汪 凜，陳禮學，夏旭輝，萬書平

消栓腸溶膠囊治療缺血性心肌病的作用機制分析

汪 凜，陳禮學，夏旭輝，萬書平

目的觀察消栓腸溶膠囊治療缺血性心肌病的作用及作用機制。方法納入88例缺血性心肌病病人，所有病人均接受標準化治療，根據(jù)病人是否使用消栓腸溶膠囊分為對照組(n=56)與試驗組(n=32)，療程3個月。采用西雅圖心絞痛量表(SAQ)評價心絞痛的改善情況。檢測治療前后兩組病人血液流變學，炎癥因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-1、IL-6及氧化應激[谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-px)，超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)]指標的變化。隨訪3個月比較不良心血管事件。結果與治療前比較，治療后兩組SAQ得分、血液流變學指標、炎癥及氧化應激指標均明顯改善(Plt;0.01)。與對照組治療后比較，試驗組SAQ得分高(Plt;0.01)。消栓腸溶膠囊顯著降低血漿黏度并抑制血小板聚集(Plt;0.01)，同時下調血清炎癥因子及氧化應激水平。隨訪3個月，試驗組不良心血管事件發(fā)生少(Plt;0.05)。結論消栓腸溶膠囊能安全有效地緩解心絞痛，提高缺血性心肌病病人生活質量，這可能與改善血液流變學指標，減輕炎癥及降低氧化應激密切相關。

缺血性心肌??；消栓腸溶膠囊；血液流變學；炎癥因子；氧化應激；西雅圖心絞痛量表

缺血性心肌病是由于冠狀動脈狹窄閉塞、慢性心肌缺血導致嚴重心肌功能障礙的一種疾病[1]。這類心肌病多數(shù)是冠狀動脈多支病變，甚至是彌漫性病變引起心肌廣泛缺血、變性、壞死和纖維化，常有心肌頓抑和冬眠心肌，表現(xiàn)為嚴重心肌功能失常、心臟呈球形擴大和/或心力衰竭[2]。缺血性心肌病預后差，現(xiàn)有多種治療手段效果不佳。合理有效的治療措施是臨床研究的熱點與難點。消栓腸溶膠囊是以補陽還五湯為基礎，以現(xiàn)代定量生物萃取工藝制備的中成藥制劑，現(xiàn)代研究證明，消栓腸溶膠囊能降低組織耗氧量，提高組織對缺血缺氧刺激的耐受性，抗自由基損傷，抑制炎性級聯(lián)反應，降低興奮性氨基酸毒性，減輕細胞凋亡[3]。目前用于腦卒中的臨床防治。缺血性心肌病存在嚴重氧化應激、炎癥反應及心肌細胞的凋亡壞死[4-6]。有關消栓腸溶膠囊可能有助于改善缺血性心肌病，目前國內外報道較少。本研究采用消栓腸溶膠囊治療缺血性心肌病，旨在探討其作用效果及其機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2015年7月—2016年8月于我科住院的缺血性心肌病病人88例。所有病人符合2014美國缺血性心臟病診斷標準[7]；按NYHA分級，心功能Ⅲ級及以上。排除標準：嚴重心衰；血壓過低者；2度房室傳導阻滯；嚴重心動過緩；急性心肌梗死；肺心??；瓣膜??；合并感染性疾??；肝腎功能不全；使用抗炎藥物，如非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥、類固醇和鴉片類等。根據(jù)是否使用消栓腸溶膠囊分為對照組與試驗組。對照組56例，男33例，女23例，年齡51歲～75歲(64.2歲±11.4歲)；試驗組32例，男19例，女13例，年齡50歲～73歲(63.6歲±10.2歲)。兩組病人一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)。

1.2 治療藥物 消栓腸溶膠囊(商品名：賽諾維)，生產單位：三門峽賽諾維制藥有限公司，規(guī)格：0.2 g×24粒，批準文號：國藥準字Z20000025。

1.3 治療方法 所有病人均接受標準藥物治療，包括休息、限鹽、利尿劑、洋地黃類制劑、擴血管藥、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、螺內酯等。對照組：僅接受基本藥物治療。試驗組在此基礎上加用消栓腸溶膠囊(每次0.4 g，每日3次)，持續(xù)治療3個月。若病人不能耐受，出現(xiàn)過敏、出血、明顯肝腎功能減退等，可考慮減量或停藥，繼續(xù)常規(guī)藥物治療。

1.4 療效觀察 采用西雅圖心絞痛量表(SAQ)評價病人心絞痛的改善情況。SAQ量表包括5方面：軀體活動受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意程度、疾病認知程度等。該量表包括19項內容，得分越高，說明病人生活質量和機體功能狀態(tài)越好[8]。

1.5 血液標本采集及指標檢測 治療前后分別抽取病人清晨空腹肘靜脈血10 mL。5 mL靜脈血經肝素抗凝，采血2 h內采用FASCO-93型全自動血流變快測儀檢測血流變指標，包括：全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白質、紅細胞壓積、血小板聚集率等。剩余5 mL靜脈血經3 000 r/min離心10 min(離心半徑：12.5 cm)，分離血清。紅細胞萃取于用0.1%肝素抗凝血。采用雙抗體夾心ELISA法測定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素(IL-1)和IL-6水平，試劑盒購于Ramp;D公司，操作按說明書進行?？寡趸噭┖杏缮虾７派涿庖叻治黾夹g研究所提供，按說明書操作檢測紅細胞谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-px)，血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平。

