史佳宇 古兆琦 連偉* 游燕 幸兵 姚勇 馮銘 王任直 任祖淵

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院: 1神經(jīng)外科; 2病理科，北京 100010)

·論著·

垂體促性腺激素腺瘤繼發(fā)卵巢過度刺激綜合征

史佳宇 古兆琦1連偉1*游燕2幸兵1姚勇1馮銘1王任直1任祖淵1

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院:1神經(jīng)外科;2病理科，北京 100010)

目的垂體促性腺激素腺瘤多缺乏典型內(nèi)分泌癥狀，討論導(dǎo)致卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的垂體促性腺激素腺瘤的臨床表現(xiàn)、治療以及預(yù)后。方法報道一例垂體大腺瘤伴OHSS病例，并回顧總結(jié)截止2016年4月Pubmed、萬方數(shù)據(jù)庫中34例絕經(jīng)前女性患有功能性垂體促性腺激素腺瘤繼發(fā)OHSS的病例共35例。結(jié)果35例患者中，33例為成年女性，2例為兒童。多數(shù)患者主因月經(jīng)問題前來就診。垂體腺瘤多為大腺瘤，直徑7～61 mm不等，平均20.2 mm。31例行垂體腺瘤切除手術(shù)，復(fù)發(fā)率為35%。有22例患者在病程中曾行藥物治療，療效不佳。結(jié)論絕經(jīng)前婦女出現(xiàn)OHSS時需考慮功能性垂體促性腺激素腺瘤的診斷。

垂體促性腺激素腺瘤; 卵泡刺激素; 卵巢過度刺激綜合征

有功能的垂體促性腺激素腺瘤可以分泌具備生物活性的卵巢刺激素 (follicle stimulating hormone, FSH)、黃體生成素 (luteinizing hormone, LH)并導(dǎo)致相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，在絕經(jīng)前女性中，主要導(dǎo)致卵巢過度刺激綜合征(ovary hyperstimulation syndrome, OHSS)、月經(jīng)周期異常(閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā))，在青春期前女性中可表現(xiàn)為乳房發(fā)育、陰道出血及卵巢增大導(dǎo)致的腹部膨隆，中年男性以睪丸增大為主要癥狀，而青春期前男性患者可出現(xiàn)性早熟的相應(yīng)臨床特點(diǎn)。垂體促性腺激素腺瘤多數(shù)在臨床上是沉寂性的，較難被識別。25.2%～64%臨床無功能垂體腺瘤在術(shù)后免疫組化中被證實(shí)為垂體促性腺激素腺瘤，其中，約35%促性腺激素細(xì)胞垂體腺瘤可分泌足以增加血清性激素水平的LH或FSH[1-3]。然而，因高分泌促性腺激素所致的臨床綜合征很罕見，其發(fā)病率無確切數(shù)據(jù)。有功能的垂體促性腺激素腺瘤的報道較少，多為病例報道或較小的病例系列，截止2015年，共有34例報道垂體促性腺激素腺瘤導(dǎo)致OHSS的病例[3-5]。本文將報道一例新的由于垂體促性腺激素腺瘤導(dǎo)致OHSS的患者，并回顧總結(jié)截止2016年4月Pubmed、萬方數(shù)據(jù)庫中34例絕經(jīng)前女性患有功能性垂體促性腺激素腺瘤繼發(fā)卵巢過度刺激綜合征的病例。

對象與方法

一、資料來源

我院2016年收治的功能性垂體促性腺激素腺瘤繼發(fā)OHSS病例一例及截止2016年4月Pubmed、萬方數(shù)據(jù)庫中34例絕經(jīng)前女性患有功能性垂體促性腺激素腺瘤繼發(fā)卵巢過度刺激綜合征的病例共35例。

二、我院病例

患者39歲女性，主因“月經(jīng)紊亂、雙乳泌乳2年”于2016年3月前就診于我院?；颊咴陆?jīng)周期28 d，行經(jīng)天數(shù)15～16 d，同時出現(xiàn)雙乳泌乳。曾于入院前就診于外院婦科內(nèi)分泌門診，予去氧孕烯炔雌醇片規(guī)律治療4月，月經(jīng)周期未恢復(fù)正常，仍有雙乳泌乳癥狀。

