焦 妍，趙洪剛，張遵城

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科,天津300211)

維持性血液透析患者肺癌腫瘤標(biāo)志物參考值的建立

焦 妍，趙洪剛，張遵城*

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科,天津300211)

目的確定維持性血液透析透患者癌胚抗原(CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)、角蛋白19片段(Cyfra21-1)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)等肺癌腫瘤標(biāo)志物的特殊人群參考值范圍。方法選擇我院2011年至2014年血液凈化科維持性血液透析6個(gè)月以上的終末期腎病患者共320例,其中男158例，女162例，健康查體者372例，男189例，女183例，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)角蛋白19片段(Cyfra21-1)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)癌胚抗原(CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)，建立維持性血液透析患者肺癌腫瘤標(biāo)志物的正常參考值。結(jié)果維持性透析患者腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)值和陽性率均高于正常對(duì)照組。維持性血液透析患者95分位檢測(cè)值分別為：CEA 7.94 ng/ml、SCC 7.2 ng/ml、Cyfra21-1 11.86 ng/ml、NSE 34.69 ng/ml。結(jié)論維持性血透患者特殊人群肺癌腫瘤標(biāo)志物參考范圍如下：CEA≤7.94 ng/ml， SCC≤7.2 ng/ml， Cyfra21-1≤11.86 ng/ml， NSE≤34.69 ng/ml。

維持性血液透析；肺癌腫瘤標(biāo)志物

(ChinJLabDiagn,2017,21:1879)

近年來，癌胚抗原(CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)、角蛋白19片段(Cyfra21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)等肺癌腫瘤標(biāo)志物在臨床上得到廣泛應(yīng)用，已經(jīng)成為腫瘤早期診斷、療效觀察和復(fù)發(fā)檢測(cè)的重要工具[1,2]，但有研究表明[3-5]，終末期腎病維持性透析患者循環(huán)中某些腫瘤標(biāo)志物的濃度受到多種原因的影響，相較于正常人群有不同程度的升高，所以腫瘤標(biāo)志物在終末期腎病維持性透析患者的應(yīng)用存在一定的爭(zhēng)議。本研究的目的在于建立維持性透析患者這一特殊人群肺癌腫瘤標(biāo)志物的參考值，減少透析患者體內(nèi)特殊代謝情況給腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用帶來的影響，提高腫瘤標(biāo)志物的使用價(jià)值和診斷準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇我院2011年至2014年血液凈化科維持性血液透析6個(gè)月以上的終末期腎病患者共320例,其中男158例，女162例，年齡54.1±13.9歲，綜合營養(yǎng)評(píng)估法(SGA)評(píng)估無重度營養(yǎng)不良(C級(jí))，經(jīng)體檢、胸片、痰涂片、部分患者經(jīng)胸部CT檢查、排除炎癥、腫瘤占位癥狀，無吸煙史，經(jīng)隨訪證實(shí)無慢性肝病、結(jié)核及其他疾病病史。所有患者采用費(fèi)森尤斯4008S血液透析機(jī)，尼普洛130G或150G三醋酸纖維素膜，低分子肝素抗凝。正常對(duì)照組選取我院2011年至2014年健康查體者372例，男189例，女183例，年齡51.9±12.7歲，兩組間性別年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2檢測(cè)指標(biāo)和方法

透析當(dāng)日清晨空腹抽取肘靜脈血，3 000轉(zhuǎn)每分鐘離心10 min，血清4 h內(nèi)上機(jī)檢測(cè)，癌胚抗原(CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)使用Abbott ARCHITECT i2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀進(jìn)行檢測(cè)。角蛋白19片段(Cyfra21-1)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)采用羅氏cobas E411全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀進(jìn)行檢測(cè)。正常人群參考范圍如下：CEA≤5.0 ng/ml、SCC≤1.5 ng/ml、Cyfra21-1≤3.3 ng/ml、NSE≤17.0 ng/ml。

1.3統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)性檢驗(yàn)采用Shapiro-Wilk法，Plt;0.05表明資料不符合正態(tài)分布。檢驗(yàn)?zāi)[瘤標(biāo)志物數(shù)據(jù)用中位數(shù)(25分位，75分位)表示，數(shù)據(jù)比較采用Wilcoxon Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)，陽性率的比較采用卡方檢驗(yàn)。以Plt;0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用百分位數(shù)法計(jì)算各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的參考范圍，以小于95%分位點(diǎn)為95%參考范圍。