1.6 隨訪 所有病人均接受3個月隨訪。主要評估治療后3個月內發(fā)生的不良心血管事件人數(shù)(包括再次入院、心衰、惡性心律失常、血栓事件、死亡等)。

2 結 果

2.1 兩組病人心絞痛改善情況比較 治療后兩組病人心絞痛均有不同程度改善，表現(xiàn)為SAQ得分較治療前明顯升高(Plt;0.01)；試驗組SAQ得分更高，較對照組差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.01)。詳見表1。

組別n治療前治療后對照組5655.41±8.1164.32±10.231)試驗組3255.87±8.6472.18±10.251)2) 與同組治療前比較,1)Plt;0.01;與對照組治療后比較,2)Plt;0.01。

2.2 兩組病人血液流變學指標比較 治療后兩組病人全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白質、血小板聚集率等均改善(Plt;0.01)；但紅細胞壓積變化，差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)。治療后試驗組血液流變學改善與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.01)。詳見表2。

組別n 全血高切黏度(mPa·s) 治療前治療后 全血低切黏度(mPa·s) 治療前治療后 血漿黏度(mPa·s) 治療前治療后對照組567.05±1.185.42±1.121)17.84±4.2113.21±3.561)1.82±0.571.43±0.411)試驗組327.08±1.194.01±1.101)2)17.68±4.877.76±2.121)2)1.79±0.561.11±0.381)2)組別 纖維蛋白質(g/L) 治療前治療后 紅細胞壓積(%) 治療前治療后 血小板聚集率(%) 治療前治療后對照組6.73±1.544.52±1.331)46.22±14.6544.12±11.4759.31±18.8742.02±15.131)試驗組6.84±1.672.86±1.241)2)47.61±15.2142.86±12.3860.24±22.2533.12±16.241)2) 與同組治療前比較,1)Plt;0.01;與對照組治療后比較,2)Plt;0.01。

2.3 兩組病人血清炎癥因子比較 缺血性心肌病發(fā)生后，病人血清水平炎癥因子水平升高。治療后兩組病人炎癥因子TNF-α、IL-1、IL-6明顯降低(Plt;0.01)；治療后試驗組優(yōu)于對照組(Plt;0.05)。詳見表3。

組別n TNF-α(ng/L) 治療前治療后 IL-1(ng/L) 治療前治療后 IL-6(ng/L) 治療前治療后對照組5635.31±10.4122.34±8.721)21.12±8.5415.42±7.241)83.45±34.7854.43±22.161)試驗組3236.11±9.8716.54±7.881)2)22.45±9.0410.41±6.331)2)85.71±35.4132.21±17.471)2) 與同組治療前比較,1)Plt;0.01;與對照組治療后比較,2)Plt;0.05。

2.4 兩組病人機體氧化應激水平比較 治療前，所有病人血清氧化應激水平較高。治療后兩組病人氧化應激水平下降，主要表現(xiàn)為SOD水平明顯升高，MDA水平顯著下降，紅細胞GSH-px活性增強(Plt;0.05)。試驗組較對照組更優(yōu)，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.01)。詳見表4。

組別n MDA(mmol/L) 治療前治療后 SOD(U/mL) 治療前治療后 GSH-px(NU/gHb) 治療前治療后對照組5615.86±6.5210.12±4.841)64.72±22.87105.77±38.751)71.51±13.2487.54±14.421)試驗組3216.12±7.117.42±3.881)2)67.45±24.53142.52±39.521)2)73.44±13.4299.32±14.461)2) 與同組治療前比較,1)Plt;0.01;與對照組治療后比較,2)Plt;0.01。

2.5 不良心血管事件比較 所有病人隨訪3個月，對照組24例發(fā)生不良心血管事件，無死亡事件；試驗組6例發(fā)生不良心血管事件，無死亡事件。兩組不良心血管事件發(fā)生比較，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)。

3 討 論

缺血性心肌病在祖國醫(yī)學屬“胸痹” “心悸”等范疇，因此，中醫(yī)治療以補益心氣、養(yǎng)心安神為主，并輔以活血利水[9]。消栓腸溶膠囊是中藥制劑，主要藥物包括黃芪、地龍、桃仁、紅花、當歸、川芎、赤芍等。消栓腸溶膠囊可補氣活血、消瘀通絡。方中黃芪大補元氣，可抑制血栓素合成，降低血小板聚集，改善血液流變學；地龍疏通經絡，可有效激活纖溶酶，溶解血栓及動脈硬化斑塊，軟化血管；當歸、赤芍、桃仁、紅花等活血化瘀，瘀血祛，則經絡通，氣血遍行周身[10]。