后予溴隱亭1片/次，2次/d口服治療，后加量至1.5片/次，2次/d，用藥2 w后月經(jīng)可逐漸恢復(fù)正常，泌乳癥狀緩解。2015年9月患者無明顯誘因再次出現(xiàn)行經(jīng)天數(shù)增長，遂調(diào)整溴隱亭劑量至2片/次，2次/d，癥狀仍無明顯改善。2016年2月患者月經(jīng)來潮，經(jīng)期持續(xù)25 d仍淋漓不盡，于宮腔鏡下行清宮術(shù)，術(shù)后病理：子宮內(nèi)膜息肉。術(shù)后陰道出血停止。期間多次查性激素6項(xiàng)，具體結(jié)果見表1。

我院經(jīng)陰道子宮雙附件超聲提示子宮大小5.2 cm×6.2 cm×4.0 cm，內(nèi)膜厚1.0 cm，左附件區(qū)見數(shù)個無回聲相互融合，總體大小7.6 cm×5.2 cm，壁厚0.2 cm，尚光滑，旁可見少許卵巢回聲，右附件區(qū)見無回聲，3.4 cm×3.7 cm，其旁可見少許卵巢回聲，子宮直腸窩見游離液性暗區(qū)，深2.8 cm，考慮雙附件區(qū)多發(fā)囊腫診斷明確。我院復(fù)查性激素水平見表2，其中FSH、E2、PRL水平顯著升高。

表1 術(shù)前性激素6項(xiàng)檢測結(jié)果

Tab 1 Pre-operative six hormone test results

TimeFSH(IU/L)LH(pg/mL)E2(pg/mL)T(ng/mL)P(ng/mL)PRL(ng/mL) 2014-1110.106.2114690.791.90853.0 2015-0113.72.454210.783.15113.0 2015-126.426.0626411.153.15105.0 2016-015.883.5142981.144.06129.9 2016-027.951.6613660.654.85222.0 2016-039.130.8719720.291.1872.49

Note: E2: estradiol; T: testosterone; P: Progesterone; PRL: prolactin.

表2 入院性激素6項(xiàng)檢測結(jié)果

Tab 2 Six sex hormone test results at admission

ItemsResultReferencerangeFollicularphaseOvulatoryphaseLutealphaseMenopause FSH(IU/L)12.692.12～10.8919.18～103.021.20～12.8610.87～58.64 LH(pg/mL)1.03lt;104.54～30.341.65～9.66gt;40 E2(pg/mL)353527～12295～43349～291lt;40 T(ng/mL)0.460.38～2.280.93～2.235.16～29.26lt;0.78 P(ng/mL)1.270.10～0.75 PRL(ng/mL)72.04lt;30

體格檢查方面，雙側(cè)乳房擠壓乳頭后可見乳白色分泌物，腹部平坦，未見包塊，神經(jīng)系統(tǒng)查體無殊。于我院行垂體平掃+動態(tài)增強(qiáng)MRI，垂體右翼上緣膨隆，下緣平坦，垂體右翼見結(jié)節(jié)狀等T1稍長T2信號，動態(tài)增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)為類圓形強(qiáng)化減低區(qū)，大小約7.5 mm×10.7 mm，垂體柄向左偏移，考慮垂體右翼占位，垂體大腺瘤(圖1A、1B)。

入院后，完善對于患者生長激素、胰島素樣生長因子、皮質(zhì)醇、促甲狀腺激素、游離T3 (thiiodothronine)、游離T4 (thyroxine)檢測，未見異常，考慮患者診斷為垂體促性腺激素大腺瘤。于2016年3月24日全麻下行神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶竇垂體大腺瘤切除及鞍底重建術(shù)，術(shù)中見鞍內(nèi)偏右有灰白色稀軟腫瘤組織，先在鞍底取得病理標(biāo)本后以顯微刮匙切除腫瘤，見腫瘤質(zhì)地軟，灰白色，血運(yùn)不豐富，病理免疫組化結(jié)果顯示： FSH(+)， LH(+)(圖2)。查術(shù)前、術(shù)后即刻以及術(shù)后18、24、48、96 h性激素6項(xiàng)，具體結(jié)果見表3。術(shù)后復(fù)查血總皮質(zhì)醇、甲狀腺激素、生長激素水平，均在正常范圍內(nèi)。復(fù)查垂體平掃+增強(qiáng)MRI，見垂體右翼類圓形等T1、等/短T2混雜信號，增強(qiáng)后未見明顯強(qiáng)化，大小約7.5 mm×10.3 mm(圖3A、3B)。

