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        TLR4在炎性癌癥中的研究現(xiàn)狀①

        2017-11-22 06:23:05羅曉曦陳國棟桑雄波鄭冰蓉
        中國免疫學(xué)雜志 2017年11期
        關(guān)鍵詞:配體癌細(xì)胞炎性

        羅曉曦 陳國棟 焦 揚 桑雄波 鄭冰蓉

        (云南大學(xué)醫(yī)學(xué)院,昆明 650091)

        TLR4在炎性癌癥中的研究現(xiàn)狀①

        羅曉曦 陳國棟 焦 揚 桑雄波 鄭冰蓉

        (云南大學(xué)醫(yī)學(xué)院,昆明 650091)

        炎性癌癥是指由炎癥引發(fā)的癌癥。大多數(shù)癌癥的發(fā)生往往與炎癥有著密不可分的聯(lián)系[1],例如:長期的宮頸炎提高了宮頸癌變的可能性;幽門螺旋桿菌所致的胃炎被普遍認(rèn)為是胃癌的始發(fā)原因;嚴(yán)重的潰瘍性結(jié)腸炎可能會導(dǎo)致結(jié)腸癌的發(fā)生[2];慢性肝炎則是造成肝纖維化、肝硬化、最終形成肝癌的罪魁禍?zhǔn)字籟3]。

        TLR4是Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)家族中發(fā)現(xiàn)最早、研究最深入的成員,它在體內(nèi)的分布廣泛,既表達于樹突狀細(xì)胞(Dendritic cell,DC)、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的細(xì)胞膜上,也表達于細(xì)胞內(nèi)的核內(nèi)體小泡上。它可參與包括自身免疫疾病、炎性癌癥、神經(jīng)變性疾病、心腦血管疾病等在內(nèi)的多種炎癥性疾病的發(fā)生[4-8]。尤其在炎性癌癥中,TLR4往往表達異常,且被認(rèn)為具有雙重作用:一方面,TLR4的激活會產(chǎn)生促炎因子、趨化因子和干擾素,激活免疫系統(tǒng),發(fā)揮抗腫瘤作用;另一方面,TLR4既是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的誘發(fā)因子,也能誘發(fā)抗凋亡蛋白、血管生成因子的產(chǎn)生,促進癌細(xì)胞存活,出現(xiàn)免疫抑制。因此,了解TLR4在炎性癌癥發(fā)生發(fā)展過程中的作用及其機制,是有效利用TLR4進行免疫治療的前提。

        1 TLR4概述

        1.1TLR4的結(jié)構(gòu)和配體 TLR家族是一種模式識別受體(Pattern recognition receptors,PRR),因其胞外段與一種果蠅蛋白Toll同源而得名[9],目前,在哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)13種TLR。TLR4是該家族中的重要一員,屬于Ⅰ型跨膜蛋白,它由胞外的氨基端、跨膜區(qū)以及胞內(nèi)的羧基端三部分組成。其氨基端是24個富含亮氨酸的重復(fù)序列,決定了它與配體結(jié)合位置的特異性,羧基端則與人IL-1R的胞內(nèi)區(qū)結(jié)構(gòu)相似,稱為TIR(Toll/IL-1 receptor homologous region)[10],TLR4正是通過TIR與各種胞內(nèi)接頭蛋白相互作用誘發(fā)下游通路。

        當(dāng)外源病原體感染機體時,TLR4可以被病原相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns,PAMP)激活,如:細(xì)菌、真菌、病毒等[11],其中脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)是TLR4的主要配體,通過LPS刺激可顯著增加TLR4的表達。除此之外,TLR4還可以識別一些機體自身釋放的內(nèi)源性配體,即損傷相關(guān)分子模式(Danger/damage-associated molecular patterns,DAMP),如:熱休克蛋白(Heat shock proteins,HSP)、透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid)、高速遷移族蛋白1(High mobility group box-1 protein,HMGB1),脂肪酸(Fatty acid,F(xiàn)A)等[5,12,13]。

