呂 群 張劉海 余瑜曼 王建軍 阮肇?fù)P 戴一帆

(杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，浙江 杭州 310015)

低分子肝素聯(lián)合參麥注射液對(duì)老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者高凝狀態(tài)的影響

呂 群 張劉海 余瑜曼 王建軍 阮肇?fù)P 戴一帆

(杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，浙江 杭州 310015)

目的探討低分子肝素聯(lián)合參麥注射液對(duì)老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者高凝狀態(tài)的影響及其安全性。方法選擇老年晚期非小細(xì)胞肺癌合并血液高凝狀態(tài)患者120例，隨機(jī)分為對(duì)照組、低分子肝素組、聯(lián)合組，每組40例，對(duì)照組行常規(guī)化療、低分子肝素組行常規(guī)化療聯(lián)合低分子肝素、聯(lián)合組行常規(guī)治療聯(lián)合低分子肝素及參麥注射液。對(duì)照組共2個(gè)周期42 d，低分子肝素組于化療前3 d開(kāi)始至化療后第4天，共7 d為1個(gè)療程，共6個(gè)療程，聯(lián)合組在低分子肝素組基礎(chǔ)上靜脈滴注參麥注射液，用藥共6 w。各組患者于治療前后分別觀察血小板計(jì)數(shù)(PLT)、凝血指標(biāo)、纖溶指標(biāo)、臨床近期療效及不良反應(yīng)情況。結(jié)果治療前三組患者PLT、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、D-聚體(D-D)、纖維蛋白原(Fib)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Pgt;0.05)，治療后低分子肝素組和聯(lián)合組PLT、PT、TT、D-D、Fib較對(duì)照組明顯改善(Plt;0.05)，聯(lián)合組較低分子肝素組改善程度更顯著(Plt;0.05)。三組均沒(méi)有完全緩沖(CR)病例。對(duì)照組、低分子肝素組和聯(lián)合組疾病控制率分別為85%、90%、95%，三組差異顯著(Plt;0.05)。治療后對(duì)照組KPS評(píng)分較治療前明顯上升(Plt;0.05)；治療后低分子肝素組和聯(lián)合組較治療前明顯下降(Plt;0.05)。三組不良反應(yīng)情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Pgt;0.05)。結(jié)論低分子肝素聯(lián)合參麥注射液能改善老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者凝血功能，防止血栓形成，同時(shí)可以增強(qiáng)化療效果。

非小細(xì)胞肺癌；低分子肝素；參麥注射液；凝血功能

臨床治療早期非小細(xì)胞肺癌仍以手術(shù)為主，然而約70%患者確診時(shí)已屬晚期，晚期患者則以化療為主要治療方案〔1～3〕。研究顯示，50%～90%非小細(xì)胞肺癌患者有不同程度凝血功能異常，血液高凝狀態(tài)可促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，有可能進(jìn)一步導(dǎo)致靜脈血栓栓塞癥(VTE)，縮短生存期〔4，5〕。目前臨床主要將低分子肝素用于預(yù)防腫瘤相關(guān)性血栓性疾病，研究證實(shí)，低分子肝素對(duì)多種實(shí)體腫瘤(肝癌、前列腺癌、肺癌等)都有一定的抑制作用，也被證實(shí)可以改善患者預(yù)后〔6〕。參麥注射液是從人參、麥冬中應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)方法精制提取制成的靜脈注射液，其有效成分為人參多糖、人參皂苷(其有效成分主要為Rh2、Re、Rg3)、麥冬皂苷、麥冬黃酮、麥冬多糖等，具有激活和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)抗癌藥物療效、改善微循環(huán)、減少化療毒性的作用。多項(xiàng)研究表明，參麥注射液在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、改善肺癌患者生活質(zhì)量方面均有良好效果〔7～9〕。目前國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)低分子肝素聯(lián)合參麥注射液對(duì)老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者血栓性疾病的影響文獻(xiàn)，本文觀察低分子肝素聯(lián)合參麥注射液干預(yù)晚期老年非小細(xì)胞肺癌高凝狀態(tài)的效果。

