付曉昉 張明惠

(天津市第五中心醫(yī)院藥劑科，天津 300450)

氨氯地平聯(lián)合依那普利對老年高血壓患者血管內(nèi)皮功能及血清IL-12、TNF-α、hs-CRP水平的影響

付曉昉 張明惠1

(天津市第五中心醫(yī)院藥劑科，天津 300450)

目的探討氨氯地平、依那普利聯(lián)合治療對老年高血壓患者血管內(nèi)皮功能、血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-12水平及血壓變異性的影響。方法老年高血壓患者162例隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組、觀察組各81例。對照組采用氨氯地平治療，觀察組采用依那普利+氨氯地平治療，兩組均持續(xù)治療1個月。治療后對比兩組療效、不良反應(yīng)、血壓變化情況及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)〔血漿一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)-1〕、血清IL-12、TNF-α、hs-CRP水平。結(jié)果治療前兩組24 h收縮壓(SBP)、24 h舒縮壓(DBP)、24 h SBP變異性(SBPV)、24 h DBP變異性(DBPV)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)；治療后，觀察組24 h SBP、24 h DBP、24 h SBPV、24 h DBPV均較對照組顯著降低(Plt;0.05)。觀察組總有效率〔97.53%(79/81)〕較對照組〔80.25%(65/81)〕顯著升高，不良反應(yīng)發(fā)生率(1.23%)較對照組(12.35%)顯著降低(Plt;0.05)。治療后觀察組內(nèi)皮功能指標(biāo)較治療前顯著改善，且優(yōu)于對照組(Plt;0.05)。與對照組相比，觀察組治療后血清TNF-α、IL-12、hs-CRP均顯著降低(Plt;0.05)。結(jié)論老年高血壓患者采用氨氯地平、依那普利聯(lián)合治療能有效提高血壓控制效果，顯著改善血管內(nèi)皮功能。

內(nèi)皮功能；高血壓；依那普利；氨氯地平；血壓變異性

高血壓患者往往伴發(fā)血糖代謝異常、血脂升高及血管內(nèi)皮功能損傷、炎癥激活、氧化應(yīng)激反應(yīng)等，各因素相互作用，進(jìn)一步損害靶器官。研究證實，單純降壓治療即使能有效控制患者血壓，但仍存在內(nèi)皮功能障礙或全身性炎癥反應(yīng)〔1〕。研究顯示，老年高血壓患者除平均動脈壓較高外，血壓變異性也明顯升高〔2〕。貝那普利、氨氯地平均為常用降壓藥物，單獨應(yīng)用均具有較好降壓效果，但對內(nèi)皮功能及炎性反應(yīng)改善效果不佳〔3〕。本研究探究氨氯地平、依那普利聯(lián)合治療對老年高血壓患者血管內(nèi)皮功能及血清白細(xì)胞介素(IL)-12、腫瘤壞死因子(TNF)-α、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 天津市第五中心醫(yī)院2015年5月至2016年7月162例老年高血壓患者隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組、觀察組各81例。對照組男36例，女45例；年齡60～82歲，平均(67.43±4.21)歲；病程8～17年，平均(13.76±3.07)年；吸煙史25例，飲酒史22例；觀察組男38例，女43例；年齡61～81歲，平均(66.75±4.03)歲；病程9～20年，平均(14.24±3.25)年；吸煙史26例，飲酒史24例。兩組性別、年齡、病程、吸煙飲酒史無明顯差異(Pgt;0.05)，且本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過。依據(jù)2005年《中國高血壓防治指南》制定的老年原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕。符合上述老年高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)；無藥物過敏史；病程gt;1年；無腎臟、心臟等靶器官損害證據(jù)；自愿并簽署知情同意書。排除：繼發(fā)性高血壓；治療前采用其他降壓藥物影響治療效果者；合并心腎等器質(zhì)性病變者；急性心腦血管疾?。缓喜⒏腥炯凹毙圆l(fā)癥；患有惡性腫瘤；肺部疾病、腦卒中、冠心病、心力衰竭、糖尿病史；精神疾病或者神經(jīng)功能障礙者。