        1.2TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及其調(diào)節(jié) TLR4介導(dǎo)的信號通路可分為MyD88依賴途徑和MyD88非依賴性途徑[13]。MyD88依賴途徑是指通過髓樣分化因子88(Myeloid differentiation factor 88,MyD88)誘發(fā)下游信號通路,反之,MyD88非依賴性途徑是指由非MyD88的其他接頭蛋白誘發(fā)下游信號通路,如圖1所示。

        1.2.1TLR4介導(dǎo)的MyD88依賴性途徑 MyD88由N端的死亡結(jié)構(gòu)域(Death domain,DD)、C端的TIR和一個短的連接序列三部分組成。LPS進入體內(nèi)后, 首先被LPS結(jié)合蛋白(LPS-binding protein,LBP)捕獲,二者形成LPS-LBP復(fù)合物,之后由LBP將LPS傳遞給位于細(xì)胞膜上的 LPS高親和力受體(CD14),LBP隨之釋放。同時,在TLR4識別LPS所必需的輔助分子——髓樣分化蛋白-2(Myeloid differentiation protein-2,MD-2)的協(xié)助下,TLR4與LPS結(jié)合后自身二聚化,并通過其胞內(nèi)段TIR與MyD88的TIR相結(jié)合,再通過MyD88募集IL-1受體相關(guān)激酶1(IL-1R associated kinase,IRAK1)、IRAK4、腫瘤壞死因子相關(guān)受體6(Tumor necrosis factor receptor associated factor 6,TRAF6),IRAK4磷酸化IRAK1,隨后磷酸化的IRAK1和TRAF6與受體解離。IRAK1-TRAF6復(fù)合物與胞膜的TAK1(Transformation growth factor-β-activated kinase 1)、TAB(TAK1-binding protein)1、2形成復(fù)合物,TRAF6自身泛素化后使TAK1活化,進而激活TAK1/TAB1/TAB2復(fù)合體,開啟MAPK和NF-κB信號通路、促炎癥因子和共刺激分子的表達。所有TLR都有MyD88依賴途徑。

        圖1 TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Fig.1 TLR4 signal transduction pathway

        1.2.2TLR4介導(dǎo)的MyD88非依賴性途徑 MyD88非依賴性途徑是一些TLR所特有的,主要指通過TRIF(TIR domain-containing adaptor inducing IFN-β)等接頭蛋白,在TRAF3的幫助下,使干擾素調(diào)節(jié)因子3(IFN regulatory factor 3,IRF-3)磷酸化,進而介導(dǎo)Ⅰ型干擾素的表達,激活caspase。同時,TRIF也能通過TRAF6激活TAK1,開啟NF-κB信號通路。

        1.2.3TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié) TLR4作為病原微生物及組織損傷產(chǎn)物的感受器,它的激活可以活化與炎癥密切相關(guān)的中性粒細(xì)胞,促進細(xì)胞間黏附分子以及炎癥趨化因子的表達,誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向炎癥部位黏附、聚集,進而放大炎癥反應(yīng)。同時,TLR4還對B細(xì)胞、T細(xì)胞和DC細(xì)胞的成熟、遷移以及活化有顯著影響。由此可見,TLR4能調(diào)動自身免疫防御機制,有效保護機體免受外源微生物感染[14]。

        但TLR4信號過強也會導(dǎo)致膿毒癥、自身免疫疾病等的發(fā)生。因此,機體存在減弱TLR4信號機制,以維持機體免疫穩(wěn)態(tài)。例如:細(xì)胞可通過內(nèi)吞作用回收位于細(xì)胞膜表面的TLR4,減緩內(nèi)毒素引發(fā)炎癥反應(yīng)[15]。經(jīng)常暴露在大量微生物環(huán)境中的結(jié)直腸,可借助食物殘渣中的心磷脂占據(jù)LBP、CD14等與LPS的結(jié)合位點,有效降低TLR4通路的激活率,保持機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)[16]。此外,機體還可以通過增強負(fù)調(diào)節(jié)蛋白的表達。如:IRAK-M和轉(zhuǎn)化生長因子β(Transforming growth factor,TGF-β),IRAK-M可阻礙IRAK1-IRAK4復(fù)合物從MyD88解離,TGF-β可下調(diào)TLR4的表達,二者都能有效阻斷TLR4/MyD88信號通路?;蚴峭ㄟ^MyD88的DD招募接頭蛋白FADD(Fas-associating death domain-containing protein),啟動caspase依賴的細(xì)胞凋亡,阻斷炎癥因子的釋放[17]。