1 對(duì)象與方法

1.1納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入:①經(jīng)纖維支氣管鏡活檢或CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢獲取的組織學(xué)標(biāo)本并經(jīng)病理學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌；②經(jīng)胸部CT、腹部B超或腹部CT、頭顱MRI、骨骼ECT或直接行PET-CT等檢查，評(píng)估臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期，功能狀態(tài)(PS)評(píng)分0～2分；③出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)；④能夠支持理解本實(shí)驗(yàn)，并簽署試驗(yàn)知情同意書(shū)，自愿受試，依從性良好。排除：①有影響凝血功能的因素(如嚴(yán)重心、肝、腎疾病、血栓疾病，創(chuàng)傷史及合并嚴(yán)重感染，2 w內(nèi)接受過(guò)抗凝血及抗纖溶、止血藥物及具有活血化瘀功效的中藥制劑治療者)；②血小板計(jì)數(shù)(PLT)lt;100×109/L；③近期有活動(dòng)性出血(咯血、便血、衄血)而無(wú)法使用抗凝藥物者；④病情危重，生命體征不平穩(wěn)，臨床預(yù)計(jì)生存期小于15 d者；⑤前3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)放療或研究期間接受放療者；⑥對(duì)參麥注射液過(guò)敏者；⑦近3個(gè)月有手術(shù)史；⑧經(jīng)四肢靜脈彩色多普勒檢查或肺CTPA等檢查明確有靜脈血栓栓塞者。

1.2分組及治療方法 選擇2012年3月至2014年6月杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院符合上述標(biāo)準(zhǔn)老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者120例，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、低分子肝素組及聯(lián)合組。對(duì)照組采用最佳營(yíng)養(yǎng)支持治療聯(lián)合化療，選用以鉑類(P)為主的兩藥聯(lián)合的一線化療方案：多西他賽(D)、培美曲塞(P)、吉西他濱(G)等與鉑類制劑(順鉑或卡鉑)聯(lián)合方案，21 d為1個(gè)周期，共2個(gè)周期。低分子肝素組：低分子肝素鈉注射液(0.4 ml∶5 000 IU/支，齊魯制藥有限公司國(guó)藥準(zhǔn)字H20030429)皮下注射，85 IU/kg，2次/d；從化療前3 d開(kāi)始，至化療第4天，7 d為1個(gè)療程，共6個(gè)療程。聯(lián)合組：在低分子肝素基礎(chǔ)上，靜脈滴注參麥注射液(正大青春寶藥業(yè)生產(chǎn)，每次40 ml)加入5%葡萄糖注射液250 ml中，每日1次，為期6 w，合并糖尿病者則加入常規(guī)精蛋白鋅重組人胰島素注射液(優(yōu)泌林)4 U。三組基本臨床資料包括性別、年齡、病理類型、TNM分期等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Pgt;0.05)，見(jiàn)表1。

1.3觀察指標(biāo) 凝血功能：對(duì)所有患者治療前及治療后晨起空腹采靜脈血2 ml，采用全自動(dòng)血凝儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)及血漿纖維蛋白原(Fib)，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血栓前狀態(tài)分子標(biāo)志物D-二聚體(D-D)。臨床近期療效：采用CT薄層掃描測(cè)量目標(biāo)病灶，比較2個(gè)周期化療前后，三組瘤體變化，評(píng)價(jià)治療方案療效，根據(jù)瘤體變化情況，將療效評(píng)價(jià)水平分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)4個(gè)等級(jí)，疾病控制率=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%。Karnofsky評(píng)分法(KPS)評(píng)價(jià)患者生活狀態(tài)，不良反應(yīng)：觀察患者在治療過(guò)程中是否出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹部不適、凝血異常等情況。

表1 三組前基本資料〔n(%),n=40〕

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0進(jìn)行單因素方差分析、LSD法及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1各組凝血指標(biāo)比較 治療前各組PLT、APTT、 PT、TT、D-D、Fib無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Pgt;0.05)，治療后對(duì)照組PLT、D-D、Fib較治療前明顯增高(Plt;0.05)，而APTT、PT、TT無(wú)明顯變化(Pgt;0.05)。治療后低分子肝素組PLT、PT、TT、D-D、Fib較治療前明顯改善(Plt;0.05)，聯(lián)合組PLT、APTT、 PT、TT、D-D 、Fib均較治療前明顯改善(Plt;0.05)，聯(lián)合組改善程度明顯優(yōu)于低分子肝素組(Plt;0.05)。見(jiàn)表2。

