劉曉靜，江 蓮

·論著·

促紅細(xì)胞生成素不同用藥時(shí)機(jī)治療早產(chǎn)兒貧血的效果研究

劉曉靜，江 蓮*

目的探討促紅細(xì)胞生成素(EPO)在早產(chǎn)兒貧血中的治療時(shí)機(jī)，以及對不同胎齡早產(chǎn)兒貧血的療效。方法選取2014年3月—2016年2月于保定市婦幼保健院新生兒科收治的貧血早產(chǎn)兒90例為研究對象，采用抽簽法分為對照組、晚治療組及早治療組，各30例。早治療組和晚治療組分別在出生第2周、3周開始每周給予EPO 750 U/kg，并在應(yīng)用EPO 1周后給予口服鐵劑至出生后5周。對照組常規(guī)治療，僅出生第2周開始給予口服鐵劑至出生后5周。分別于各組治療前及治療后檢測血紅蛋白(Hb)、血細(xì)胞比容(HCT)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(Ret)、鐵蛋白(SF)、葉酸、維生素B12水平，記錄各組治療期間輸血治療例數(shù)。結(jié)果治療后，晚治療組Hb、HCT、Ret水平高于對照組，早治療組Hb、HCT、Ret水平高于對照組、晚治療組(P<0.05)。晚治療組與早治療組葉酸、維生素B12治療前后差值比較無差異(P>0.05)，而早治療組SF治療前后差值高于晚治療組(P<0.05)。早治療組中，大胎齡兒與小胎齡兒治療后葉酸、維生素B12水平比較無差異(P>0.05)，而大胎齡兒Hb、HCT、Ret、SF水平高于小胎齡兒(P<0.05)。治療期間，對照組、晚治療組、早治療組輸血率分別為63.3%(19/30)、43.3%(13/30)、36.7%(11/30)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.099)。早治療組中，小胎齡兒輸血率(6/15)與大胎齡兒(5/15)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論出生第2周早期應(yīng)用EPO可改善早產(chǎn)兒貧血程度，且對大胎齡兒的治療效果優(yōu)于小胎齡兒，但尚不能完全避免輸血。

貧血；嬰兒，早產(chǎn)；紅細(xì)胞生成素；血紅蛋白；輸血

貧血是早產(chǎn)兒血液系統(tǒng)最常見疾病，多以血紅蛋白(Hb)降低為主要診斷指標(biāo)。早產(chǎn)兒出生后幾周均有Hb下降，其程度與胎齡、出生體質(zhì)量有關(guān)，胎齡越小，體質(zhì)量越輕，Hb下降越明顯，持續(xù)時(shí)間越長[1]。貧血程度還與營養(yǎng)狀況密切相關(guān)，發(fā)生鐵、銅、葉酸、維生素B12、維生素E缺乏時(shí)，可進(jìn)一步加重貧血，嚴(yán)重時(shí)可造成惡性貧血[2]。若貧血不能及時(shí)糾正，則引起生長發(fā)育遲緩、骨骼系統(tǒng)發(fā)育異常、免疫力低下等，嚴(yán)重者影響遠(yuǎn)期預(yù)后[3]。輸血治療存在移植物抗宿主反應(yīng)、溶血反應(yīng)、病毒感染等諸多弊端。促紅細(xì)胞生成素(EPO)治療早產(chǎn)兒貧血取得一定療效[4]，但其最佳的用藥時(shí)間及對不同胎齡兒的效果尚無定論。本研究旨在探討EPO在早產(chǎn)兒貧血中的治療時(shí)機(jī)以及對不同胎齡早產(chǎn)兒貧血的療效、造血物質(zhì)變化的影響，為EPO在早產(chǎn)兒貧血中的治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年3月—2016年2月于保定市婦幼保健院新生兒科收治的貧血早產(chǎn)兒(胎齡≤35周，出生體質(zhì)量≤2 000 g)90例為研究對象?；純壕稀秾?shí)用新生兒學(xué)》[5]貧血診斷標(biāo)準(zhǔn):出生后2周內(nèi)靜脈血Hb≤140 g/L,出生2周后Hb≤110 g/L，并排除新生兒溶血病、嚴(yán)重腦室內(nèi)出血、嚴(yán)重感染及心臟疾患等因素。本研究征得患兒家屬同意，簽署知情同意書，并獲河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院倫理道德委員會同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 采用抽簽法將患兒分為3組，即對照組、晚治療組及早治療組，每組各30例。早產(chǎn)兒均給予保暖、營養(yǎng)支持，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及生命體征平穩(wěn)。早治療組和晚治療組分別在出生后第2、3周每周給予EPO(山東科技生物制品有限公司)750 U/kg，隔日1次，3次/周，并在應(yīng)用EPO 1周后給予口服鐵劑二維亞鐵散(湖南方盛制藥股份有限公司)至出生后5周。對照組常規(guī)治療，不給予EPO，僅出生后2周開始給予口服鐵劑至出生后5周。各組口服鐵劑的起始劑量為2 mg·kg-1·d-1，分2次口服，每周增加2 mg·kg-1·d-1,至6 mg·kg-1·d-1維持[6]。