        2 TLR4在多種炎性癌癥中的作用及機制

        大量研究證實,TLR4在多種腫瘤中表達,參與多種炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng),與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲有著重要的關(guān)聯(lián)。

        2.1TLR4與多種炎性癌癥發(fā)展的關(guān)聯(lián)性 越來越多的研究證實,TLR4不僅表達于多種免疫細(xì)胞,也表達于許多癌細(xì)胞系和腫瘤組織,如:肺癌、宮頸癌、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌等[18-20],且與大部分癌癥的發(fā)展情況正相關(guān)。Zhang等通過免疫組化、Western blot及RT-PCR三種方法,從蛋白質(zhì)水平和mRNA水平,檢測TLR4在臨床肺癌組織和正常肺組織中的表達情況,發(fā)現(xiàn)TLR4在肺癌組織中高表達,之后對TLR4的表達情況和肺癌樣本的臨床病理特征進行關(guān)聯(lián)分析,發(fā)現(xiàn)TLR4的表達情況與肺癌的分化等級成正相關(guān),而與肺癌患者的年齡、性別、腫瘤的組織學(xué)類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤轉(zhuǎn)移等級(TNM)無關(guān),首次提出TLR4與惡性腫瘤的等級呈正相關(guān)性這一觀點[21]。用類似的辦法,黃喆等[22]和孫運良等[23]對胰腺癌手術(shù)切除標(biāo)本及其癌旁組織,進行TLR4表達量與胰腺癌病理特征的關(guān)聯(lián)性分析,均發(fā)現(xiàn)TLR4在胰腺癌組織中高表達,且TLR4的表達量與腫瘤的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期密切相關(guān)。滿曉華等[24]進一步通過CD31抗體標(biāo)記微血管內(nèi)皮細(xì)胞,計算微血管密度(MVD),發(fā)現(xiàn)胰腺癌中TLR4的表達量與癌組織中血管密度密呈顯著正相關(guān)。Chen等[25]在乳腺癌組織中也發(fā)現(xiàn)TLR4/MyD88的表達量顯著高于鄰近的正常組織,且TLR4的高表達與癌細(xì)胞發(fā)生遠端轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。Wang等[26]通過免疫組化檢測TLR4在正常宮頸上皮組織、CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ及ICC中的表達情況,發(fā)現(xiàn)TLR4的表達隨宮頸病變程度的加深逐漸增加,初步表明TLR4可能與宮頸癌的發(fā)生和惡化相關(guān)。在結(jié)直腸癌的研究中,同樣證明TLR4的表達與結(jié)直腸癌的分期發(fā)展正相關(guān)[27,28]。

        但也有研究發(fā)現(xiàn),TLR4在一些腫瘤中的表達情況是不相一致的,特別是在肝癌的研究中。Wang等[29]通過免疫組化實驗對53例肝癌(HCC)病例、其對應(yīng)的癌旁組織及10例正常肝組織中TLR4的表達量進行分析,發(fā)現(xiàn)HCC組織中TLR4表達量最高,癌旁組織次之,正常組織最低。魏卓等[30]用同樣的方法比較了TLR4在正常對照組、慢性乙型病毒性肝炎組、肝硬化組、肝癌組中的表達情況,得出了類似的結(jié)果——肝癌組中TLR4的表達量高于正常對照組和慢性乙型病毒性肝炎組與肝硬化組比較無統(tǒng)計學(xué)差異。相反的,Xu等[31]在其所調(diào)查的84例HCC病例組織和對應(yīng)的癌旁組織中發(fā)現(xiàn),TLR4在癌細(xì)胞中的表達量顯著低于癌旁組織。類似的,在Jing等[32]的研究中發(fā)現(xiàn),肝癌組織中TLR4表達量高的HCC患者無腫瘤存活期和總生存期,均顯著低于TLR4表達量低的HCC患者。這兩種實驗結(jié)果的不同,可能是由于TLR4在不同的癌癥病情中的作用機制不同,以及病例樣本個體存在差異造成的,這也為后續(xù)實驗提供了新的實驗思路和方向。