術(shù)后患者恢復(fù)較好，2016年3月25日月經(jīng)來潮，5日后月經(jīng)結(jié)束，出院后于外院復(fù)查經(jīng)陰道子宮及雙附件超聲，提示雙側(cè)卵巢囊腫消失，卵巢大小正常。

三、系列病例

截止2016年4月21日，我們對PUBMED和萬方數(shù)據(jù)庫上所有垂體促性腺激素腺瘤導(dǎo)致的卵巢過度刺激綜合征病例進(jìn)行搜索，共34篇相關(guān)報道，結(jié)合本文描述的1例病例，共35篇相關(guān)病例。

圖1 術(shù)前MRI 資料

Fig 1 Pre-operative MRI showed a lesion in sellar region

A: Coronal T1WI; B: Sagittal T1WI.

圖2 腫瘤病理切片HE染色提示垂體腺瘤(×100)

Fig 2 Hematoxylin and eosin staining demonstrated the pituitary adenomas (×100).

圖3 術(shù)后MRI資料

Fig 3 Post-operative MRI proved the clearance of the lesion

A: Coronal T1WI; B: Sagittal T1WI .

表3 術(shù)后6項(xiàng)性激素檢查結(jié)果

Tab 3 Post-operative six hormone levels

TimeFSH(IU/L)LH(pg/mL)E2(pg/mL)T(ng/mL)P(ng/mL)PRL(ng/mL) Pre-operation11.020.5734720.332.03149.98 Post-operation6.740.411676.330.431.6352.53 18h2.98lt;0.28030.462.7417.27 24h1.82lt;0.27380.480.9715.68 48h0.71lt;0.21210.260.2921.44 96h0.75lt;0.2250.240.1811.49

結(jié) 果

一、臨床表現(xiàn)

根據(jù)我們統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，33例垂體促性腺激素腺瘤繼發(fā)卵巢過度刺激綜合征患者為成年女性，年齡為21～43歲，2例為兒童，年齡為10歲和13歲。多數(shù)患者主因月經(jīng)不規(guī)律、閉經(jīng)、月經(jīng)量過少、陰道流血就診。其他的伴隨癥狀包括，腹痛或者盆腔痛、腹脹、腹圍增大、溢乳及不育。當(dāng)垂體腺瘤體積增大到20 mm時出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，7例出現(xiàn)視野缺損，最常見為雙眼顳側(cè)偏盲。腺瘤多為大腺瘤，直徑從7 mm到61 mm。

垂體促性腺激素腺瘤的診斷需要免疫組化結(jié)果[6]。在我們統(tǒng)計的案例中，卵巢的最大直徑為20 cm，其中沒有病例出現(xiàn)腹水。Kanaya等[7]描述的案例中，該名32歲女性懷孕第5周出現(xiàn)嚴(yán)重的OHSS，在妊娠結(jié)束后，腹水消失但是卵巢再次增大。

在垂體促性腺激素腺瘤繼發(fā)OHSS患者中，F(xiàn)SH水平多正?；蛟龈?FSH正常見于20/34，F(xiàn)SH升高14/34)，LH水平下降(30/35)，E2水平上升(32/35)，泌乳素水平上升(27/30)，1例出現(xiàn)生長激素缺乏。垂體腺瘤細(xì)胞分泌的FSH一方面誘發(fā)卵巢囊腫形成，另一方面使得E2水平上升[8-9]。但是當(dāng)E2水平上升，根據(jù)激素負(fù)反饋?zhàn)饔?，F(xiàn)SH會保持在一個相對正常的水平。在我們的案例中，41%患者FSH水平升高。另外59%患者FSH水平正常，但是同樣誘發(fā)了OHSS，可能和FSH生物活性增加相關(guān)[8]。Kajitani發(fā)現(xiàn)他們的患者FSH生物活性和免疫活性和另外兩個正常婦女體內(nèi)FSH的生物活性相同，因此考慮除了FSH生物活性增強(qiáng)外還有其他機(jī)制導(dǎo)致OHSS的產(chǎn)生。LH水平下降可能是由于負(fù)反饋機(jī)制或者是正常垂體組織功能受抑制所致。另一個解釋是結(jié)構(gòu)異常的FSH過多分泌抑制了GnRH受體或是下丘腦GnRH的分泌，進(jìn)而抑制了正常FSH和LH的產(chǎn)生[8]。在垂體促性腺激素腺瘤患者當(dāng)中，雖然部分患者的各項(xiàng)激素水平是正常的，但是TSH刺激實(shí)驗(yàn)后患者體內(nèi)LH、FSH水平都有上升[10]。此外，大多數(shù)促性腺激素腺瘤患者都存在泌乳癥狀，其血清泌乳素水平可高于正常值(27/30)，泌乳素的過量生成可能是與垂體柄受壓或體內(nèi)高E2水平有關(guān)[11]。該患者FSH水平正常，LH、睪酮下降，E2、泌乳素、孕激素水平上升。

