔以糖皮質(zhì)激素和植物藥物等，該治療方法對(duì)于控制大多數(shù)RA效果尚可，但藥物不良反應(yīng)較多，且對(duì)伴有白細(xì)胞減少的RA患者仍效果欠佳。本研究就艾拉莫德階段性聯(lián)合甲潑尼龍和甲氨蝶呤治療 RA伴白細(xì)胞減少患者的臨床效果進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月至2017年1月于內(nèi)江市第二人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診或住院部治療的RA伴白細(xì)胞減少患者共60例作為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《內(nèi)科學(xué)》（第8版）[2]制訂：晨僵；至少1個(gè)關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)疼痛；至少另1個(gè)關(guān)節(jié)腫脹；對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫脹；骨隆起部或關(guān)節(jié)附近伸側(cè)皮下結(jié)節(jié)；X線片可見受累關(guān)節(jié)附近骨質(zhì)疏松；類風(fēng)濕因子陽性；病理見明顯的絨毛增生、炎性細(xì)胞浸潤、灶性壞死、纖維沉積等。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，且外周血中白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤3.5×109/L；②患者及家屬愿意參與本調(diào)查，并同意配合檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血液系統(tǒng)疾病等；②嚴(yán)重肝腎功能不全及心腦血管病變、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、精神疾??；③妊娠期、哺乳期及對(duì)治療藥物過敏；④不能堅(jiān)持完成治療或中途退出患者。隨機(jī)將所有患者分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，各30例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究已經(jīng)內(nèi)江市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法患者在門診或入院后完善血常規(guī)、類風(fēng)濕因子、血常規(guī)、肝腎功能等輔助檢查，試驗(yàn)組患者根據(jù)血常規(guī)結(jié)果分為兩類。A類：尚未治療或未經(jīng)系統(tǒng)治療的患者血常規(guī)中白細(xì)胞大于 2.0×109/L，粒細(xì)胞大于1.0×109/L，給予艾拉莫德（先聲藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20110084，規(guī)格：25 mg），25 mg/次，2次/d，甲潑尼龍（Pfizer ltalia S.r.l，批號(hào)：20150245，規(guī)格：4 mg），8 mg/次，1次/d，地榆升白片（成都地奧集團(tuán)天府藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字Z20026497，規(guī)格：0.1 g），0.3 g/次，3次/d，利血生（江蘇吉貝爾藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H3205444，規(guī)格：20 mg），20 mg/次，3次/d，治療維持1個(gè)月；1個(gè)月后復(fù)查血常規(guī)，在白細(xì)胞升至3.0×109/L以上后加用甲氨蝶呤（上海信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格：2.5 mg），7.5 mg/次，每周1次，甲潑尼龍調(diào)整為每次4 mg，每天1次，停生血藥如利血生及地榆升白片，本次治療維持 4周（維持期間不服用艾拉莫德）；4周后停甲潑尼龍，繼續(xù)維持艾拉莫德25 mg每天2次+甲氨蝶呤7.5 mg每周1次，治療期間必要時(shí)予以NSAID對(duì)癥減輕疼痛治療。B類：白細(xì)胞低于2.0×109/L、粒細(xì)胞低于1.0×109/L的患者，予以重組粒細(xì)胞刺激因子（齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20063065，規(guī)格：0.9 ml/支），1支/次，1次/d，皮下注射治療，治療期間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)白細(xì)胞、粒細(xì)胞等指標(biāo)，待白細(xì)胞大于2.0×109/L、粒細(xì)胞大于1.0×109/L并穩(wěn)定1周無減少后停止用藥，治療周期平均為7 d，根據(jù)復(fù)查白細(xì)胞水平調(diào)整用藥時(shí)間，停藥后給予同上治療方案。

