宋 楊 孫雅萍

(沈陽市第四人民醫(yī)院干診科，遼寧 沈陽 110031)

多奈哌齊聯(lián)合美金剛對阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能與行為能力的作用及安全性

宋 楊 孫雅萍

(沈陽市第四人民醫(yī)院干診科，遼寧 沈陽 110031)

目的探討多奈哌齊聯(lián)合美金剛對阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能與行為能力的作用及安全性。方法阿爾茨海默病患者110例按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組55例，對照組給予多奈哌齊，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予美金剛，治療6個月。比較治療前后兩組世界衛(wèi)生組織-加利福尼亞洛杉磯大學(xué)聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)(WHO-UCLA)、簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE)、阿爾茨海默病評價量表-認(rèn)知表(ADAS-cog)、日常生活能力量表(ADL)、神經(jīng)精神科問卷(NPI)評分，以評價患者的認(rèn)知功能和行為能力，并記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療前依據(jù)WHO-UCLA評分，兩組即刻記憶、短時記憶和長時記憶評分接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。治療后，兩組即刻記憶、短時記憶和長時記憶評分均明顯提高，但觀察組改善程度明顯優(yōu)于對照組(Plt;0.05)；治療前兩組MMSE、ADAS-cog、ADL、NPI評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。治療后，兩組MMSE顯著升高，ADAS-cog、ADL、NPI評分均明顯降低，但觀察組各項(xiàng)評分的改善程度明顯優(yōu)于對照組(Plt;0.05)；觀察組出現(xiàn)1例輕度腹瀉，對照組出現(xiàn)1例食欲不振，無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，對兩組血尿常規(guī)、肝腎功能檢測亦無明顯異常。結(jié)論美金剛與多奈哌齊聯(lián)合應(yīng)用對阿爾茨海默病患者的治療起協(xié)同作用，治療效果好，能有效改善患者的認(rèn)知功能和行為能力，且安全性好。

多奈哌齊；美金剛；阿爾茨海默?。徽J(rèn)知功能；行為能力

阿爾茨海默病以記憶力進(jìn)行性減退、認(rèn)知功能障礙、日常行為能力消失、情緒波動甚至人格改變?yōu)樘卣?，病因?fù)雜，發(fā)病率逐年增加。有報道指出〔1〕，美金剛在多個大規(guī)模臨床試驗(yàn)中治療不同嚴(yán)重度阿爾茨海默病患者取得良好療效，被認(rèn)為是一種有潛力的阿爾茨海默病臨床一線用藥，具有安全和相對經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)。本研究旨在探討多奈哌齊聯(lián)合美金剛對阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能與行為能力的作用及安全性。

1 資料與方法

1.1對象 選擇2015年1月至2016年7月在沈陽市第四人民醫(yī)院就診的阿爾茨海默病患者110例。其中男64例，女46例，年齡60～82〔平均(70.4±6.8)〕歲，病程1～15年，平均(5.0±1.8)年，受教育年限3～15年，平均(7.2±3.1)年。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合美國精神學(xué)會《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》中關(guān)于阿爾茨海默病的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在路易體癡呆、額顳葉癡呆及腦腫瘤、癲癇、腦炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和甲狀腺功能異?；?yàn)E用藥物等阿爾茨海默病以外其他可能導(dǎo)致癡呆的疾?。换加心X血栓、腦出血等嚴(yán)重心血管疾病或嚴(yán)重肺、肝、腎和內(nèi)分泌等疾病者。將所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組55例，觀察組男32例，女23例，年齡60～82〔平均(70.1±7.0)〕歲，病程1～15年，平均(5.2±1.7)年，受教育年限3～15年，平均(7.0±3.2)年；對照組男32例，女23例，年齡60～82〔平均(70.7±6.6)〕歲，病程1～15年，平均(4.8±1.9)年，受教育年限3～15年，平均(7.4±3.3)年。兩組性別、年齡、病程、受教育年限比較無顯著差異(Pgt;0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 對照組給予多奈哌齊(廠商：衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050978)5 mg，1次/d，第1個月睡前口服，1個月后劑量增加至10 mg，1次/d，若患者出現(xiàn)嚴(yán)重失眠可改為早晨服用。觀察組給予在對照組的基礎(chǔ)上美金剛(廠商：德國 H.Lundbeck A/S，注冊證號：H20120548)5 mg(半片)，1次/d，第1周，晨服；2～3 w，每次5 mg，2次/d；第4周劑量可酌情加之10 mg，2次/d。治療時間6個月，治療期間患者均不使用其他抗精神病藥物。