SAQ是由美國學者Spertus研制的評估冠心病病人特異性功能狀態(tài)和生活質量的自測量表，在國內外已證實有較高的信度、效度和反應度[8]，已廣泛應用于冠心病病人生活質量的評價研究[11]。本研究證實，接受消栓腸溶膠囊治療后病人SAQ評分明顯升高，心絞痛癥狀緩解，且發(fā)作次數(shù)及程度減弱，推測可能與該藥有較強的抗血小板聚集及改善血液流變學相關，因此需測定病人體內的血液流變學指標。本研究結果可知，消栓腸溶膠囊可降低全血高/低切黏度及血漿黏度、抑制血小板聚集率等，可能與所含較多活血化瘀藥物相關。這些藥物可抑制血栓素合成，減少血小板聚集，甚至有一定的抗凝作用。單純抗血小板作用未能完全解釋其良好的治療效果，因此認為其可能與其他保護機制有關。

缺血性心肌病是由動脈粥樣硬化引起的心肌缺血缺氧繼而發(fā)生心肌廣泛變性、壞死、纖維化及功能障礙。故機體為持續(xù)炎癥狀態(tài)及伴有大量氧化應激[12]，因此需檢測病人體內的炎癥及氧化應激水平。本研究證實，所有病人治療前存在明顯的炎癥及氧化應激。消栓腸溶膠囊能大幅度降低機體炎癥水平，如炎癥因子TNF-α、IL-1、IL-6等；同時降低機體的氧化應激水平，表現(xiàn)為SOD水平明顯升高，MDA水平顯著下降，紅細胞GSH-px活性增強。常規(guī)治療在一定程度上減輕上述損害，但消栓腸溶膠囊作用更明顯。由此可知，消栓腸溶膠囊的心血管保護不僅與抗血小板作用有關，同時也和抗炎、抗氧化密切相關。隨訪期間未見明顯不良事件發(fā)生，說明消栓腸溶膠囊是安全有效的。

綜上所述，缺血性心肌病是多因素共同作用結果，與血液流變學、炎癥、氧化應激、凋亡、壞死等。消栓腸溶膠囊能緩解心絞痛，提高缺血性心肌病病人生活質量，這可能與改善血液流變學指標，減輕炎癥及降低氧化應激密切相關。臨床上應用消栓腸溶膠囊是安全有效的，值得進一步研究具體機制。

[1] Gracieux J，Sanders GD，Pokorney SD，et al.Incidence and predictors of appropriate therapies delivered by the implantable cardioverter defibrillator in patients with ischemic cardiomyopathy： a systematic review[J].Int J Cardiol，2014，177(3)：990-994.

[2] Doesch C，Papavassiliu T.Diagnosis and management of ischemic cardiomyopathy： role of cardiovascular magnetic resonance imaging[J].World J Cardiol，2014，6(11)：1166-1174.

[3] 王雅麗，張寧，劉菁，等.消栓腸溶膠囊對大腦中動脈栓塞大鼠遠隔腦區(qū)星形膠質細胞活化及凋亡蛋白表達的影響[J].中國卒中雜志，2014，9(10)：824-830.

[4] Santilli F，D’Ardes D，Davì G.Oxidative stress in chronic vascular disease： from prediction to prevention[J].Vascul Pharmacol，2015，74：23-37.

[5] Soeki T，Sata M.Inflammatory biomarkers and atherosclerosis[J].Int Heart J，2016，57(2)：134-139.

[6] Narula J，Kolodgie FD，Virmani R.Apoptosis and cardiomyopathy[J].Curr Opin Cardiol，2000，15(3)：183-188.

[7] Fihn SD，Blankenship JC，Alexander KP，et al.2014 ACC/AHA/AATS/PCNA/SCAI/STS focused update of the guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease： a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines，and the American Association for Thoracic Surgery，Preventive Cardiovascular Nurses Association，Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，and Society of Thoracic Surgeons[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2015，149(3)：e5-e23.

[8] Spertus JA，Winder JA，Dewhurst TA，et al.Monitoring the quality of life in patients with coronary artery disease[J].Am J Cardiol，1994，74(12)：1240-1244.

[9] 郭志華.缺血性心肌病中醫(yī)辨證施治治療探析[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報，2014，16(8)：194-195.

[10] 俞建洪，查 渭，葉關勝，等.消栓腸溶膠囊治療腦梗死穩(wěn)定期臨床觀察[J].上海中醫(yī)藥雜志，2014，48(9)：55-56.

[11] Arnold SV，Kosiborod M，Li Y，et al.Comparison of the seattle angina questionnaire with daily angina diary in the TERISA Clinical Trial[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2014，7(6)：844-850.

[12] Jiang XC，Goldberg IJ，Park TS.Sphingolipids and cardiovascular diseases： lipoprotein metabolism，atherosclerosis and cardiomyopathy[J].Adv Exp Med Biol，2011，721：19-39.

2016-11-15)

(本文編輯 薛妮)

R541 R289.5

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.20.031

1672-1349(2017)20-2608-03

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萬書平，E-mail：wanshuping2014@163.com

信息：汪凜，陳禮學，夏旭輝，等.消栓腸溶膠囊治療缺血性心肌病的作用機制分析[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2017，15(20)：2608-2610.