對(duì)照組中A類患者：白細(xì)胞大于2.0×109/L、粒細(xì)胞大于1.0×109/L，給予地榆升白片0.3 g/次，3次/d，利血生20 mg/次，3次/d，并予以甲潑尼龍8 mg/次，3次/d，維持治療1個(gè)月，同上1個(gè)月后白細(xì)胞升至3.0×109/L以上時(shí)加用甲氨蝶呤7.5 mg/次，每周1次，甲潑尼龍調(diào)整為4 mg/次，1次/d，停生血藥如利血生及地榆升白片，必要時(shí)予以NSAID對(duì)癥治療。B類患者：白細(xì)胞低于2.0×109/L、粒細(xì)胞低于1.0×109/L的患者，同試驗(yàn)組B類予以重組粒細(xì)胞刺激因子，1支/次，1次/d，皮下注射治療，治療期間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)白細(xì)胞、粒細(xì)胞等指標(biāo)，待白細(xì)胞大于2.0×109/L、粒細(xì)胞大于1.0×109/L并穩(wěn)定1周無減少后停止用藥，治療周期平均7 d，根據(jù)復(fù)查白細(xì)胞水平調(diào)整用藥時(shí)間，停藥后給予同上治療方案。

1.3 觀察指標(biāo)觀察兩組患者治療前、治療3個(gè)月紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、疾病活動(dòng)指數(shù)28（DAS28）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)采用美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）對(duì)RA的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估[3]，ACR20標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)關(guān)節(jié)的疼痛及腫脹數(shù)目改善要達(dá)到 20%，并對(duì)患者的疼痛指數(shù)及患者自我評(píng)分、醫(yī)師對(duì)患者的病情評(píng)分、健康評(píng)估問卷以及急性期的CRP、ESR的水平改善5項(xiàng)指標(biāo)至少3項(xiàng)改善達(dá)20.00%。ACR20緩解率=治療后達(dá)到 ACR20的患者/總例數(shù)×100.00%，同理計(jì)算50%、80%的值。

白細(xì)胞療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《藥物臨床研究指導(dǎo)原則》中指導(dǎo)方案[4]，顯效：白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于 4.0×109/L，并能夠維持療效直停藥1周；有效：白細(xì)胞＜4.0×109/L，比治療前上升（0.5～1.0）×109/L，且維持療效至停藥 1周；無效：白細(xì)胞增高＜0.5×109/L。總有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析本研究采用 SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以±s表示，組間比較則用t檢驗(yàn)，對(duì)計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05時(shí)表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后ESR、CRP、DAS28評(píng)分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較治療3個(gè)月后兩組患者在ESR水平、CRP水平、DAS28評(píng)分較治療前均明顯降低，白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平較治療前增高，且試驗(yàn)組患者ESR水平、CRP水平、DAS28評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 2。

2.2 對(duì)白細(xì)胞減少癥的治療療效試驗(yàn)組患者白細(xì)胞減少癥治療的顯效率、總有效率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者治療前后ESR、CRP、DAS28評(píng)分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后ESR、CRP、DAS28評(píng)分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較(±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，＃P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后ESR(mm/h) CRP(mg/L)對(duì)照組 30 49±22 29±16* 31±27 23±12*試驗(yàn)組 30 50±20 21±12*＃ 32±26 15±12*＃組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后DAS28評(píng)分(分) 白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)對(duì)照組 30 5.4±1.3 3.9±1.0* 3.11±0.31 4.4±0.9*試驗(yàn)組 30 5.3±1.5 3.1±0.7*＃ 3.25±0.27 5.5±1.2*＃

表3 兩組患者對(duì)白細(xì)胞減少癥的治療療效[例(%)]

2.3 RA的臨床療效試驗(yàn)組患者的 ACR20、ACR50、ACR80緩解率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組RA患者的臨床效果比較[例(%)]

2.4 不良反應(yīng)比較兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

RA是一種自身免疫性疾病，在國內(nèi)的患病率較高，約占35%[5]，該疾病病因目前尚未明確，主要考慮方向?yàn)樽陨砻庖吆退幬镆?，但該疾病的具體致病機(jī)制也尚未明確，而且對(duì)于該疾病的研究較少，治療上難度較大。因此，本研究主要探討艾拉莫德階段性聯(lián)合甲潑尼龍和甲氨蝶呤治療 RA伴白細(xì)胞減少的臨床效果。

