郭丹丹，鄭湘榕，黃娟，彭凱偉，王霞，劉沉濤

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 兒科，湖南 長沙 410008）

多指標(biāo)聯(lián)合檢測在291例兒童不明原因發(fā)熱中的診斷價值

郭丹丹，鄭湘榕，黃娟，彭凱偉，王霞，劉沉濤

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 兒科，湖南 長沙 410008）

目的 探討白細胞（WBC）計數(shù)、乳酸脫氫酶（LDH）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、降鈣素原（PCT）5指標(biāo)聯(lián)合檢測在兒童不明原因發(fā)熱中的診斷價值。方法 收集2010年6月1日至2015年12月31日因發(fā)熱>2周的住院患兒，出院診斷明確者291例。其中感染組202例，風(fēng)濕組74例，腫瘤組15例。收集3組患兒WBC、LDH、CRP、ESR、PCT值，求得均值進行比較，并通過ROC曲線分析各組單獨及聯(lián)合檢測對兒童不明原因發(fā)熱中的診斷價值。結(jié)果 3組WBC、LDH、CRP、ESR、PCT平均值均較正常值升高。風(fēng)濕組患兒血清CRP、ESR、PCT平均值較感染組高，腫瘤組LDH、CRP和ESR較感染組高。根據(jù)ROC曲線下面積（AUC），感染組診斷價值較高者是CRP（0.672）和ESR（0.697），風(fēng)濕組診斷價值較高者是CRP（0.739）和ESR（0.739）和PCT（0.835），而腫瘤組診斷價值較高者為PCT（0.827）和CRP（0.711）。感染組和腫瘤組5項指標(biāo)聯(lián)合檢測AUC值較單獨檢測升高，風(fēng)濕組5項指標(biāo)聯(lián)合檢測AUC值低于PCT單獨檢測時AUC值，但高于其他4項指標(biāo)單獨檢測。結(jié)論 WBC、LDH、CRP、ESR、PCT各指標(biāo)單獨檢測對風(fēng)濕性疾病及腫瘤性疾病的診斷有一定的價值，對感染性疾病的診斷價值有限。5項指標(biāo)聯(lián)合檢測對兒童不明原因發(fā)熱的病因診斷價值優(yōu)于單獨檢測。

白細胞計數(shù)；乳酸脫氫酶；C反應(yīng)蛋白；血沉；降鈣素原；兒童；發(fā)熱

兒科患者最常見癥狀之一即為發(fā)熱，兒童疾病表現(xiàn)多不典型，加之家屬代訴難與客觀事實絕對吻合，因此兒科病房常見不明原因發(fā)熱的患兒。對這部分患兒采取經(jīng)驗性治療的有效性較低，且易因治療不及時延誤病情或者過度醫(yī)療增加家庭負擔(dān)，因此對這部分患兒的明確診斷尤為重要。感染性疾病、風(fēng)濕性疾病和惡性腫瘤是兒童長程發(fā)熱的3大病因。隨著醫(yī)學(xué)的進步，白細胞（white blood cell，WBC）計數(shù)、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）5項指標(biāo)檢測在長程發(fā)熱患兒中已普及，但有關(guān)這5項指標(biāo)聯(lián)合檢測在臨床中的應(yīng)用價值尚未見報道。本研究旨在探討 WBC、LDH、CRP、ESR、PCT 5項指標(biāo)對兒童不明原因發(fā)熱病因診斷中的意義，以期為臨床上不明原因發(fā)熱患兒的診斷鑒別提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

查詢中南大學(xué)湘雅醫(yī)院2010年6月1日至2015年12月31日因長程發(fā)熱在兒科病房住院患兒，篩選出同時具有 WBC、LDH、CRP、ESR、PCT 5項中的任意4項及以上指標(biāo)者共計319例，其中出院診斷明確者291例，確診率91.2%。入院前病程均在2周及以上，同時無明顯其他系統(tǒng)伴隨癥狀。根據(jù)出院診斷，將診斷明確者分為3組，其中感染組202例（70%），風(fēng)濕組 74例（25%），腫瘤組 15例（5%）（見表1）。各疾病組性別構(gòu)成和病程長短差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.01）。各疾病組年齡比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），風(fēng)濕組患兒年齡較大。

