宋天琦 白 洋 王 策

(北華大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 吉林 132001)

丁苯酞對(duì)急性腦血栓形成患者血漿溶血磷脂酸水平和臨床療效的影響

宋天琦 白 洋1王 策2

(北華大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 吉林 132001)

目的觀察丁苯酞對(duì)急性腦血栓形成患者血漿溶血磷脂酸(LPA)水平及臨床療效的影響。方法急性腦血栓形成患者96例，隨機(jī)分為添加丁苯酞治療組(丁苯酞組48例)和不添加丁苯酞治療組(常規(guī)治療組48例);同時(shí)選擇門診體檢者為正常對(duì)照組(48例)。分別測(cè)定入院時(shí)和治療后3 d，7 d，14 d血漿LPA水平，采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所腦卒中量表進(jìn)行評(píng)估臨床病情嚴(yán)重程度和治療效果，治療前及治療14 d后采用Barthel 指數(shù)(BI)、焦慮量表(SAS)和抑郁量表(SDS) 等測(cè)試。結(jié)果兩組急性腦血栓形成患者血漿LPA水平均較正常對(duì)照組明顯增高(Plt;0.01);丁苯酞組和常規(guī)治療組血漿LPA水平在治療后3 d和7 d逐漸下降，14 d基本降至正常水平，兩組治療后神經(jīng)功能缺損程度均有改善，日常生活能力均有提高，但丁苯酞組優(yōu)于常規(guī)治療組(Plt;0.01)。與治療前及與常規(guī)治療比較，丁苯酞組治療14 d后SAS、SDS評(píng)分明顯降低(Plt;0.05)。結(jié)論在急性腦血栓形成患者治療中添加丁苯酞可顯著降低血漿LPA水平，降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分，提高日常生活能力，減輕焦慮、抑郁癥狀，有效提高患者生存質(zhì)量。

溶血磷脂酸(LPA)；丁苯酞注射液；腦血栓形成；日常生活能力；焦慮；抑郁

腦梗死發(fā)生時(shí)，腦組織缺血、缺氧性壞死，從而引發(fā)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損〔1〕。腦梗死后患者可出現(xiàn)頭疼、頭暈、偏癱、偏身感覺障礙、失語、視力障礙、平衡障礙等臨床表現(xiàn)。近年來心理情緒障礙亦越來越引起臨床醫(yī)生的高度重視〔2〕。腦梗死后心理情緒障礙發(fā)生率也很高，對(duì)患者的生活、工作、社交能力有很大影響，對(duì)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)及遠(yuǎn)期結(jié)局影響明顯〔3，4〕。因此腦梗死治療的最終目標(biāo)是盡可能減少患者神經(jīng)功能缺失、發(fā)揮患者殘存功能，提高日常生活能力(ADL)和生活質(zhì)量〔5〕。多種因素可以引起血小板的活化和聚集，從而進(jìn)一步引發(fā)血栓性事件，這是急性腦梗死的重要發(fā)病機(jī)制之一。血漿溶血磷脂酸(LPA)在缺血性腦血管病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，LPA與血小板的活化及血小板的聚集關(guān)系最密切。研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者的血液中，LPA明顯增高，并且患者LPA的增高與疾病嚴(yán)重程度及腦梗死體積呈正相關(guān)〔1〕。腦梗死可分為腦血栓形成、腦栓塞及腔隙性腦梗死，這三種類型相比較，腦血栓形成的發(fā)生率較高且臨床癥狀明顯，對(duì)患者生活可造成較大影響，因此本研究觀察丁苯酞對(duì)急性腦血栓形成患者血漿LPA水平及臨床療效的影響。

1 資料和方法

1.1一般資料 選取北華大學(xué)附屬醫(yī)院2014年4月至2015年4月收治96例急性腦血栓形成住院患者及48例該院門診體檢正常者為研究對(duì)象。急性腦血栓形成患者均符合第4屆全國(guó)腦血管病會(huì)議所制訂的急性腦梗死的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，且為首次發(fā)病，根據(jù)臨床癥狀、體征及頭部MRI檢查證實(shí)為頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死。神志清楚，無明顯語言理解及表達(dá)障礙，無智能障礙，能基本配合完成各種量表評(píng)定?；颊咴诎l(fā)病后24 h之內(nèi)住院，依照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所腦卒中量表(NIHSS)〔7〕對(duì)患者進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分，選取5～25分患者入組。排除顱內(nèi)出血、短暫性腦缺血發(fā)作、心源性腦栓塞、腫瘤或自身免疫性疾病引起的腦卒中；排除嚴(yán)重心臟、肺、肝臟、腎等疾病患者及急慢性炎癥、手術(shù)、腫瘤、顱腦外傷的患者；排除精神類疾病患者；排除有丁苯酞藥物過敏史的患者或發(fā)病前1個(gè)月之內(nèi)曾有過丁苯酞使用經(jīng)歷患者。所有體檢者無嚴(yán)重的肝、腎疾病史，近1個(gè)月無短暫性腦缺血發(fā)作史，近期無明顯感染性疾病史和無重大手術(shù)、外傷史。腦血栓形成患者隨機(jī)分為添加丁苯酞注射液治療組(丁苯酞組)及不添加丁苯酞注射液治療組(常規(guī)治療組)。丁苯酞組48例，男27例，女21例，年齡51～81〔平均(62.4±8.5)〕歲。常規(guī)治療組48例，男25例，女23例，年齡47～79〔平均(59.8±9.4)〕歲。正常對(duì)照組48例，男26例，女22例，年齡45～78〔平均(59.6±8.3)〕歲。