2 結(jié)果

2.1腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)值及秩和檢驗(yàn)結(jié)果

如表1，Shapiro-Wilk法檢測(cè)結(jié)果顯示各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果均為非正態(tài)分布，維持性透析組和正常對(duì)照組秩和檢驗(yàn)P值均lt;0.05，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，維持性透析患者腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)值高于正常對(duì)照組。

表1 腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)值及秩和檢驗(yàn)結(jié)果

2.2維持性透析組和正常對(duì)照組陽性率的比較結(jié)果

見表2，所有項(xiàng)目P值均lt;0.05，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 維持性透析組和正常對(duì)照組陽性率的比較

2.3各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物維持性血液透析患者參考值范圍

見表3。維持性血透患者肺癌腫瘤標(biāo)志物參考范圍如下：CEA≤7.94 ng/ml， SCC≤7.2 ng/ml， Cyfra21-1≤11.86 ng/ml， NSE≤34.69 ng/ml。

表3 腫瘤標(biāo)志物維持性血液透析患者參考值范圍

3 討論

有研究顯示，維持性血液透析患者惡性腫瘤發(fā)生率高于正常人群[6,7]，可能是由于透析膜生物不相容性，對(duì)中大分子物質(zhì)清除較差，致癌物堆積等原因造成[8]，同時(shí)，透析患者并發(fā)惡性腫瘤會(huì)影響患者預(yù)后，增加患者死亡率[8]。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視維持性透析患者罹患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，定期篩查，以達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、降低死亡率，改善生活質(zhì)量的目的。

檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物是腫瘤早期篩查的重要組成部分，肺癌常用的腫瘤標(biāo)志物包括CEA、SCC、Cyfra21-1、NSE等。CEA是一種分子量為180000D 的糖蛋白，是最早應(yīng)用于肺癌診斷的廣譜腫瘤標(biāo)志物之一，在正常人和良性疾病患者血清中含量極低，而惡性腫瘤患者體內(nèi)CEA 的含量升高，廣泛應(yīng)用于腫瘤的診斷、隨訪和療效觀察[9]。Cyfra21-1是細(xì)胞骨架蛋白的中間絲，其分子質(zhì)量為40000D-68000D，以非可溶形式存在于正常上皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞中。肺部發(fā)生惡性腫瘤時(shí)，激活的蛋白酶降解出大量的角蛋白片段釋放入血，在肺癌患者血循環(huán)中含量增高[10]。NSE是催化糖酵解途徑中甘油分解的酶，分子量約78000D。NSE 對(duì)診斷小細(xì)胞肺癌的特異性和敏感性較高，被認(rèn)為是診斷小細(xì)胞肺癌的首選標(biāo)志物[1]。SCC最初是腫瘤相關(guān)抗原( TA-4) 的提純亞單位。分子量接近48000D，是肺鱗癌較特異的腫瘤標(biāo)志物[1]。這些腫瘤標(biāo)志物分子量均大于低通量透析能透過的4000D，理論上其濃度不受透析影響，但為排除透析后血液濃縮等原因造成的影響，本研究所用標(biāo)本均于透析前當(dāng)日清晨采取，以減少透析對(duì)體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物的影響。

