武 帥，王志敏，劉 赟

氨磷汀聯(lián)合右丙亞胺降低蒽環(huán)類藥物心臟毒性的臨床觀察

武 帥，王志敏，劉 赟

目的觀察單獨(dú)使用右丙亞胺與氨磷汀聯(lián)合右丙亞胺對(duì)降低蒽環(huán)類藥物心臟毒性的效果。方法收集我科自2010年10月—2016年10月入院的乳腺癌化療病人60例，隨機(jī)分為右丙亞胺組及氨磷汀聯(lián)合右丙亞胺組，收集病人化療結(jié)束后發(fā)生心電圖改變、超聲心動(dòng)圖[左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)]、B 型腦鈉肽(BNP)、心肌酶譜水平的變化。結(jié)果化療后氨磷汀聯(lián)合右丙亞胺組存心電圖變化率少于右丙亞胺組；兩組治療前肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(Pgt;0.05)，化療后氨磷汀聯(lián)合右丙亞胺組CK和CK-MB變化均明顯低于右丙亞胺組(Plt;0.05)。兩組治療前超聲心電圖LVEF差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(Pgt;0.05)，化療后氨磷汀聯(lián)合右丙亞胺組LVEF低于右丙亞胺組(Plt;0.05)；兩組治療前BNP變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(Pgt;0.05)，化療后BNP變化明顯低于右丙亞胺組(Plt;0.05)。結(jié)論氨磷汀對(duì)蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性有一定的抑制作用，而氨磷汀在右丙亞胺心臟保護(hù)方面具有協(xié)同性。

心臟事件；乳腺癌；蒽環(huán)類藥物；氨磷汀；右丙亞胺

自20世紀(jì)60年代蒽環(huán)類抗腫瘤藥問(wèn)世以來(lái)，因其抗瘤譜廣、抗瘤活性強(qiáng)，在腫瘤化療中獲得較高評(píng)價(jià)，但由于其骨髓抑制和心臟毒性，尤其是劑量累積性心臟毒性，限制了臨床應(yīng)用。右丙亞胺于1970年由Creighton合成，是目前臨床唯一上市的預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性藥物，能絡(luò)合蒽環(huán)-鐵螯合物中鐵，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)生的心臟毒性[1]。氨磷汀具有細(xì)胞保護(hù)作用，能減少化療藥物引起的器官損傷[2]。本研究觀察單獨(dú)使用右丙亞胺與氨磷汀聯(lián)合右丙亞胺對(duì)降低蒽環(huán)類藥物心臟毒性的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我科2010年10月—2016年10月入院的乳腺癌化療病人60例，隨機(jī)分為右丙亞胺組及氨磷汀聯(lián)合右丙亞胺組。兩組一般資料具有可比性(見(jiàn)表1)。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 方法 收集病人行化療結(jié)束后發(fā)生心電圖改變、超聲心動(dòng)圖[左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)]、B型腦鈉肽(BNP)、心肌酶譜水平的變化。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人心電圖及肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)變化比較 兩組治療前心電圖變化者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義，化療后氨磷汀聯(lián)合右丙亞胺組存在心電圖變化者少于右丙亞胺組(Plt;0.05)。兩組治療前CK、CK-MB差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(Pgt;0.05)，化療后氨磷汀聯(lián)合右丙亞胺組CK和CK-MB變化均明顯低于右丙亞胺組(Plt;0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組病人心電圖及CK、CK-MB變化比較 例

2.2 兩組病人LVEF和BNP變化比較 兩組治療前超聲心電圖射血分?jǐn)?shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(Pgt;0.05)，化療后氨磷汀聯(lián)合右丙亞胺組LVEF低于右丙亞胺組(Plt;0.05)。兩組治療前BNP變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(Pgt;0.05)，化療后BNP變化明顯低于右丙亞胺組(Plt;0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組病人LVEF和BNP變化比較 例