        2.2TLR4在腫瘤增殖中的作用及機制 研究發(fā)現(xiàn),TLR4可通過上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白——Bcl-2(B cell lymphoma-2)家族的表達,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖,促進腫瘤存活。顏偉等[33]利用TLR4-siRNA,特異性抑制宮頸癌細(xì)胞系中TLR4的表達,發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞中p65和Bcl-2的表達量顯著下降,MTT和流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的細(xì)胞周期被阻滯于G1期,細(xì)胞凋亡率顯著升高,證明TLR4可以通過NF-κB信號通路上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2促進癌細(xì)胞增殖。類似的,Liu等[34]利用siRNA特異性阻斷肝癌細(xì)胞系中TLR4信號通路后,發(fā)現(xiàn)ERK和JNK的表達顯著下調(diào),細(xì)胞凋亡水平顯著上升,反向說明TLR4能通過ERK和JNK通路促進癌細(xì)胞增殖。Wang等[29]則使用LPS正向刺激兩種不同的肝癌細(xì)胞系,發(fā)現(xiàn)兩種癌細(xì)胞的增殖能力均增強,進一步檢測發(fā)現(xiàn)LPS刺激癌細(xì)胞后,p-JNK、p-ERK、p-IκBα表達上調(diào),而Bcl-2家族中的促凋亡蛋白Bax表達下調(diào),且它在線粒體的數(shù)量下降,有效抑制了線粒體凋亡途徑,進一步證明了上一實驗的觀點,也說明TLR4能通過下調(diào)Bax的表達及其在線粒體中的分布,促進癌細(xì)胞存活。除此之外,TLR4還與腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視,干細(xì)胞樣化有關(guān)。Zhang等[35]發(fā)現(xiàn),在宮頸癌中TLR4的表達與輔助性T細(xì)胞(Regulatory T cells,Treg)的特異性標(biāo)志物Foxp3的表達正相關(guān),提示TLR4的激活與Foxp3表達的增加,可協(xié)同抑制特異性免疫,幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視Chen等[36]還發(fā)現(xiàn)TLR4過表達的細(xì)胞上,許多干細(xì)胞標(biāo)志物的表達量增加,例如,TLR4過表達的細(xì)胞,CD133表達量增加85%,而這類細(xì)胞大多具有增殖能力強、易出現(xiàn)化療抵抗和凋亡抑制的特點。

        然而,Xu等[31]提出了不同的看法——TLR4/NF-κB信號通路可通過PTPRO抑制癌細(xì)胞增殖。他們發(fā)現(xiàn)在TLR4在84例肝癌病例組織中的表達量顯著低于在癌旁組織中的表達量,且TLR4與一種腫瘤抑制因子PTPRO(Protein tyrosine phosphatase receptor O,PTPRO)表達正相關(guān),當(dāng)用LPS刺激,通過基因改造讓PTPRO高表達的HuH7細(xì)胞系后,癌細(xì)胞的增殖率受到了顯著抑制,之后通過熒光素酶報告實驗證明,PTPRO對癌細(xì)胞的抑制作用是建立在TLR4/NF-κB信號通路上的。在Wang等[29]的研究中也發(fā)現(xiàn),低表達TLR4的正常肝細(xì)胞或弱表達TLR4的肝癌細(xì)胞系,受低濃度的LPS刺激后會引起細(xì)胞凋亡,但抑制NF-κB信號通路后,癌細(xì)胞的生存能力得到了提升。由此可見,TLR4/NF-κB信號通路在癌癥中的作用機制還需要進一步研究。