1.2療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國高血壓防治指南》制定療效標(biāo)準(zhǔn)，顯效：治療后舒張壓(DBP)下降值≥10 mmHg，且降至正常范圍。好轉(zhuǎn)：治療后收縮壓(SBP)下降值≥30 mmHg或DBP下降lt;10 mmHg，且接近正常范圍。無效：治療后SBP、DBP較治療前無明顯變化?？傆行?(顯效+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。

1.3觀察指標(biāo) ①對比兩組療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。②治療前后采用血壓監(jiān)測儀測量兩組血壓(24 h SBP、24 h DBP)水平，并比較兩組24 h DBP變異性(V)、24 h SBPV。③血清炎癥介質(zhì)：治療前后分別抽取空腹靜脈血3 ml，離心，取上層血清送檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清TNF-α、IL-12水平，采用乳膠免疫增強(qiáng)比濁法檢測血清hs-CRP水平。試劑盒購自北京北方生物技術(shù)研究所有限公司。治療前后抽取空腹靜脈血5 ml，分裝為2個試管。一支加入40 μl抑肽酶和30 μl乙二胺四乙酸(EDTA，濃度10%)混合。4℃下離心處理(3 000 r/min，10 min)，分離血漿，-70℃保存待測。采用放射免疫法及配套試劑盒(購自北京福瑞生物工程公司)測定內(nèi)皮素(ET)-1含量，嚴(yán)格按照試劑盒步驟說明操作。另一支直接離心處理(3 000 r/min，10 min)，分離血漿，-20℃保存待測。采用硝酸還原法及配套試劑盒(購自武漢博士德生物工程有限公司)檢測血漿一氧化氮(NO)水平。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行t、χ2檢驗、秩和檢驗。

2 結(jié) 果

2.1血壓及變異性變化情況 治療前兩組24 h SBP、24 h DBP、24 h SBPV、24 h DBPV無明顯差異(Pgt;0.05)。治療后與對照組比較，觀察組24 h SBP、24 h DBP、24 h SBPV、24 h DBPV明顯降低(Plt;0.05)。見表1。

2.2療效 觀察組總有效率(97.53%，顯效56例、好轉(zhuǎn)23例、無效2例)較對照組(80.25%，顯效33例、好轉(zhuǎn)32例、無效16例)顯著升高(Z=3.641,P=0.000)。

2.3內(nèi)皮功能 治療后觀察組內(nèi)皮功能指標(biāo)(NO、ET-1)較治療前顯著改善，且優(yōu)于對照組(Plt;0.05)。見表2。

2.4血清因子水平變化 治療后與對照組相比，觀察組血清TNF-α、IL-12、hs-CRP均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。見表3。

表1 兩組血壓及變異性比較

表2 兩組治療前后內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

表3 兩組血清因子水平比較

與治療前比較：1)t=11.249，P=0.000；2)t=6.706，P=0.000；3)t=11.938，P=0.000；4)t=6.772，P=0.000；5)t=28.079，P=0.000；6)t=19.461，P=0.000

2.5不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(1.23%，干咳1例)較對照組(12.35%，惡心嘔吐和頭痛各2例、水腫1例、干咳5例)明顯降低(χ2=7.900，P=0.005)。

3 討 論

老年高血壓的病理生理機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)階段主要認(rèn)為與交感神經(jīng)過度興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮過度激活、鈉水潴留等因素相關(guān)〔5,6〕。血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮、舒張功能在其疾病發(fā)病進(jìn)展過程中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞除了維持血液滲透平衡、進(jìn)行物質(zhì)交換屏障功能外，還具有內(nèi)分泌功能、代謝活性、多重生物學(xué)效應(yīng)〔7,8〕。血管內(nèi)皮細(xì)胞在維持自身穩(wěn)定性、維持管壁正常張力和彈性、保持管壁通透性甚至在炎癥因子釋放、炎癥細(xì)胞傳遞遷移、平滑肌增殖調(diào)控等免疫系統(tǒng)激活中均發(fā)揮著重要的作用。研究證實，炎癥反應(yīng)參與了血管類疾病發(fā)生、進(jìn)展，其中CRP、TNF-α、ILs等在其中具有重要作用，也是導(dǎo)致動脈粥樣硬化重要因素〔9〕。因此，臨床積極降壓同時，應(yīng)注重保護(hù)高血壓患者內(nèi)皮功能及消除炎癥反應(yīng)。