1.2 方法

所有入選病例 WBC、LDH、CRP、ESR、PCT 均取首次檢查結(jié)果，部分缺失值以平均值代替。白細胞計數(shù)主要儀器為日本Sysmex公司XN9000全自動血細胞分析儀，正常參考范圍為3.5～9.5×109/L；LDH采用酶促法，儀器為美國貝克曼AU680全自動生化分析儀，正常參考范圍109～245 u/L；CRP采用免疫速率比濁法，主要儀器為美國貝克曼IMMAGE全自動免疫分析儀，正常參考范圍0～8 mg/L；ESR采用魏氏法，儀器為意大利TESTI全自動血沉分析儀，正常參考范圍為：男0～15 mm/h，女0～20 mm/h；PCT采用電化學(xué)發(fā)光免疫法，儀器為廣州羅氏公司E170分析儀，正常參考值范圍0～0.1 ng/L。

表1 各組患兒性別、年齡及病程比較

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，正態(tài)性檢驗表明各組符合正態(tài)分布，方差齊性檢驗發(fā)現(xiàn)各組方差不齊，故各組間均數(shù)的比較采用多個獨立樣本非參數(shù)檢驗，兩兩比較采用擴展的t檢驗；通過ROC曲線分析各組單指標(biāo)及5指標(biāo)聯(lián)合檢測診斷分組的敏感性、特異性、約登指數(shù)及曲線下面積。P<0.01為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組5項指標(biāo)比較

各組 WBC、LDH、CRP、ESR、PCT 平均值均較正常值升高。其中，各組WBC及LDH值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.01）。而 CRP、ESR、PCT 值比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。LDH在腫瘤組升高最明顯，PCT在風(fēng)濕組升高最明顯。風(fēng)濕組患兒血清CRP、ESR、PCT平均值較感染組高，腫瘤組LDH、CRP和ESR較感染組高，風(fēng)濕組和感染組CRP、ESR值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表2）。

表2 各組5項指標(biāo)比較 （±s）

表2 各組5項指標(biāo)比較 （±s）

注：1）與感染組比較，P<0.01；2）與腫瘤組比較，P<0.01

組別WBC（×109/L）LDH/（u/L）CRP/（mg/L）ESR/（mm/L）PCT/（μg/L）感染組（n=202） 12±7 343±256 54±212 34±31 1.6±3.72）風(fēng)濕組（n=74） 14±8 368±297 92±631） 66±341） 4.0±9.31）2）腫瘤組（n=15）χ2值11±11 8.175 834±1023 6.780 94±611）49.9 63±371）49.6 0.7±0.9 107.1 P值 0.017 0.034 0.000 0.000 0.000

2.2 各疾病組5項指標(biāo)ROC曲線分析

根據(jù)ROC曲線分析計算曲線下面積（area under curve，AUC），感染組診斷價值較高者是CRP（0.672）和ESR（0.697），風(fēng)濕組診斷價值較高者是CRP（0.739）/ESR（0.739）和 PCT（0.835），而腫瘤組診斷價值較高者為 PCT（0.827）和CRP（0.711）。WBC對兒童長程發(fā)熱病因診斷無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.01），在各組的敏感性及特異性均較低（<80%）。LDH對兒童長程發(fā)熱病因診斷也無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.01）。CRP及ESR在風(fēng)濕組的AUC最高，約登指數(shù)也為最高；PCT在風(fēng)濕組和腫瘤組的AUC均較高，且同時具有較高的敏感性、特異性和約登指數(shù)。PCT在感染組的敏感性最高（88.1%），但特異性最低（61.5%）。見表3及圖1。

表3 各組ROC曲線分析結(jié)果

2.3 各組5項指標(biāo)聯(lián)合檢測的ROC曲線分析

綜合表3及表4，感染組和腫瘤組5項指標(biāo)聯(lián)合檢測AUC值較單獨檢測升高，風(fēng)濕組5項指標(biāo)聯(lián)合檢測AUC值低于PCT單獨檢測時AUC值，但高于其他4項指標(biāo)單獨檢測。見表4和圖2。