二、治療

總體來看，垂體促性腺激素腺瘤目前常用的治療方式主要包括手術(shù)治療、放射治療以及藥物治療三種[7]。

經(jīng)蝶竇腫瘤切除術(shù)是最常見的治療方法。在我們統(tǒng)計的35例病例當(dāng)中， 32例患者行垂體腺瘤切除手術(shù)(32/35)。多數(shù)患者增大的卵巢在腺瘤切除后逐漸萎縮至正常大小，卵巢功能得到恢復(fù)，患者可恢復(fù)正常的月經(jīng)周期，而其血清內(nèi)FSH以及E2水平也逐漸降至正常，部分不孕患者在腺瘤手術(shù)切除后可自主受孕[10]。本文報道的患者在手術(shù)切除垂體腺瘤后激素水平于術(shù)后48 h內(nèi)降至正常，隨訪月經(jīng)規(guī)律。接受手術(shù)治療的患者在術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)測患者血清內(nèi)包括腎上腺素、甲狀腺激素等激素水平，警惕術(shù)后可能出現(xiàn)的繼發(fā)性垂體功能低下，另外術(shù)中對于垂體后

葉的損傷可能導(dǎo)致尿崩癥，需監(jiān)測患者尿量及電解質(zhì)水平。本文報道的病例在術(shù)后復(fù)查MRI可見一7.5 mm×10.3 mm的腫物切除區(qū)域(圖3)，從影像學(xué)上看，腫物切除較完整，且患者術(shù)后激素水平下降顯著(表3)，月經(jīng)周期恢復(fù)正常，婦科超聲提示卵巢囊腫萎縮消失，而有無術(shù)后復(fù)發(fā)仍需長期隨訪。

此外，藥物對于治療垂體促性腺激素腺瘤缺乏確切療效。在本文總結(jié)的35例病例當(dāng)中，有22例患者進(jìn)行了包括GnRH拮抗劑、GnRH類似物、激素類藥物、溴麥角環(huán)肽等藥物治療(22/35)，其中，本文報道的病例在病程中曾使用過去氧孕烯炔雌醇、溴麥角環(huán)肽等藥物，然而，這些藥物效果有限。在某些病例當(dāng)中，藥物治療似乎可以降低血清FSH水平，緩解卵巢過度刺激綜合征的相應(yīng)癥狀[7,10]，然而藥物對于控制腫瘤本身的生長以及治療臨床綜合征缺乏明顯效果[6,12]。故藥物治療不被推薦。

三、預(yù)后

截至目前，因?yàn)閷τ诖贵w促性腺激素腺瘤的報道較少，已有的文獻(xiàn)報道又缺乏相應(yīng)的隨訪資料支持，垂體促性腺激素腺瘤的長期預(yù)后無確切數(shù)據(jù)。根據(jù)已有文獻(xiàn)，部分患者在腫瘤手術(shù)切除后在2～5年內(nèi)保持無瘤生存，然而也有腫瘤復(fù)發(fā)的相應(yīng)報道[13]。在本文總結(jié)的32例接受手術(shù)治療的垂體促性腺激素腺瘤的患者中，有11例出現(xiàn)了術(shù)后腫瘤殘余或復(fù)發(fā)(11/32)，殘余率或復(fù)發(fā)率達(dá)34%，其中4名患者進(jìn)行了再次手術(shù)治療(4/32)。高殘余或復(fù)發(fā)率主要與腫瘤的大小、對周圍組織的侵襲程度以及腫瘤自身的病理類型有關(guān)[13]。此外，由于垂體促性腺激素腺瘤患者多由月經(jīng)紊亂、不孕、腹部腫塊、腹水以及卵巢囊性改變?yōu)槭装l(fā)癥狀，診斷時易與婦科疾病相混淆，甚至有部分患者在垂體促性腺激素腺瘤手術(shù)切除前接受了卵巢切除手術(shù)(16/35)。鑒于診斷難度較大，多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤時腫瘤體積較大，在我們總結(jié)的35例病例當(dāng)中，患者腫瘤最長徑的平均值為20.2 mm，屬于垂體大腺瘤；此外，腫瘤大多侵襲包括海綿竇、視交叉等垂體周圍組織[6]，而解剖因素的限制也直接增加了腫瘤完整切除的難度。對于術(shù)后腫瘤殘余的患者來說，除再次接受手術(shù)外，放療或放射手術(shù)以及藥物治療也被用于這一類患者的治療。Djerassi等[13]曾報道過一例垂體促性腺激素腺瘤患者，這名患者在進(jìn)行了兩次手術(shù)治療后仍然出現(xiàn)血清高FSH水平、卵巢過度刺激等表現(xiàn)，后患者接受放射手術(shù)治療，病理提示部分腫瘤細(xì)胞分化較差。