1.3觀察指標(biāo)〔2〕以世界衛(wèi)生組織-加利福尼亞洛杉磯大學(xué)聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)(WHO-UCLA)評價患者近記憶力和學(xué)習(xí)新事物的能力；治療前后以簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE)評價患者的認(rèn)知功能，分?jǐn)?shù)越高患者的認(rèn)知功能越好。以阿爾茨海默病評價量表-認(rèn)知表(ADAS-cog)評價患者的認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度，分?jǐn)?shù)越低說明患者認(rèn)知障礙越輕；以日常生活能力量表(ADL)評價患者的日常生活能力，分?jǐn)?shù)越低說明生活能力越好；神經(jīng)精神科問卷(NPI)評價精神行為癥狀，分?jǐn)?shù)越高說明患者行為異常的程度越重。比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后WHO-UCLA評分比較 治療前依據(jù)WHO-UCLA評分，兩組即刻記憶、短時記憶和長時記憶評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。治療后，兩組均明顯提高，且觀察組改善程度明顯優(yōu)于對照組(Plt;0.05)。見表1。

2.2兩組治療前后MMSE、ADAS-cog、ADL、NPI評分比較 治療前兩組MMSE、ADAS-cog、ADL、NPI評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。治療后，兩組MMSE顯著升高，ADAS-cog、ADL、NPI評分均明顯降低，且觀察組各項(xiàng)評分改善程度明顯優(yōu)于對照組(Plt;0.05)。見表2。

表1 兩組治療前后WHO-UCLA評分比較分,n=55)

與治療前比較：1)Plt;0.05；下表同

表2 兩組治療前后MMSE、ADAS-cog、ADL、NPI評分比較分,n=55)

2.3不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組出現(xiàn)1例輕度腹瀉，對照組出現(xiàn)1例食欲不振，無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，對兩組血尿常規(guī)、肝腎功能檢測亦無明顯異常。

3 討 論

阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制中，存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能功能障礙和興奮性氨基酸毒性作用等多種假說。有研究表明，人體大腦中膽堿能神經(jīng)元的漸近性功能紊亂和乙酰膽堿水平下降與阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能障礙有關(guān)〔3～5〕。膽堿能系統(tǒng)是維持人正常短期記憶和注意力所必需的元素，乙酰膽堿濃度下降，可造成人的認(rèn)知功能障礙〔6〕，表現(xiàn)在記憶力、注意力、空間、人格、情感等方面，嚴(yán)重影響患者的人生活能力和社會生活質(zhì)量。

研究表明〔7〕，興奮性神經(jīng)毒性主要由N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受體所介導(dǎo)，NMDA受體廣泛參與突觸傳遞、記憶形成等大腦功能。人體中70%突觸間興奮的傳遞都是以谷氨酸為遞質(zhì)〔8〕，NMDA受體的過度激活，使谷氨酸興奮毒性增加，谷氨酸毒性導(dǎo)致淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡。興奮性遞質(zhì)系統(tǒng)功能障礙，這些可能在阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用〔9〕。治療中主張對谷氨酸引起的NMDA受體過度興奮進(jìn)行阻斷，以阻止細(xì)胞凋亡，改善記憶。