美國高血壓學(xué)會(2010年)指出高血壓優(yōu)化治療藥物包括鈣離子拮抗劑和血管緊張素受體拮抗劑。氨氯地平為第三代吡啶類鈣離子拮抗劑，能改善大動脈的順應(yīng)性，舒張全身血管及冠狀動脈，增加動脈血流量，從而降低血壓，同時具有極高血管選擇性。此外，氨氯地平半衰期較長(35～50 h)，與受體解離、結(jié)合速度緩慢，血藥濃度谷峰比值gt;50%，降壓平穩(wěn)，不會導(dǎo)致血壓大幅度波動，更適用于老年高血壓患者〔10〕。貝那普利作為第三代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，主要通過抑制血管內(nèi)皮，防止血管緊張素(Ang)Ⅱ轉(zhuǎn)換，減少AngⅡ合成，達(dá)到擴(kuò)張血管、降低血壓的目的?？诜惸瞧绽?，在肝臟轉(zhuǎn)換發(fā)揮藥理活性，藥效時間長達(dá)24 h以上。大規(guī)模臨床研究證實，高血壓患者長期服用貝那普利可以獲益，貝那普利還具有抗動脈粥樣硬化作用，能降低AngⅡ含量，促進(jìn)生成NO、前列環(huán)素〔10,11〕。

血壓變異性與心血管事件發(fā)生密切相關(guān)，是較動脈血壓更為可靠的事件發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測指標(biāo)〔12〕。血壓變異性增大患者血管內(nèi)皮功能受損嚴(yán)重〔13,14〕。正常生理下血壓對血管壁有一定剪切力，當(dāng)血壓變異性增大，剪切力發(fā)生變化，剪切力會損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管壁發(fā)生脂質(zhì)浸潤，同時也會導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)改變。因此改善血壓變異性也是高血壓治療的控制目標(biāo)之一。同時臨床發(fā)現(xiàn)，即使降壓達(dá)標(biāo)，血脂正常的原發(fā)性高血壓患者機(jī)體仍存在慢性炎性反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙，同樣會對血管靶器官造成損害〔15～17〕。NO是主要舒張因子，具有血管舒張作用，且能抑制黏附分子對炎性因子的黏附作用。ET-1對血管具有強(qiáng)大收縮作用，同時能促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖。NO和ET是反映內(nèi)皮功能最具有代表性的活性物質(zhì)。IL-12、TNF-α、hs-CRP是重要的炎性介質(zhì)，其異常激活會加劇內(nèi)皮功能損傷，且與動脈血管彈性、心室重構(gòu)、腦損傷等密切相關(guān)〔18,19〕。其中hs-CRP水平高低與機(jī)體炎性反應(yīng)程度相關(guān)，能快速檢測各種感染、損傷及其他炎癥刺激。而TNF-α具有廣泛生物學(xué)活性，是參與免疫、生理過程的重要介質(zhì)。IL-12是主要由B淋巴細(xì)胞和吞噬細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，能促進(jìn)TH1細(xì)胞發(fā)育、增殖。原發(fā)性高血壓中持續(xù)高壓狀態(tài)、內(nèi)皮障礙、炎癥反應(yīng)是相關(guān)獨立、相互聯(lián)系、相互促進(jìn)的病理因素〔20,21〕。

本研究說明貝那普利、氨氯地平聯(lián)合治療老年高血壓積極控制血壓同時，能提升NO水平，降低血管內(nèi)皮素水平，消除炎癥狀態(tài)，降低血壓變異性，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較高。其原因可能與不同類型降壓藥物聯(lián)合使用，能發(fā)揮協(xié)同作用，從而進(jìn)一步控制血壓，保護(hù)血管內(nèi)皮功能有關(guān)。但本研究觀察時間較短、選例較少，且未對血壓改善與血漿NO、ET-1水平相關(guān)性進(jìn)行研究。

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〔2016-12-12修回〕

(編輯 苑云杰)

R544.1

A

1005-9202(2017)21-5299-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.036

1 心內(nèi)科

付曉昉(1977-)，女，主管藥師，主要從事藥理學(xué)研究。