3 討 論

表阿霉素可抑制拓?fù)涿涪驓[瘤細(xì)胞，是實(shí)體腫瘤化療的常用藥物，表阿霉素在化療過(guò)程中通過(guò)氧化應(yīng)激和破壞內(nèi)源性鐵代謝，產(chǎn)生心肌損害作用，甚至導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病及心力衰竭，心臟毒性是表阿霉素化療的主要毒副作用之一[3]。乳腺癌術(shù)后輔助化療中，環(huán)磷酰胺+表柔化星+5-氟尿嘧啶(CEF)方案最為常用[4]，環(huán)磷酰胺和氟尿嘧啶與表阿霉素聯(lián)合用藥可能增加心臟毒性[5]。本組資料中發(fā)現(xiàn)，兩組病人化療前后均表現(xiàn)出不同程度的心肌損害，CK及CK-MB水平升高，且出現(xiàn)心臟功能下降，LVEF水平降低。

蒽環(huán)類藥物心臟損害機(jī)制常見(jiàn)的假說(shuō)之一為自由基和超氧化物形成，而Fe3+及阿霉素(ADR)-Fe3+復(fù)合體形成起到關(guān)鍵作用，因此Fe3+認(rèn)為是引起組織細(xì)胞損傷的主要原因[6]。右丙亞胺在細(xì)胞內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)殚_(kāi)環(huán)螯合劑，能置換ADR-Fe3+復(fù)合體中的鐵，并與鐵絡(luò)合，干擾鐵離子介導(dǎo)的自由基產(chǎn)生[7]，減弱心臟毒性免疫效應(yīng)細(xì)胞作用，阻斷鐵-蒽環(huán)類復(fù)合物對(duì)呼吸酶的滅活，減輕多柔比星對(duì)心臟的毒性作用[8]。右丙亞胺水解產(chǎn)物右旋丙亞胺具有強(qiáng)烈的螯合鐵能力，阻止ADR生成ROS的非酶機(jī)制，減少活性氧自由基(ROS)生成，已在臨床上用于防治多柔比星的心臟毒性[9]。有研究證實(shí)，右丙亞胺對(duì)柔紅霉素所致心臟毒性發(fā)生有一定的防護(hù)作用，且對(duì)已形成的損害有一定修復(fù)作用[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)化療前后氨磷汀聯(lián)合右丙亞胺組與右丙亞胺組比較，氨磷汀聯(lián)合右丙亞胺組在心電圖、CK、CK-MB、超聲心電圖LVEF、BNP方面均有改善，在一定程度上表明氨磷汀可抑制蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性，而氨磷汀在右丙亞胺心臟保護(hù)方面具有一定協(xié)同性。

本研究觀察發(fā)現(xiàn)，氨磷汀能減輕乳腺癌病人表阿霉素化療的心臟毒性作用，改善病人心臟功能[11]。氨磷汀是一種有機(jī)硫代磷酸類化合物，組織中與細(xì)胞膜結(jié)合的堿性磷酸酶水解脫磷酸后成為具有活性的代謝產(chǎn)物WR-1065，可結(jié)合烷化劑及鉑類化合物的活化代謝產(chǎn)物[12]，清除氧自由基，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用，正常組織對(duì)其攝取迅速，而腫瘤組織攝取相對(duì)緩慢，因此正常器官氯磷汀濃度較高，而腫瘤組織則較低[13]；氨磷汀是利用正常組織與腫瘤組織之間濃度差，因此在化療過(guò)程中可保護(hù)正常組織[14]。氨磷汀對(duì)表阿霉素引起的心臟毒性具有保護(hù)作用，其對(duì)表阿霉素心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)、心肌組織及心臟功能損害均具有拮抗作用，能減少表阿霉素化療過(guò)程的心臟毒性反應(yīng)，增加化療安全[15]。

氨磷汀在右丙亞胺心臟保護(hù)方面具有一定的協(xié)同性，可能對(duì)乳腺癌化療蒽環(huán)類藥物心臟毒性的保護(hù)機(jī)制研究提供一定參考。

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2017-08-25)

(本文編輯 薛妮)

R541 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.20.032

1672-1349(2017)20-2611-02

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信息：武帥，王志敏，劉赟.氨磷汀聯(lián)合右丙亞胺降低蒽環(huán)類藥物心臟毒性的臨床觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(20)：2611-2612.