維持性血液透析患者體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物的濃度受到多種因素的影響，其中腎功能是很重要的一項(xiàng)影響因素[11]。損傷的腎小管上皮細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，支持炎癥反應(yīng)，引起進(jìn)一步的病理變化，進(jìn)而影響體內(nèi)多項(xiàng)物質(zhì)的代謝[12,13]。TONG Hong-li等[14]報(bào)道慢性腎臟病患者血中CYFRA 21-1,SCC、CEA濃度明顯升高，并提出炎癥反應(yīng)、腎上皮細(xì)胞的凋亡或去分化是慢性腎病患者患者血CYFRA 21-1,SCC、CEA升高的主要原因。并同時(shí)指出腎功能減低后腎臟CYFRA 21-1,SCC、CEA清除率下降可能是透析患者血中CYFRA 21-1、SCC升高的另一原因。有研究報(bào)道，多種病因造成的終末期腎病血清CEA、NSE、SCC均高于正常對(duì)照組[15]。本研究結(jié)論與上述報(bào)道相符，CEA、SCC、Cyfra21-1、NSE相較于正常人群有不同程度的升高。但現(xiàn)有多項(xiàng)研究都只報(bào)道出腫瘤標(biāo)志物的升高，而升高程度并未提及，且腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)方法多種多樣，良莠不齊。隨著維持性血透患者的逐漸增多，使用正常人群參考值就造成大量的假陽性，本研究中假陽性率分別為CEA 21.7%、SCC 20.9%、Cyfra21-1 81.3%、NSE 44.2%，如此之高的假陽性率會(huì)影響臨床醫(yī)師的判斷，如以此為依據(jù)進(jìn)行后續(xù)檢查可能會(huì)給患者和家屬帶來不必要的經(jīng)濟(jì)和精神壓力，浪費(fèi)醫(yī)療資源的同時(shí)也會(huì)加劇醫(yī)患矛盾，如不進(jìn)行后續(xù)檢查又存在漏檢腫瘤延誤患者診療的風(fēng)險(xiǎn)。為了更準(zhǔn)確有效地利用腫瘤標(biāo)志物，提高其診斷價(jià)值，迫切需要建立維持性血液透析患者這一特殊人群的參考值。本研究使用檢測(cè)方法為化學(xué)發(fā)光和電化學(xué)發(fā)光法是現(xiàn)在大多數(shù)三級(jí)甲等醫(yī)院使用的主流檢測(cè)方法，具有一定的代表性和廣泛的可參考性。根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)CLSI/NCCLS C28-A2中要求確定樣本參考值最小樣本含量為120例，非參數(shù)法確定95%參考區(qū)間的參考限應(yīng)需要153例標(biāo)本，所以本研究共納入維持性血液透析患者320例，其中一部分患者僅有部分腫瘤標(biāo)志物項(xiàng)目結(jié)果，各項(xiàng)目標(biāo)本量存在差異，標(biāo)本量最少的項(xiàng)目NSE有154例，大于CLSI/

NCCLS C28-A2要求的樣本量，符合確定參考值范圍的標(biāo)準(zhǔn)。本研究最終確定維持性血透患者CEA≤7.9 ng/ml、SCC≤7.2 ng/ml、Cyfra21-1≤11.86 ng/ml、NSE≤34.69 ng/ml，分別是正?；颊叩膮⒖贾捣秶?.58、4.8、3.6、2.1倍，與正常人群參考范圍差異較大，使用這一參考值可以大大減少假陽性，提高診斷準(zhǔn)確性。

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Referenceintervaldeterminationforlungtumormarkersinmaintenancedialysispatients

JIAOYan，ZHAOHong-gang，ZHANGZun-cheng.

(DepartmentofNuclearMedicine,TheSecondHospital，TianjinMedicalUniversity，Tianjin，300211，China)

ObjectiveTo determine the reference intervals for lung tumor markers in maintenance dialysis patients.MethodsWe recruited 320 maintenance dialysis patients,including 158 males and 162 females.A reference population was recruited to be comprised of 372 healthy adult volunteers,including 189 males and 183 females.Chemiluminescence method was applied to detect the serum levels of CEA and SCC.Electrochemiluminescence method was applied to detect the serum levels of Cyfra21-1 and NSE.A reference interval was determined using the non-parametric method.ResultsThe concentration and positive rate of tumor markers in maintenance dialysis patients were higher than those healthy adult volunteers.The upper 95th percentile for CEA,SCC,Cyfra21-1,and NSE was determined to be 7.94 ng/ml,7.2 ng/ml,11.86 ng/ml,34.69 ng/ml,respectively.ConclusionBased on this study,The reference interval for CEA,SCC,Cyfra21-1,and NSE was determined to be 7.94 ng/ml,7.2 ng/ml,11.86 ng/ml,34.69 ng/ml,respectively.

maintenance dialysis;lung tumor marker

*通訊作者

1007-4287(2017)11-1879-03

R691

A

2016-02-15)