美金剛是一種特異的具有中度親和力的非競爭性NMDA受體拮抗劑，在美國等多個國家批準(zhǔn)用于治療中、重度阿爾茨海默病，它通過不同谷氨酸受體亞型或其相關(guān)離子通道的不同結(jié)合能力，減少谷氨酸興奮毒性作用，從而降低NMDA受體過度激活產(chǎn)生的突出“噪音”，對損傷的海馬神經(jīng)元具有保護(hù)作用，抑制淀粉樣蛋白-β的生成及其毒性作用，增加對神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)，避免由炎癥等原因引起的神經(jīng)元喪失，減少細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療阿爾茨海默病的目的〔10〕。

多奈哌齊為非競爭性膽堿酯酶抑制劑，能抑制乙酰膽堿酯酶降解中樞神經(jīng)元內(nèi)突觸后膜的乙酰膽堿，改善阿爾茨海默病患者的大腦膽堿能功能，這可能與乙酰膽堿增多改善記憶腦區(qū)的神經(jīng)傳導(dǎo)活性等生理功能，并糾正因膽堿能缺乏導(dǎo)致的學(xué)習(xí)功能障礙有關(guān)〔11〕。研究表明〔12〕，在改善阿爾茨海默病患者的記憶、定向、注意力、計(jì)算、思維等多方面認(rèn)知功能具有重要作用，效果較好，并且安全性較好，對心臟、肝臟、腎臟等其他器官也幾乎沒有損傷。

本研究結(jié)果提示，美金剛與多奈哌齊在機(jī)體內(nèi)無相互作用，都經(jīng)過腎臟排泄不存在相互競爭，在對阿爾茨海默病患者的治療中起到協(xié)同作用，治療效果好，能有效改善患者的認(rèn)知功能和行為能力，且安全性好。

1王心梅.多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療老年性癡呆患者認(rèn)知功能和行為能力的改善作用〔J〕.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2014；20(4)：60-1.

2賈建平，陸 璐，張逸馳，等.美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協(xié)會診斷指南寫作組：阿爾茨海默病癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的推薦〔J〕.中華神經(jīng)科雜志，2012；45(5)：352-5.

3譚 紅.美金剛與多奈哌齊聯(lián)合應(yīng)用治療高齡阿爾茨海默病52例臨床療效分析〔J〕.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016；10(5)：105-6.

4莫克強(qiáng).鹽酸美金剛治療老年帕金森癡呆(PDD)臨床療效及對認(rèn)知功能的影響〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014；52(36)：39-41.

5孫紅生，任邵新，叢向陽.鹽酸多奈哌齊聯(lián)合鹽酸美金剛對改善阿爾茨海默病認(rèn)知功能和精神行為的作用〔J〕.中國基層醫(yī)藥，2015；22(10)：1534-9.

6寧耀超，孫 輝.認(rèn)知功能訓(xùn)練聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療腦卒中認(rèn)知功能障礙的療效觀察〔J〕.中國基層醫(yī)藥，2013；20(4)：526-8.

7鐘曉波.鹽酸美金剛對阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能及行為異常的效果分析〔J〕.湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2016；36(A2)：1344-5.

8俞厚明，俞一超，張小平.小劑量多奈哌齊與美金剛合用治療阿爾茨海默病的有效性及安全性〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2015；35(17)：4848-50.

9張 申.聯(lián)用鹽酸多奈哌齊和鹽酸美金剛治療阿爾茨海默病的效果評價〔J〕.當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2016；14(12)：178-9.

10彭 樂，陳發(fā)秀.美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療中重度阿爾茨海默病的臨床研究〔J〕.中國老年保健醫(yī)學(xué)，2015；13(2)：75-7.

11李 睛，秦琴保，于小琪.多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療40例阿爾茨海默病高齡患者的臨床效果觀察〔J〕.現(xiàn)代醫(yī)院，2016；16(6)：812-4.

12Schmidt R，Hofer E，Bouwman FH，etal.EFNS-ENS/EAN Guideline on concomitant use of cholinesterase inhibitors and memantine in moderate to severe Alzheimer's disease〔J〕.Europ J Neurol，2015；22(6)：889-98.

〔2017-02-17修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)

R749

A

1005-9202(2017)21-5412-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.087

宋 楊(1981-),女，主治醫(yī)師，主要從事神經(jīng)病學(xué)研究。