白細(xì)胞減少主要是因RA自身抗體介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞被破壞，或者出現(xiàn)功能失常，以及骨髓粒系細(xì)胞增生被抑制有關(guān)[6]，而對(duì)于RA伴白細(xì)胞減少患者而言，白細(xì)胞的減少表示RA處于活動(dòng)期，需要臨床干預(yù)。此外，常規(guī)應(yīng)用的 NSAID、DMARD以及生物制劑均可對(duì)白細(xì)胞有損傷作用，其中 DMARD作用最強(qiáng)。有臨床研究認(rèn)為[7]，在骨髓穿刺表明骨髓增生狀況良好的情況下，臨床上仍可以繼續(xù)使用該類藥物，但該觀點(diǎn)臨床認(rèn)可度低，大部分對(duì) DMARD的使用仍較謹(jǐn)慎，兩種藥物聯(lián)用情況更少，臨床上經(jīng)常由于藥物劑量不足導(dǎo)致RA的控制效果不好。目前，RA患者在治療中出現(xiàn)白細(xì)胞減少，一般在停藥后白細(xì)胞水平會(huì)自行恢復(fù)，對(duì)于RA病情較重的患者，白細(xì)胞損傷更嚴(yán)重，臨床上經(jīng)常采用一些生物制劑提升白細(xì)胞水平，但目前該類藥物較貴，適用范圍相對(duì)較低。因此，針對(duì)臨床上出現(xiàn)白細(xì)胞減少后，目前尚無明確方法確定白細(xì)胞減少是藥物引起還是RA疾病本身所致，成為臨床治療過程中尚未攻克的一個(gè)難關(guān)。

艾拉莫德作為一種新型DMARD藥物。陳艷霞等[8]報(bào)道其可抑制 NF-Kb的生物活性，從而減少炎性細(xì)胞因子釋放，主要用于RA的治療，因其起效迅速，療效穩(wěn)定，不良反應(yīng)較甲氨蝶呤少且輕微，受到臨床醫(yī)師青睞。甲潑尼龍作為一種糖皮質(zhì)激素，能迅速緩解患者的關(guān)節(jié)癥狀，同時(shí)有升高白細(xì)胞的作用。艾拉莫德聯(lián)合甲潑尼龍可以迅速改善 RA病情，當(dāng)白細(xì)胞升至正常水平后予以適當(dāng)劑量的甲氨蝶呤，對(duì)RA的病情能有更好的控制[9]。因此本研究針對(duì)艾拉莫德分階段聯(lián)合甲潑尼龍、甲氨蝶呤治療RA合并白細(xì)胞減少的效果分析，從試驗(yàn)數(shù)據(jù)可看出試驗(yàn)組治療3個(gè)月后ESR水平、CRP水平、DAS28評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平顯著高于對(duì)照組，ACR20、ACR50、ACR80緩解率明顯優(yōu)于對(duì)照組，在對(duì)白細(xì)胞減少癥的改善效果也明顯優(yōu)于對(duì)照組，RA的控制效果較對(duì)照組更有效，此結(jié)論與王莎莎等[10]報(bào)道結(jié)論一致。艾拉莫德不良反應(yīng)主要為胃部不適、納差、皮疹等，而甲氨蝶呤除胃腸道反應(yīng)外還存在肝損傷，甲潑尼龍不良反應(yīng)較多，常見于電解質(zhì)紊亂、胃腸道反應(yīng)、皮膚及軟組織等方面。本研究中，試驗(yàn)組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)較對(duì)照組少，且肝損傷患者較對(duì)照組例數(shù)更少，癥狀更輕，但不足處在于研究樣本數(shù)量較少，無法明確藥物不良反應(yīng)之間的具體效應(yīng)關(guān)系。

綜上所述，艾拉莫德階段性聯(lián)合甲潑尼龍和甲氨蝶呤治療RA伴白細(xì)胞減少能顯著提高療效，更好地改善癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

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10.12010/j.issn.1673-5846.2017.11.030

內(nèi)江市第二人民醫(yī)院，四川內(nèi)江 641000

羅婷（1984.9-），本科學(xué)歷。研究方向：風(fēng)濕免疫