圖1 各組5項指標(biāo)檢測的ROC曲線分析

圖2 各組5項指標(biāo)聯(lián)合檢測的ROC曲線分析

表4 各組5項指標(biāo)聯(lián)合檢測ROC曲線分析

3 討論

本研究中納入診斷明確病例共計291例，兒童不明原因發(fā)熱疾病構(gòu)成比為感染組∶風(fēng)濕組∶腫瘤組=70%∶25%∶5%。國內(nèi)謝婷等報道其疾病構(gòu)成比為感染組∶風(fēng)濕組∶腫瘤組=35%∶44%∶21%[1]，國外學(xué)者報道其疾病構(gòu)成比為感染組∶風(fēng)濕組∶腫瘤組=43%∶36%∶9%（另有12%被歸為膠原血管病類）[2]。感染性疾病仍是兒童不明原因發(fā)熱的第一大病因，這與其他文獻報告類似。本研究中各疾病組性別構(gòu)成及病程長短差異無統(tǒng)計學(xué)意義，風(fēng)濕組患兒發(fā)病平均年齡較大，考慮與嬰幼兒免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟，較少發(fā)生自身免疫紊亂性疾病相關(guān)。兒童常見惡性疾病為急性白血病和神經(jīng)母細胞瘤[3-4]，這2種惡性疾病均好發(fā)于嬰幼兒，因此腫瘤組患兒平均年齡也偏小。

血常規(guī)WBC計數(shù)是臨床上最常用的一項檢測指標(biāo)。當(dāng)體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)時，各種炎癥刺激因子可促使單核吞噬細胞系統(tǒng)產(chǎn)生粒細胞集落刺激因子、粒一巨噬細胞集落刺激因子、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子α和轉(zhuǎn)化生長因子β等，這些內(nèi)源性細胞因子水平的升高可刺激骨髓白細胞生成增多，同時也加速白細胞從儲存池釋放入外周血中，從而表現(xiàn)為外周血白細胞數(shù)增多。感染性疾病、風(fēng)濕性疾病及腫瘤性疾病患者體內(nèi)均存在不同程度的炎癥反應(yīng)，本研究顯示3組患兒WBC計數(shù)平均值均升高，說明WBC計數(shù)為兒童FUO血液學(xué)檢測的敏感指標(biāo)，但特異性較低，各疾病組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。ROC曲線分析顯示，各疾病組AUC值<0.7，腫瘤組患兒WBC計數(shù)AUC值相對較高，考慮與疾病構(gòu)成相關(guān)，因腫瘤組包含高白細胞急性白血病患兒。

LDH為體內(nèi)一種參與糖代謝過程的酶，廣泛存在于機體各組織細胞當(dāng)中。當(dāng)組織受損時，LDH可釋放至胞外而表現(xiàn)為血清中LDH濃度增高。有研究認(rèn)為LDH的高低與兒童急性白血病的腫瘤負荷呈正相關(guān)[10]，在兒童神經(jīng)母細胞瘤及淋巴瘤的研究也得到了類似的結(jié)果[6-7]。本研究中腫瘤組LDH平均值最高，單指標(biāo)檢測時ROC曲線分析示腫瘤組AUC最大，診斷價值最高，與上述研究結(jié)果相符；而風(fēng)濕組AUC<0.50，說明LDH對風(fēng)濕性疾病無診斷價值；感染組0.50