        2.3TLR4在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用及機制 上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)是指上皮細(xì)胞逐漸消失,間充質(zhì)細(xì)胞逐漸增加,是癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的分子基礎(chǔ)[37]。多項研究發(fā)現(xiàn),TLR4可通過下游的MAPK/JNK通路和轉(zhuǎn)錄因子Snail誘導(dǎo)EMT的發(fā)生。Li等[38]發(fā)現(xiàn)用LPS刺激肝癌細(xì)胞系HepG2后,TLR4表達量顯著升高,且癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移侵襲率提高,進一步檢測發(fā)現(xiàn)p-JNK的表達增加,同時,間充質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物α-SMA(α-smooth muscle actin)的表達顯著增加,而上皮細(xì)胞的標(biāo)志物E-cadherin的表達量顯著下調(diào);相反,siRNA抑制TLR4的表達后,再用LPS刺激癌細(xì)胞系,發(fā)現(xiàn)p-JNK和α-SMA的表達量均減少,E-cadherin的表達量增加,表明,TLR4通過激活JNK,推進癌細(xì)胞EMT的進程,促進癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。類似的,Park等[39]發(fā)現(xiàn)LPS激活結(jié)直腸癌細(xì)胞上的TLR4后可增加α-SMA和半乳凝集素-1的表達,其中半乳凝集素-1可介導(dǎo)ADMA10(a disintegrin and metalloproteinase 10)和ADMA17(a disintegrin and metalloproteinase 17)的活化,進而促進基質(zhì)金屬蛋白酶2(Matrix metalloproteinases,MMP2)、MMP9及黏附分子的表達,推進EMT,使得腫瘤細(xì)胞具有侵襲轉(zhuǎn)移的能力。Jing等[32]在HCC中發(fā)現(xiàn),LPS還可通過TLR4/NF-κB通路促進轉(zhuǎn)錄因子Snail的表達,誘導(dǎo)EMT,提高癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲能力。除此之外,Li等[40]將乳腺癌細(xì)胞系皮下注射到不育的小鼠中,營造體內(nèi)環(huán)境,發(fā)現(xiàn)TLR4還可以通過PI3K/Akt/GSK3β通路,促進β-catenin進入細(xì)胞核與轉(zhuǎn)錄因子作用,上調(diào)下游基因MMP7、MMP9、血管內(nèi)皮生長因子A(Vascular endothelial growth factor A,VEGFA)的表達,降解細(xì)胞外基質(zhì),促進微血管生成,而異常的血管通透性會引起組織間隙高壓,進一步促進缺氧環(huán)境的形成,低氧環(huán)境又可以誘導(dǎo)HMGB1的釋放,不斷促進腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移。

        TLR4的內(nèi)源性配體增加也能促進腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。500例上皮卵巢癌病例調(diào)查分析發(fā)現(xiàn),HSP60、HSP70、HMGB1等TLR4內(nèi)源性配體高表達的癌細(xì)胞,都具有強侵襲性和低臨床治愈率的特點[41]。Yan等[42]在HCC肺轉(zhuǎn)移的小鼠模型中,敲除HMGB1的表達后,發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力明顯下降。