1.2.2 評價(jià)指標(biāo) 分別于各組治療前及治療后取靜脈血2 ml，經(jīng)血分析儀檢測Hb、血細(xì)胞比容(HCT)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(Ret)；取橈動脈血2 ml，注入無抗凝生化管，2 000 r/min離心15 min(離心半徑25 cm)，取上清液，采用化學(xué)發(fā)光法檢測鐵蛋白(SF)、葉酸、維生素B12水平。記錄各組治療期間輸血治療例數(shù)，輸血指征為Hb≤100 g/L,且出現(xiàn)貧血失代償表現(xiàn)，給予輸同型去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞，每次10～15 ml/kg。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 各組早產(chǎn)兒性別、胎齡、出生體質(zhì)量、Hb、HCT、Ret比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1 各組一般資料比較Table 1 Comparison of basic information among each group

注：Hb=血紅蛋白，HCT=血細(xì)胞比容，Ret=網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；a為χ2值

2.2 療效比較 各組治療后Hb、HCT、Ret比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中，晚治療組Hb、HCT、Ret水平高于對照組，早治療組Hb、HCT、Ret水平高于對照組、晚治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表2 各組治療后貧血指標(biāo)比較Table 2 Comparison of anemia index among each group after treatment

注：與對照組比較,aP<0.05；與晚治療組比較,bP<0.05

2.3 治療前后造血物質(zhì)比較 晚治療組與早治療組治療前后葉酸、維生素B12差值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。早治療組治療前后SF差值高于晚治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表3 晚治療組與早治療組治療前后造血物質(zhì)差值比較Table 3 Comparison of difference of serum SF，folic acid，VB12 between two treatment groups

注：SF=鐵蛋白

2.4 早治療組不同胎齡兒療效及造血物質(zhì)比較 早治療組中，大胎齡兒(胎齡32～35周，出生體質(zhì)量1 500～2 000 g)與小胎齡兒(胎齡<32周，出生體質(zhì)量<1 500 g)治療后葉酸、維生素B12水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。大胎齡兒Hb、HCT、Ret、SF水平高于小胎齡兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

2.5 輸血率 治療期間，對照組、晚治療組、早治療組輸血率分別為63.3%(19/30)、43.3%(13/30)、36.7%(11/30)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.631，P=0.099)。早治療組中，小胎齡兒輸血率(6/15)與大胎齡兒(5/15)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

3.1 EPO與早產(chǎn)兒貧血 有研究發(fā)現(xiàn)，93.2%的早產(chǎn)兒貧血發(fā)生在出生后2周內(nèi)[7]，也有報(bào)道證實(shí)，胎齡<34周、出生體質(zhì)量<1 500 g的患兒出現(xiàn)貧血時(shí)間分別是出生后(12.9±4.1)、(13.3±4.9)d，胎齡≥34周的患兒出現(xiàn)貧血時(shí)間是出生后(16.7±7.0)d[8]。EPO產(chǎn)生不足是早產(chǎn)兒貧血的主要原因之一,給予早產(chǎn)兒外源性EPO能促進(jìn)紅系祖細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)紅系前體細(xì)胞分化為成熟紅細(xì)胞。國外多數(shù)研究機(jī)構(gòu)建議在早產(chǎn)兒出生后3～6周出現(xiàn)貧血癥狀才開始使用EPO，但由于EPO作用緩慢，一般在治療后2～3周開始顯效，因此有學(xué)者主張?jiān)缙谟盟?，但?yīng)用過早可能會導(dǎo)致HCT過高，引起各種致命的心血管系統(tǒng)并發(fā)癥[9]。此外，BASIRI等[10]研究發(fā)現(xiàn)，極低出生體質(zhì)量兒應(yīng)用EPO后3周才可改善對輸血的需求。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，晚治療組、早治療組Hb、HCT均高于對照組，說明應(yīng)用EPO治療后可減輕Hb的下降，改善貧血程度。早治療組Hb、HCT水平高于晚治療組，提示早期應(yīng)用EPO治療早產(chǎn)兒貧血效果較好。對早治療組進(jìn)一步分析顯示，大胎齡兒Hb、HCT水平高于小胎齡兒，提示胎齡較大的早產(chǎn)兒早期應(yīng)用EPO的療效優(yōu)于胎齡較小的早產(chǎn)兒。治療期間，對照組、晚治療組、早治療組輸血率并無差異,提示早期應(yīng)用及晚期應(yīng)用EPO治療早產(chǎn)兒貧血均不能完全避免輸血，亦不能完全阻止貧血的進(jìn)展，且與胎齡無關(guān)。