CRP為機體受到損傷或感染時血漿中釋放的一種急性時相蛋白，CRP可通過激活補體途徑介導(dǎo)非特異性免疫反應(yīng)，從而清除壞死、凋亡的細胞，維護內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。CRP在機體受損傷后數(shù)小時內(nèi)可升高至正常水平2 000倍以上，因此常作為診斷感染性疾病的敏感指標(biāo)。有研究報道[8]，CRP可作為細菌感染性疾病與非感染性疾病的鑒別診斷指標(biāo)，其數(shù)值的高低與患兒的預(yù)后密切相關(guān)[9]。據(jù)溫楊等[10]Meta分析報告發(fā)現(xiàn)CRP對嚴(yán)重細菌感染具有中等的診斷價值，應(yīng)用時尚需結(jié)合臨床表現(xiàn)及其他實驗室檢查指標(biāo)。本研究中CRP單指標(biāo)診斷感染性疾病的AUC值介于0.5～0.7之間，這與上述文獻報告結(jié)果一致。風(fēng)濕性疾病及腫瘤性疾病時CRP值也明顯增高。臨床研究發(fā)現(xiàn)[11]，風(fēng)濕性疾病患者血清CRP水平明顯升高，且與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究ROC曲線分析結(jié)果示感染組與風(fēng)濕組CRP的截斷值分別為39.7 mg/L和78.1 mg/L，提示當(dāng)CRP值<39.7 mg/L時，診斷為感染性疾病的可能性大；當(dāng)CRP值>78.1 mg/L時，診斷為風(fēng)濕性疾病的可能性大。以往認(rèn)為CRP為體內(nèi)的一種非特異性炎癥指標(biāo)，但近年來也有學(xué)者認(rèn)為CRP可作為良惡性疾病的鑒別指標(biāo)，對于兒童急性白血病、淋巴瘤、神經(jīng)母細胞瘤等腫瘤性疾病而言是一種可靠的監(jiān)測及跟蹤隨訪指標(biāo)[12]。CRP單指標(biāo)對于風(fēng)濕性疾病和腫瘤性疾病均有較高的診斷價值（AUC值均>0.7），這與其他文獻報道相符[1，8，10，12]。

ESR是指血漿中紅細胞在一定條件下沉降的速率，其大小是多種因素相互作用的結(jié)果。相較于WBC計數(shù)和CRP，ESR反應(yīng)較慢，因此通常將ESR作為慢性病理過程監(jiān)測指標(biāo)。有報道指出ESR對慢性風(fēng)濕性疾病的診斷意義相較于CRP更高[13]，這一點在PELEGR魱N等[14]的研究中也得到了類似結(jié)果，ESR升高是川崎病并發(fā)冠狀動脈損害的指標(biāo)之一[15]。BIEN等[16]研究指出，ESR對兒童惡性疾病如急性白血病、淋巴瘤、神經(jīng)母細胞瘤等具有診斷價值，對兒童腫瘤性疾病的分期及預(yù)后具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，風(fēng)濕組ESR平均值升高。ROC曲線分析顯示風(fēng)濕組AUC為0.739，較感染組高，這與上述研究結(jié)果一致；腫瘤組ESR平均值較感染組升高，ROC曲線分析結(jié)果示ESR單獨檢測對腫瘤性疾病沒有明顯價值，其敏感性和特異性均較低。ESR對感染性疾病及風(fēng)濕性疾病診斷的截斷值分別為47.5 mm/h和37.5 mm/h，提示當(dāng)測定值<47.5 mm/h時，診斷為感染性疾病的可能性較大，而當(dāng)測定值>37.5 mm/h時，診斷為風(fēng)濕性疾病的可能性較大。這與謝婷[1]等研究結(jié)果趨勢相同，但數(shù)值不同，可能與測定方式及疾病構(gòu)成差異相關(guān)。

PCT是無激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)，其半衰期大約20～24 h。PCT在內(nèi)毒素等細胞因子誘導(dǎo)下，2～3 h開始增加，6～8 h體內(nèi)濃度快速升高，12～48 h到達峰值，因此PCT常作為體內(nèi)急性炎性指標(biāo)而廣泛應(yīng)用于臨床檢測。PCT在兒科發(fā)熱急診當(dāng)中常被用來鑒別細菌性感染和病毒性感染[17]，在兒童急性白血病并發(fā)感染中也具有較高的診斷價值[18]。有關(guān)PCT與兒童腫瘤性疾病的研究罕見報道。本例結(jié)果顯示，腫瘤組PCT平均值最低，風(fēng)濕組最高，感染組居中。ROC曲線顯示，PCT對風(fēng)濕性疾病的診斷AUC值較高（0.835），敏感性和特異性均較高，說明PCT單指標(biāo)對風(fēng)濕性的疾病診斷價值高，對腫瘤組的診斷價值相當(dāng)，而對感染組的診斷價值欠滿意。這與既往報道不符，考慮與以下因素相關(guān)：①PCT為急性炎性指標(biāo)，②本研究所納入數(shù)據(jù)均為長程發(fā)熱患兒入院后的第一次檢測結(jié)果，③多數(shù)病例在入院前使用了相關(guān)治療等，綜上使得PCT值未能如實反應(yīng)患兒病情。