1.2治療方法 兩治療組均給予每日2次奧扎格雷鈉80 mg靜點(diǎn)治療，丁苯酞組在靜點(diǎn)奧扎格雷鈉80 mg基礎(chǔ)上加用丁苯酞氯化鈉注射液100 ml(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20100041)，每日2次靜點(diǎn)，共14 d。

1.3LPA檢測(cè) 正常對(duì)照組體檢日進(jìn)行LPA檢測(cè)；兩治療組在入院時(shí)及治療后第3天、第7天、第14天進(jìn)行LPA檢測(cè)。檢測(cè)日清晨抽取空腹靜脈血4 ml，以無機(jī)磷定量法測(cè)定。北京泰福仕科技開發(fā)公司提供LPA試劑盒。

1.4神經(jīng)功能缺損評(píng)分 兩治療組均在入院時(shí)和入院后第3天、第7天、第14天，采用NIHSS量表進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分。

1.5日常生活能力評(píng)定及焦慮、抑郁狀態(tài)評(píng)分 分別于治療前和治療14 d后對(duì)兩組患者進(jìn)行各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)定。采用 Barthel 指數(shù)(BI)計(jì)分法來評(píng)定日常生活能力；采用焦慮量表(SAS)和抑郁量表(SDS)來評(píng)定患者的焦慮、抑郁性障礙狀態(tài)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0軟件行方差分析、t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1各組血漿LPA水平比較 腦血栓形成患者血漿LPA水平較正常對(duì)照組LPA水平〔(0.81±0.16)μmol/L〕明顯增高(Plt;0.01)；兩組腦血栓形成患者治療前血漿LPA水平無明顯差異(Pgt;0.05)，但治療后血漿LPA水平都逐漸下降(Plt;0.01)；14 d時(shí)血漿LPA水平基本恢復(fù)至正常，但丁苯酞組血漿LPA水平在治療后3 d和7 d下降更為顯著(Plt;0.01)。見表1。

2.2兩組腦血栓形成患者NIHSS比較 兩組腦血栓形成患者治療后NIHSS評(píng)分均明顯降低，丁苯酞組治療后3 d起NIHSS明顯下降，常規(guī)治療組7 d起NIHSS有明顯下降(Plt;0.01)。兩組間3 d，7 d和14 d NIHSS均有顯著差異(Plt;0.01)。見表2。

表1 腦血栓形成患者治療前后LPA水平比較

與本組前一時(shí)間點(diǎn)比較：1)Plt;0.01；與常規(guī)治療組同時(shí)間點(diǎn)比較：2)Plt;0.01，表2同

表2 腦血栓形成患者治療前后NIHSS比較分,n=48)

2.3兩組腦血栓形成患者治療前后BI評(píng)分比較 丁苯肽組與常規(guī)治療組治療前BI(45.6±12.5，43.6±14.7)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Pgt;0.05)。在治療14 d后，兩組均顯著增加(Plt;0.05)，且丁苯酞組BI(66.9±13.2)顯著高于常規(guī)治療組(54.6±14.9，Plt;0.05)。

2.4兩組腦血栓形成患者治療前后SAS、SDS評(píng)分比較 兩組腦血栓形成患者治療前SAS、SDS 評(píng)分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Pgt;0.05)。治療14 d后，兩組SAS、SDS評(píng)分均明顯降低(Plt;0.05)，且丁苯酞組顯著低于常規(guī)治療組(Plt;0.05)。見表3。

表3 兩組腦血栓形成患者治療前后SAS、SDS 評(píng)分比較分)