        2.4TLR4在腫瘤微環(huán)境形成中的作用及機制 腫瘤微環(huán)境是一個復(fù)雜的多因素環(huán)境,在腫瘤的出現(xiàn)和惡化過程中扮演著重要角色,主要包括:慢性炎癥、組織缺氧和大量蛋白水解酶的產(chǎn)生。其中大量細(xì)胞因子的產(chǎn)生是腫瘤微環(huán)境的主要特點。魏卓等[30]在HBV感染引起的肝癌組織中,發(fā)現(xiàn)TLR4和IL-6、IL-1β等炎癥因子,趨化因子CCL2和免疫抑制因子TGF-β表達顯著上調(diào)。TGF-β作為一種免疫抑制因子,一方面,有研究發(fā)現(xiàn)TGF-β通過轉(zhuǎn)錄后修飾的方式抑制VEGFA表達,抑制癌細(xì)胞發(fā)生侵襲[43],另一方面,也有研究證實,TGF-β可通過Samd2/3和Samd4調(diào)節(jié)Snail/Slug、ZEB1/2和Twist(EMT誘導(dǎo)基因)的表達,還可以通過激活PI3K-Akt-mTOR通路和小GTP酶,誘導(dǎo)EMT的發(fā)生,增加癌細(xì)胞的侵襲性和能動性[44-46]。TLR4內(nèi)源性配體的增加也為腫瘤的惡性發(fā)展提供了外在條件。Park等[39]在結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn),癌細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生的乳酸鹽可增加VEGF和透明質(zhì)酸的產(chǎn)生,進而誘導(dǎo)血管的生成,增加癌細(xì)胞的能動性。大量臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計也發(fā)現(xiàn),TLR4的內(nèi)源性配體——熱休克蛋白家族在前列腺癌、乳腺癌等多種癌癥中表達上調(diào),與癌癥患者的生存期、預(yù)后負(fù)相關(guān),且能在血清中檢出,可以作為一種癌癥診斷的潛在標(biāo)志物[47]。此外,NO的氣體環(huán)境對炎性癌癥的發(fā)生發(fā)展也有著重要作用。王玎等[48]發(fā)現(xiàn),TLR4在HPV陽性宮頸癌組織中的表達量,顯著高于其在HPV陰性和正常宮頸癌組織中的表達量,且高表達的TLR4可通過NF-κB增加誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的表達,產(chǎn)生NO信號氣體,推進HPV致癌的病理過程。但魏雪敏等[49]通過向?qū)m頸癌細(xì)胞系HeLa和宮頸鱗癌細(xì)胞系Caski的培養(yǎng)環(huán)境中加入硝普鈉營造NO氣體環(huán)境,發(fā)現(xiàn)高濃度的NO可顯著抑制癌細(xì)胞的增殖。表明NO的濃度可能是NO對癌細(xì)胞發(fā)揮作用的關(guān)鍵因素。豐富的蛋白酶微環(huán)境也是腫瘤微環(huán)境的一大特點[40,41],柯星等[50]將分化誘導(dǎo)后的M2巨噬細(xì)胞與卵巢癌細(xì)胞SKOV3非接觸式共培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)TLRs信號通路蛋白MyD88、TRAF6、p-NF-κB和MMP-9表達均上調(diào),癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力增強??偠灾?,腫瘤的發(fā)生促進了微環(huán)境的形成,腫瘤的發(fā)展也離不開微環(huán)境的幫助,二者相輔相成,一旦微環(huán)境發(fā)生變化,腫瘤的生長情況也會發(fā)生改變。

        3 TLR4作為一種炎性癌癥潛在治療靶點的應(yīng)用及前景

        多個實驗證明,TLR4在多種炎性癌癥的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用,且大數(shù)據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),TLR4的單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism,SNP)位點與特定地區(qū)人群患腫瘤的風(fēng)險顯著相關(guān)[51],由此可見,可將TLR4作為癌癥治療的潛在靶點,通過激活或者抑制TLR4信號通路,達到控制腫瘤生長,治愈腫瘤的目的。30年前,臨床上就用TLR2 和TLR4依賴性信號通路的蛋白激活劑——芽孢肝菌卡介苗,進行膀胱灌注治療膀胱癌,取得了較好的療效;OK-432,一種來源于鏈球菌的生物制劑,也已在宮頸癌、胃癌和口腔鱗狀細(xì)胞癌的治療中運用[52]。