2.2各組實(shí)體瘤變化比較 各組均無(wú)CR病例。對(duì)照組PR 9例，SD 25例，PD 6例；低分子肝素組PR 10例，SD 26例，PD 4例，聯(lián)合組PR 13例，SD 25例，PD 2例。對(duì)照組疾病控制率85%，較低分子肝素組(90%)與聯(lián)合組(95%)明顯降低(Plt;0.05)，聯(lián)合組較肝素組明顯增高(Plt;0.05)。

表2 各組治療前后凝血指標(biāo)比較

與對(duì)照組治療后比較：1)Plt;0.05；與低分子肝素組治療后比較：2)Plt;0.05；與本組治療前比較：3)Plt;0.05

2.3各組KPS評(píng)分及比較 治療前各組KPS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Pgt;0.05)。治療后對(duì)照組KPS評(píng)分〔(83.55±7.95)分〕較治療前明顯上升〔(78.75±8.96)分，Plt;0.05〕；治療后低分子肝素組〔(76.25±8.25)分〕和聯(lián)合組〔(75.55±7.57)分〕較本組治療前均明顯下降〔(79.00±9.58)分、(79.50±8.59)分，Plt;0.05〕。治療后低分子肝素組和聯(lián)合組KPS評(píng)分較對(duì)照組明顯減低。

2.4不良反應(yīng) 對(duì)照組惡心、嘔吐3例，腹部不適5例，凝血異常2例；低分子肝素組惡心、嘔吐3例，腹部不適4例，凝血異常2例；聯(lián)合組惡心、嘔吐2例，腹部不適4例，凝血異常3例。各組患者惡心、嘔吐(χ2=0.268,P=0.875)，腹部不適(χ2=0.173,P=0.917)，凝血異常(χ2=0.268,P=0.875)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明低分子肝素在臨床應(yīng)用過(guò)程中安全可靠。

3 討 論

低分子肝素作為抗凝類藥物，其作用效果好、副作用小，能夠被機(jī)體高度利用，已被廣泛應(yīng)用于臨床。低分子肝素的作用機(jī)制包括以下幾個(gè)方面〔10～12〕：①拮抗抗凝血因子X(jué)a從而達(dá)到抗凝與抗血栓的作用；②抑制黏附因子的活性，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)；③使機(jī)體產(chǎn)生氧自由基減少，減輕對(duì)機(jī)體的毒害作用；④與體內(nèi)補(bǔ)體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)炎癥的調(diào)控作用；⑤提高體內(nèi)脂代謝，減輕動(dòng)脈粥樣硬化。

本研究顯示老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者凝血功能普遍存在異常，低分子肝素能夠改善其凝血功能，而參麥注射液能夠?qū)@一效果起到促進(jìn)作用。

本研究中低分子肝素未能改變APTT值，可能是因?yàn)楦嗡刂饕且訶a因子為作用靶點(diǎn)〔13，14〕，而參麥注射液的應(yīng)用卻能改善APTT值，低分子肝素和參麥注射液都能改善TT、 PT、TT，且參脈注射液效果更佳，這可能與參麥的多維度綜合作用有關(guān)。研究顯示〔15，16〕Fib能夠增加紅細(xì)胞的聚集，導(dǎo)致血沉加快和全血黏度增高，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在血液中的循環(huán)，同時(shí)Fib可以協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃脫免疫細(xì)胞殺傷，進(jìn)而達(dá)到促進(jìn)腫瘤侵襲的作用，因此改善Fib成為治療腫瘤的一個(gè)新方向。另外D-D和PLT在促腫瘤方面也都起到重要作用，其中D-D的升高與非小細(xì)胞肺癌分期呈線性相關(guān)〔17〕，而PLT能夠分泌多種細(xì)胞因子，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和遷移。

本文結(jié)果表明低分子肝素和參麥注射液可能會(huì)提高患者化療效果及預(yù)后〔18〕，與相關(guān)研究結(jié)果一致〔18〕。

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〔2016-07-19修回〕

(編輯 曹夢(mèng)園)

R734.2

A

1005-9202(2017)21-5334-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.052

浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床科研基金項(xiàng)目(2015ZYC-A36)

呂 群(1967-)，女，碩士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事呼吸內(nèi)科疾病研究。