與本組治療前比較:1)Plt;0.05；與常規(guī)治療組同時(shí)間點(diǎn)比較：2)Plt;0.05

3 討 論

LPA是目前已知的結(jié)構(gòu)最為簡(jiǎn)單的甘油磷脂，是磷脂生物合成早期階段的關(guān)鍵性前體。血小板激活是體內(nèi)合成LPA的主要途徑，當(dāng)血小板被激活后，磷脂被磷脂酶A2(PLA2)、磷脂酶D(PLD)水解成磷脂酸或溶血性磷脂，并通過脫?；饔蒙蒐PA。在正常人的血漿中，LPA水平很低，幾乎檢測(cè)不到，但在經(jīng)過凝血、血塊退縮過程后生成的血清中LPA濃度較高，可以達(dá)到5～20 μmol/L。LPA可通過與血小板膜上的G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合進(jìn)一步激活血小板〔8〕。LPA的主要作用體現(xiàn)在兩方面：其一是促進(jìn)血小板的凝聚，其二是能夠促進(jìn)產(chǎn)生更多LPA、加重血栓程度〔9〕。并且LPA同時(shí)促進(jìn)釋放內(nèi)皮素，進(jìn)而引起血管發(fā)生收縮改變。LPA作為激活血小板的脂類，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中積累。近年研究發(fā)現(xiàn)，在人頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，LPA在其脂質(zhì)的中心內(nèi)含量最高，這種結(jié)構(gòu)是最強(qiáng)的導(dǎo)致血栓產(chǎn)生的易脫落的部分。國(guó)內(nèi)病例觀察發(fā)現(xiàn)斑塊越不穩(wěn)定，LPA水平越高〔10〕。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中LPA的產(chǎn)生一種途徑是存在于人類的斑塊中的促炎性細(xì)胞因子通過激活細(xì)胞進(jìn)而分泌一種磷脂酶，這種磷脂酶水解脂蛋白或膜磷脂，最終產(chǎn)生LPA；另一種途徑是血小板通過與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊結(jié)合被激活，從而產(chǎn)生LPA并進(jìn)一步發(fā)揮其作用。LPA作為血栓形成最早期所產(chǎn)生和釋放的代謝產(chǎn)物，它被認(rèn)定為血栓形成啟動(dòng)的分子標(biāo)志物，可以標(biāo)示血小板等細(xì)胞的活化，并且進(jìn)一步預(yù)警血栓形成的危險(xiǎn)性〔11〕。本研究顯示，在急性腦血栓形成這一疾病發(fā)生后，LPA的水平明顯升高。因此降低LPA水平可以作為治療急性腦血栓形成的一個(gè)目標(biāo)，同時(shí)也可以把降低LPA水平作為評(píng)價(jià)藥物作用效果的客觀指標(biāo)〔12〕。

丁苯酞的結(jié)構(gòu)與從芹菜籽中提取的左旋芹菜甲素的結(jié)構(gòu)相同，是左旋芹菜甲素人工合成的消旋體。研究表明丁苯酞具有通過影響花生四烯酸代謝，解除微血管痙攣，抑制血小板聚集，抑制血栓烷(TX)A2的合成，清除自由基作用〔13〕；保護(hù)血管的結(jié)構(gòu)完整，增加缺血區(qū)周圍的微血管數(shù)量，增加缺血區(qū)的血流量〔14〕。丁苯酞還可以影響血管內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮合成酶(NOS)及一氧化氮(NO)水平，維持線粒體結(jié)構(gòu)的完整〔15〕及通過JNK途徑抗細(xì)胞凋亡起保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用〔16〕。應(yīng)用丁苯肽能明顯縮小腦梗死范圍，減輕腦水腫，是治療缺血性腦卒中的有效藥物〔17〕。

腦梗死患者發(fā)病后的心理情緒障礙可表現(xiàn)為抑郁或焦慮，其中抑郁的特征性癥狀表現(xiàn)為心情不好、心境悲觀，睡眠障礙，食欲減退，興趣和愉快感喪失，自責(zé)自罪，體重迅速下降，性欲低下。焦慮的特征性癥狀為持續(xù)性緊張不安和憂慮；心理癥狀，如注意力不集中、記憶力下降；軀體癥狀，包括交感神經(jīng)興奮出現(xiàn)血壓升高、心跳加快、胸悶、呼吸加快、煩躁和副交感神經(jīng)興奮出現(xiàn)多尿、胃腸活動(dòng)增加而致腹瀉。焦慮及抑郁的出現(xiàn)不僅影響患者的情緒，還可以影響患者的感知、思維及行為，嚴(yán)重影響患者對(duì)治療的依從性，不利于生活質(zhì)量及神經(jīng)功能的改善〔18〕。

目前，腦梗死后心理情緒障礙的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，分析可能的原因包括: ①因局部腦組織出現(xiàn)血液循環(huán)障礙，產(chǎn)生缺血缺氧情況，進(jìn)一步發(fā)生變性壞死，進(jìn)而出現(xiàn)精神障礙；②由于疾病挫折對(duì)患者心理的打擊，產(chǎn)生精神障礙；③心理、社會(huì)和遺傳因素。本研究結(jié)果顯示，腦血栓形成發(fā)病早期應(yīng)用丁苯酞治療能促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)、提高患者日常生活的能力，并且有利于改善患者的焦慮、抑郁癥狀。

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〔2016-10-17修回〕

(編輯 曹夢(mèng)園)

R743

A

1005-9202(2017)21-5294-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.034

吉林市科技計(jì)劃項(xiàng)目(201437003)

1 吉林大學(xué)第一醫(yī)院超聲科 2 吉林省職業(yè)病防治醫(yī)院

宋天琦(1979-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事腦血管病臨床與基礎(chǔ)研究。