白佳璐+楊軍

【摘要】近些年來，隨著對冠心病認識的深化，越來越多冠心病新危險因素得到了充分的了解與重視，同型半胱氨酸作為氨基酸代謝的中間產物，其對于冠心病，尤其是對急性冠脈綜合癥患者的預后及治療有著重要的影響。據(jù)大綜數(shù)據(jù)研究報道[1]，血清同型半胱氨酸每升高5 umol/l，腦卒中的發(fā)生風險增加59%；而缺血性心臟病的風險增加32%；每降低3 umol/l，腦卒中的發(fā)病風險降低24%，而缺血性心臟病的風險降低16%。臨床上對于ACS的治療手段，除了介入治療外，抗血小板藥物治療是必不可少的基本治療。但由于對ACS標準治療藥物氯吡格雷抵抗或低反應人群的存在，從而嚴重影響ACS患者的治療及預后。因此本文旨在針對急性冠脈綜合癥合并高同型半胱氨酸血癥患者氯吡格雷抵抗相關性研究進展做一綜述。

【關鍵詞】急性冠脈綜合癥；高同型半胱氨酸血癥；氯吡格雷抵抗

【中圖分類號】R54 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.19..03

The Relevant Research Of Acute Coronary Syndrome With hyperhomocysteinemiaIn Patients And Clopidogrel Resistance

BAI Jia-lu1， YANG Jun2*

（1.Qiingdao University graduate student，Shandong Qingdao 266000； 2.Yantai Yuhuangding Hospital affiliated to Qiingdao University，Shandong Yantai 264000，China）

【Abstract】In recent years，with further understanding of coronary heart diseases（CHD），More and more new risk factors for coronary heart disease were fully understanding and attention，As the metabolic intermediate of amino acid，Homocysteine in the coronary heart disease，especially in patients with Acute Coronary Syndrome（ACS） had important effect on the treatment and prognosis.Study shows that patients with acute coronary syndrome mortality of about 15% by yearsend，three years later rise to25%，four years later can reach 39%.For patients who have Acute Coronary Syndrome with hyperhomocysteinemia （tHCY>15umol/L），2-3 year mortality of about 31.6%， is significantly increased in acute coronary sydrome.The current clinical treatments for ACS，in addition to interventional therapy ，there are necessary to antiplatelet therapy drug treatment.But due to the clopidogrel resistance or low reflect existence of the crowd in standard therapy about patients with acute coronary syndrome，which seriously affect the treatment and prognosis of acute coronary syndrome.So this article aimed at summarizing the correlation research progress about the acute coronary syndrome patients with hyperhomocysteinemia and clopidogrel resistance.

【Key words】Acute Coronary syndrome；hyperhomocysteinemia；Clopidogrel Resistance

1 急性冠脈綜合征

急性冠狀動脈綜合征（ACS） 是臨床上較為常見的心血管疾病之一，其發(fā)病率高、致死率高等特點越來越引起社會的廣泛關注。目前對于該病公認的傳統(tǒng)危險因素包括：年齡、性別（男性及絕經后婦女好發(fā)）、吸煙、高血壓、糖尿病等，而近些年來，一些新研究的危險因素：血漿同型半胱氨酸水平、高敏血清C-反應蛋白、胱抑素C、血尿酸等因素也越來越被臨床醫(yī)師所重視。對于該病的治療目前國內國際已達成共識，其中以藥物治療、介入治療、手術治療為其主要治療方案[2]。無論何種方案中抗血小板藥物的應用均起著舉足輕重的作用，目前臨床常用的藥物包括阿司匹林及氯吡格雷，但基于長期的臨床觀察，患者對于氯吡格雷的反應性有著巨大的差別，這也造成很多患者再次經歷心血管不良事件，從而降低生活質量，而介入治療或手術治療患者同樣以雙重抗血小板治療為主，如出現(xiàn)氯吡格雷抵抗會出現(xiàn)支架或橋血管急性、亞急性甚至晚期血栓形成。endprint