        隨著表觀遺傳學(xué)的發(fā)展,Zhu等[53]發(fā)現(xiàn)通過對TLR4啟動子DNA和組蛋白的修飾也可調(diào)節(jié)TLR4的表達,達到對腫瘤細(xì)胞的控制。Jiang等最近發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn),來源于大腸桿菌的MBP與BCG兩種分子,可作為TLR4/MyD88的激動劑,有效誘導(dǎo)DC細(xì)胞上共刺激分子的表達及IL-12的分泌,促進DC細(xì)胞的成熟和活化,可運用于細(xì)胞療法中DC細(xì)胞疫苗的制備[54]。另一種TLR4的配體——紫杉醇,被廣泛運用到癌癥的治療中,但它對不同的腫瘤療效不一,甚至對患同類腫瘤的不同患者的療效也不同。Volk-Draper等[55]發(fā)現(xiàn)在TLR4陽性的腫瘤中,紫杉醇的使用會出現(xiàn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等抗藥現(xiàn)象,而在TLR4陰性的腫瘤中紫杉醇具有較好的療效。Haricharan等進一步發(fā)現(xiàn),針對TLR4的靶向治療取決于TP53基因:在TP53突變的癌細(xì)胞中,活化的TLR4可通過調(diào)節(jié)趨化因子CXCL1促進癌細(xì)胞增殖;在TP53野生型細(xì)胞中,活化的TLR4可通過IFN-γ產(chǎn)生p21抑制癌細(xì)胞增殖[56]。此外,多項研究發(fā)現(xiàn),腸道益生菌可防治結(jié)直腸癌等消化系統(tǒng)腫瘤[57]。Roomi等[58]對注射了Hela細(xì)胞的母鼠分別喂食混合營養(yǎng)食物和常規(guī)食物后,發(fā)現(xiàn)喂食混合營養(yǎng)食物的小鼠體內(nèi)的腫瘤生長速度受到了顯著抑制。間接反映了腸道益生菌的抗腫瘤功效。2015年11月刊登在《Science》上的研究結(jié)果也印證了這一觀點,他們在不同環(huán)境下飼養(yǎng)同一種屬的小鼠,讓它們擁有不同的腸道菌群,當(dāng)向這些小鼠注入黑色素瘤細(xì)胞后,發(fā)現(xiàn)其中一組小鼠的腫瘤生長速度明顯慢于另一組,而將這一組小鼠的糞便移植給另一組小鼠后,使后者擁有前者的腸道菌群,后者的腫瘤生長速度明顯減緩。通過分析兩組小鼠糞便中的組分,發(fā)現(xiàn)增強抗腫瘤反應(yīng)的有效成分是長雙歧桿菌和短雙歧桿菌。此外,當(dāng)小鼠的腸道菌群中含有雙歧桿菌屬的益生菌時,檢查點抑制劑可以將小鼠體內(nèi)的腫瘤完全清除,反之,藥物在小鼠體內(nèi)的效果大不如前者。由此可見,這些益生菌的存在,可以顯著增強免疫反應(yīng),甚至還能決定“檢查點抑制劑”類腫瘤免疫藥物的作用效果[59]。李世超等[60]發(fā)現(xiàn),酪酸梭菌培養(yǎng)的上清液也能通過TLR4/MyD88信號通路,抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖。龔家順等構(gòu)建的回腸炎模型小鼠中,雙歧桿菌能夠有效下調(diào)TLR4的表達,進而緩解炎癥,對組織起到一定的保護作用[61]。猜想雙歧桿菌對結(jié)腸癌的抑制作用可能與TLR4有關(guān)。

        4 結(jié)語

        近幾年對TLR4/NF-κB信號通路的研究日益深入,發(fā)現(xiàn)TLR4與多種炎性癌癥均有較強的聯(lián)系。目前,已通過多種方法研發(fā)TLR4信號通路的中西藥阻滯劑或其配體,用于治療相關(guān)疾病,但臨床上運用較少。為了更好地治療疾病,TLR4作用機制中內(nèi)源性配體的產(chǎn)生及作用,TLR4在炎癥性腫瘤中的雙向作用機制,不同細(xì)胞TLR之間、同類細(xì)胞不同TLR之間的相互交流機制以及如何控制TLR配體或阻滯劑的量,阻滯劑是否存在過度抑制免疫機能等副作用等問題需要更深入的研究。因此,更透徹地了解TLR4信號通路,可以為研發(fā)特異性藥物,治療癌癥提供新的策略和方法。

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        [收稿2017-03-20 修回2017-06-06]

        (編輯 張曉舟)

        10.3969/j.issn.1000-484X.2017.11.030

        ①本文受國家自然科學(xué)基金(81560043)資助。

        R735.7

        A

        1000-484X(2017)11-1735-06

        羅曉曦(1992年-),女,在讀碩士,主要從事醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究,E-mail:924782225@qq.com。

        及指導(dǎo)教師:鄭冰蓉(1969年-),女,教授,博士生導(dǎo)師,主要從事人類遺傳學(xué)研究,E-mail: zhengbr@ynu.edu.cn。

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