本研究中5項指標(biāo)聯(lián)合檢測的ROC曲線分析顯示，腫瘤組AUC值最高，其敏感性和特異性也較高，均高于單項指標(biāo)檢測價值，提示5項指標(biāo)聯(lián)合檢測對診斷腫瘤性疾病的意義最大。感染組5項指標(biāo)聯(lián)合檢測AUC值均高于單指標(biāo)檢測AUC值，但其值仍<0.80，考慮與患兒入院前已行長程抗生素治療降低體內(nèi)感染指標(biāo)相關(guān)。另風(fēng)濕組5項指標(biāo)聯(lián)合檢測0.75

綜上，5項指標(biāo)聯(lián)合檢測可從一定程度提高對兒童不明原因發(fā)熱的疾病診斷價值。然而，對于感染組和風(fēng)濕組，其提升價值不高，且ROC曲線分析結(jié)果顯示，各指標(biāo)約登指數(shù)（正確指數(shù)）不高，可能與疾病構(gòu)成、既往已用治療、病例數(shù)等相關(guān)。尤其感染組，各指標(biāo)約登指數(shù)均低于50%，可能與感染組疾病跨度較大有關(guān)。腫瘤組病例數(shù)較少，也可能對結(jié)果產(chǎn)生偏倚。因此，尚需分類更詳細、病例數(shù)更多且分組更合理、研究取值更精確的研究完善補充本研究結(jié)果，以求為臨床快速診斷提供重要參考價值。

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（張蕾 編輯）

Value of combined parameters in etiological diagnosis of fever of unknown origin in 291 children

Dan-dan Guo,Xiang-rong Zheng,Juan Huang,Kai-wei Peng,Xia Wang,Chen-tao Liu
(Department of Pediatrics,Xiangya Hospital,Central South University,Changsha,Hunan 410008,China)

Objective To study the value of combined measurements of WBC,lactate dehydrogenase(LDH),C-reactive protein(CRP),erythrocyte sedimentation rate(ESR)and procalcitonin(PCT)in the etiological diagnosis of long-range fever in children.Methods By querying the case management system in Xiangya Hospital,291 cases with definite diagnosis were the objects of our study.They were sorted by infection(n=202),rheumatism(n=74)and tumor(n=15).The quantitative values of serum WBC,LDH,CRP,ESR and PCT were collected and their average values of the groups were compared.The diagnosis value of each parameter or the five parameters together were analyzed using the receiver operating characteristic(ROC)curve.Results The average levels of serum WBC,LDH,CRP,ESR and PCT were all elevated in each group.LDH elevated most in the tumor group,so did PCT in the rheumatism group.When compared with the infection group,serum levels of CRP,ESR and PCT were higher in the rheumatism group and serum levels of CRP,ESR and LDH were higher in the tumor group.According to the area under the ROC curve(AUC),CRP(0.672)and ESR(0.697)had much higher diagnostic value in identification of infection,CRP(0.739),ESR(0.739)and PCT(0.835)served better in diagnosis of rheumatism,so did PCT(0.827)and CRP(0.711)for tumor diagnosis.CRP and ESR had the highest AUC and Youden's index in the rheumatism group.PCT showed comparatively higher AUC,sensitivity,specificity and Youden's index in the rheumatism group and the tumor group.The five parameters together had greater significance in diagnosis of long-range fever in children since they had larger AUC in both infection group and tumor group.When considering the rheumatism group,the AUC of combined measurement was larger than that of single parameter except PCT.Conclusions Serum levels of CRP,ESR and PCT are valuable in diagnosis of rheumatism and tumor in children with fever longer than 14 days.WBC and LDH only have limited significance in differentiation of etiologies of long-range fever in children.Compared with single parameter,combined measurements have showen higher efficiency in clinical diagnosis.

lactate dehydrogenase;C-reactive protein;ESR;procalcitonin;children;fever

R725

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.25.013

1005-8982（2017）25-0061-06

2016-11-28

鄭湘榕，E-mail：zxr_168@126.com