2 同型半胱氨酸

2.1 代謝過程及轉化途徑

同型半胱氨酸是一種非蛋白構成型含硫的非必須氨基酸，是蛋氨酸代謝循環(huán)的重要中間產物。血漿HCY濃度與從膳食中攝入的蛋氨酸正相關而與葉酸、維生素B6、維生素B12水平負相關。在一項2015年以Yang教授為首的全國性分析研究中指出[3]，中國人群高同型半胱氨酸血癥發(fā)生率較高，這是基于人們日常生活習慣、飲食結構、遺傳及環(huán)境等因素多方面影響，在中國，北方地區(qū)高于南方地區(qū)、沿海高于內陸、農村高于城市，但整體水平評估后中國人群同型半胱氨酸水平高于正常。

2.2 高同型半胱氨酸血癥對急性冠脈綜合癥患者的影響

在人體中，同型半胱氨酸代謝與葉酸、維生素B6、維生素B12水平相關，當體內缺乏維生素B6、維生素B12、葉酸和維生素B2時，同型半胱氨酸轉化為蛋氨酸及半胱氨酸的途徑受阻，同型半胱氨酸在細胞內蓄積，進入血液則形成高同型半胱氨酸血癥（HHCY）。關于高同型半胱氨酸血癥的定義標準國內外學者結論并不完全統(tǒng)一，根據(jù)美國的《腦卒中防治指南》中，將血漿HCY水平超過10 umol/L定義為高同型半胱氨酸血癥[4]。同型半胱氨酸在急冠發(fā)生的各階段均產生影響。關于其在冠心病發(fā)生預測中的作用，有研究指出：血漿總HCY水平越高，冠狀動脈及其周圍血管疾病的發(fā)生率越高[5]。同型半胱氨酸對冠心病嚴重程度的影響方面，更多的臨床及實驗室研究證實了這一觀點，在最新2016年的研究中，有學者指出[6]：心肌梗死患者血清HCY水平、HCY陽性率均高于無癥狀心肌缺血、心絞痛患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。心血管疾病病情越嚴重，血清HCY水平越高。還有學者[7-8]以Gensini評分作為評價標準，比較實驗組（HCY>15 umol/l）與對照組（HCY<15 umol/l）的差異性，進而分析血清HCY水平與冠脈病變嚴重程度的相關性。結論得出：實驗組合并CHD的病人，在血清HCY水平方面，多支病變組高于雙支病變組、單支病變組，差別有統(tǒng)計學意義（P<0.002），而雙支與單支病變組比較無統(tǒng)計學意義，但呈升高的趨勢。實驗組合并CHD的患者在HCY水平方面，SAP組、UAP組、AMI組的比較差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。根據(jù)這一試驗分析可知，隨著冠脈病變累計支數(shù)增加，HCY水平逐漸增高，血清HCY與Gensini積分呈正相關，提示HCY水平越高，冠脈病變累計支數(shù)就越多及冠脈病變狹窄程度就越重。隨著病情的逐漸加重，HCY水平逐漸增高。由此進一步在臨床進行的關于兩者預后及治療的研究也可以證明，同型半胱氨酸水平對于冠心病，尤其是急冠患者預后及治療起著重要的影響，盡早重視急性冠脈綜合征伴高同型半胱氨酸血癥患者在臨床決策的制定及患者疾病的康復過程中起著重要的作用。

3 氯吡格雷抵抗

3.1 定義

雖然既往臨床研究已經發(fā)現(xiàn)并證實氯吡格雷抵抗的存在，但目前對氯吡格雷抵抗的定義還未形成統(tǒng)一的認識。有學者認為[9]，在服用常規(guī)劑量氯吡咯雷后，一般將生化上不能抑制ADP誘導的血小板聚集，臨床上心血管事件反復發(fā)作定義為氯吡格雷抵抗；但也有學者提議，氯吡格雷抵抗的定義應該是指氯吡格雷不能達到預期的藥效學作用，而患者在接受氯吡格雷治療中仍有臨床事件發(fā)生則應稱為氯吡格雷治療失敗[10]。在國內的多項研究中發(fā)現(xiàn)，ACS患者藥物低反應人群中，大部分攜帶突變細胞色素CYP2C19基因，該基因可編碼體內氯吡格雷代謝過程的關鍵酶，可能造成氯吡格雷臨床低反應[11]。該基因*2位點缺失會使藥物的有效激活酶減少，抗血小板作用降低。在東亞患者中，攜帶突變*3位點基因較多，造成血小板的高反應性，為心血管疾病獨立危險因素[12]。美國斯坦福大學、FDA等大型機構，在2013年發(fā)布的《對于檢測CYP2C19基因多形性以及血小板活性的抗血小板治療》指南中明確指出，對攜帶突變基因ACS患者（包含行PCI后的患者），若攜帶突變CYP2C19基因并產生氯吡格雷藥物低反應現(xiàn)象，可增加氯吡格雷藥物劑量，但會增加術后或預后不良心血管事件發(fā)生風險。但該指南更針對歐美人種，對于亞裔及黑人，仍有一定局限性，需更多中心、更大規(guī)模臨床研究去對其加以證實[13]。