討 論

臨床數(shù)據(jù)表示，促性腺激素腺瘤在中年男性和女性間發(fā)病率相當(dāng)，但是由于絕經(jīng)后女性促性腺激素水平上升，在這類人群中比較難以診斷。促性腺激素腺瘤分泌的激素包括：FSH、FSH-β亞單位、α亞單位、LH及LH-β亞單位，而亞單位是沒有生物學(xué)活性的[14]，所以多數(shù)促性腺激素細(xì)胞瘤在臨床上表現(xiàn)為沉寂性，其相應(yīng)的癥狀主要是由于腺瘤增大產(chǎn)生的壓迫效應(yīng)[15]，較少出現(xiàn)與促性腺激素分泌過多直接相關(guān)的臨床表現(xiàn)。在少數(shù)產(chǎn)生相應(yīng)臨床表現(xiàn)的病例當(dāng)中，對于絕經(jīng)前女性，我們發(fā)現(xiàn)患者的癥狀主要包括月經(jīng)周期紊亂、不孕以及泌乳以及卵巢過度刺激綜合征(OHSS)。

本研究顯示，垂體促性腺激素腺瘤是一種臨床上較罕見的垂體疾病，可以引起血清高E2水平，進(jìn)一步導(dǎo)致卵巢過度刺激綜合征的出現(xiàn)。在這種情況下，對于一名絕經(jīng)期前婦女，當(dāng)患者出現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂、持續(xù)性的血清高FSH、E2以及多囊卵巢表現(xiàn)時，詳細(xì)與全面的神經(jīng)系統(tǒng)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)檢查對于排除垂體促性腺激素腺瘤的診斷是十分重要的，而詳細(xì)的檢查可以有效避免不必要的卵巢手術(shù)。治療方面，經(jīng)蝶竇垂體腺瘤切除術(shù)仍是首選的治療方法。

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Spontaneousovaryhyperstimulationcausedbygonadotrophadenomas

SHIJiayu1,GUZhaoqi1,LIANWei1,YOUYan2,XINGBing1,YAOYong1,FENGMing1,WANGRenzhi1,RENZuyuan1

1DepartmentofNeurosurgery;2DepartmentofPathology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100010, China

ObjectiveThe majority of gonadotroph adenomas lack specific endocrinology symtoms. This paper discusses the clinical manifestations, treatments and prognosis of Spontaneous OHSS (ovary hyperstimulation syndrome) caused by functioning gonadotroph adenomas.MethodsThe paper reported a case of functioning gonadotroph adenomas with OHSS and summarizes 34 reported cases in Pubmed and WanFang Database before April 2016. The total number of the cases reported in this paper was 35.ResultsAmong 35 cases, 33 cases were adult women and 2 cases were children. Most of the patients came for treatment due to menstrual problems. The adenomas were mostly macro-adenoma, while the diameter of the tumor ranged from 7 mm to 61 mm and its average diameter was 20.2 mm. A total of 31 cases were performed the resection of pituitary adenoma and the recurrence rate was 35%; while 22 cases took the medication during their disease duration without remarkable effect.ConclusionPremenopausal women with spontaneous OHSS should consider the diagnosis of functioning gonadotroph adenoma.

Gonadotroph Adenomas; FSH; OHSS

1671-2897(2017)16-030-05

R 739

A

史佳宇，博士研究生，E-mail: shijiayu1234@sohu.com

*通訊作者： 連偉，副主任醫(yī)師，E-mail: lwpumch@hotmail.com

2016-04-16；

2016-08-20)