3.2 同型半胱氨酸對氯吡格雷抵抗相關性研究

目前關于同型半胱氨酸對氯吡格雷抵抗相關性研究少見，有外文文獻有指出，氯吡格雷是一種前體藥物，需經肝臟代謝才能發(fā)揮作用。而Hcy主要也通過肝臟代謝，且Hhcy對肝臟酶的產生及代謝均有影響。例如氯吡格雷代謝過程中的關鍵酶—對氧磷酸酶（paraoxonase1，PON1），在人體中由HDL（high density lipoprotein）攜帶，也參與Hcy代謝，PON1活性降低將會通過影響脂蛋白代謝、一氧化氮調節(jié)、能量代謝、鐵運輸和抗氧化防御系統(tǒng)等途徑導致脂肪肝[14]，最終導致肝細胞損傷或加重原有肝臟疾病，影響肝酶代謝，[15]從而顯著影響氯吡格雷在患者體內的藥物作用。另外，在Yamada進行的一項動物實驗中發(fā)現(xiàn)[16]Hhcy可下調脂蛋白代謝，包括ApoAI，氧化應激相關酶及導致兒茶酚胺類神經遞質的失活，上調一氧化氮生成相關酶、解毒相關酶，最終干預肝臟藥物代謝。另一方面，高蛋氨酸飲食可能導致肝氧化、氮化壓力增加，當被活性巰基氧化時可產生大量的活性氧（reactiveoxygen species，ROS），在Hcy氧化過程中產生過氧化酶和過氧化氫，損傷內皮細胞，也會促進血小板聚集，形成血液高凝狀態(tài)，影響抗血小板藥物作用。這些反應均可能是造成氯吡格雷抵抗的原因。在2017年發(fā)表的一篇名為“高同型半胱氨酸血癥與左室血栓形成”的文章中，Raut指出高同型半胱氨酸血癥在體內可通過自氧化產生氧自由基，不僅可致動脈粥樣硬化，還會通過凝血酶來激活蛋白酶C，從而抑制血栓調節(jié)蛋白的抗血栓作用。另外他還發(fā)現(xiàn)，一些左室大小及射血分數(shù)正常的患者，因其體內高同型半胱氨酸形成的高凝狀態(tài)，也使其左心室血栓形成風險增加[18]。此外，在一篇記錄了腦動脈血栓為第一表現(xiàn)的患者就診中，其由于同型半胱氨酸代謝中胱硫醚-β合酶的缺乏從而致使反復血栓形成，也證實了同型半胱氨酸代謝過程與體內血栓及抗凝系統(tǒng)有著千絲萬縷的聯(lián)系。這些聯(lián)系使得我們不得不再一次審視其對于急冠患者氯吡格雷抵抗相關性的影響[19]。endprint

4 結 語

綜上所述，雖然目前國內外對于同型半胱氨酸對急冠患者氯吡格雷抵抗相關性文獻極少，但隨著分子診斷技術的發(fā)展以及基因組學的深入研究，急性冠脈綜合癥合并高同型半胱氨酸血癥的患者越來越需要被臨床所重視，對于這類患者其用藥需更謹慎、明確，也同時提醒我們需要更早完善相關研究，為未來預測疾病風險、協(xié)助診斷分型及指導臨床個體化用藥做出指導。

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本文編輯：劉帥帥endprint