3.2 鐵劑與早產(chǎn)兒貧血 本研究對患兒給予元素鐵的起始劑量為2 mg·kg-1·d-1,分2次口服，每周增加2 mg·kg-1·d-1,至6 mg·kg-1·d-1維持,早治療組、晚治療組至出生后5周時(shí)鐵的劑量分別加至6、4 mg·kg-1·d-1，結(jié)果顯示，早治療組SF升高水平高于晚治療組。鐵是紅細(xì)胞生成時(shí)不可缺少的造血物質(zhì)，給予EPO治療貧血時(shí)，EPO刺激紅細(xì)胞生成需要消耗體內(nèi)的鐵，儲備鐵減少，SF水平下降，又因早產(chǎn)兒體內(nèi)儲存的鐵少，極易發(fā)生缺鐵，因此主張應(yīng)用EPO治療早產(chǎn)兒貧血時(shí)補(bǔ)充鐵劑，從而減少因鐵缺乏而影響EPO的治療效果。SF是鐵的儲存形式，其水平變化可作為判斷是否缺鐵或鐵負(fù)荷過量的指標(biāo)。早期及時(shí)補(bǔ)充鐵劑，聯(lián)合EPO治療早產(chǎn)兒貧血，減少儲備鐵的消耗，增加血清SF水平，從而有效降低貧血程度。

表4 早治療組不同胎齡兒療效及造血物質(zhì)比較Table 4 Comparison of the curative effect and level of SF,folic acid and VB12 between children with differet gestational age in early treatment group

有研究表明，EPO聯(lián)合鐵劑治療早產(chǎn)兒貧血可明顯增加血清SF水平[11]。也有報(bào)道認(rèn)為，單純補(bǔ)充鐵劑雖可以使血清SF水平逐漸升高，但其治療早產(chǎn)兒貧血的效果不及在一定劑量下EPO聯(lián)合鐵劑效果顯著[12]。研究顯示，早期應(yīng)用EPO聯(lián)合鐵劑治療可改善早產(chǎn)兒貧血[13-14]。EPO聯(lián)合鐵劑治療可增加早產(chǎn)兒儲存鐵的含量，進(jìn)而改善早產(chǎn)兒貧血程度。本研究顯示，大胎齡兒SF水平較小胎齡兒高，貧血程度低，效果更明顯。

3.3 EPO與網(wǎng)織紅細(xì)胞 網(wǎng)織紅細(xì)胞是晚幼紅細(xì)胞脫核后至完全成熟的紅細(xì)胞間過渡細(xì)胞，其水平變化可反映骨髓造血功能，是EPO治療貧血療效評價(jià)的重要指標(biāo)[15]。國外報(bào)道證實(shí)，早產(chǎn)兒貧血大量輸血治療，可抑制紅細(xì)胞生成，明顯降低Ret，而EPO作用于紅系祖細(xì)胞，誘導(dǎo)其增殖和分化，形成網(wǎng)織紅細(xì)胞及成熟紅細(xì)胞[16]。因此，Ret是反映造血功能的重要指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，晚治療組、早治療組Ret高于對照組，說明EPO作用于紅系祖細(xì)胞，誘導(dǎo)紅系祖細(xì)胞增殖和分化，增強(qiáng)骨髓造血功能，促進(jìn)紅細(xì)胞生成，使網(wǎng)織紅細(xì)胞增加，進(jìn)而減輕貧血程度。早治療組較晚治療組Ret增高明顯，分析原因?yàn)?，早產(chǎn)兒貧血多發(fā)生在出生后2周，由于EPO作用緩慢，對早產(chǎn)兒貧血的干預(yù)應(yīng)在早產(chǎn)兒出生后1～2周內(nèi)進(jìn)行，而Ret在治療后的15 d才上升，在早治療組出生后5周時(shí)EPO刺激紅系祖細(xì)胞增生的起效作用最強(qiáng)且持續(xù)一定時(shí)間，此時(shí)Ret增加明顯，Hb亦增加，從而可降低貧血程度。而在出生后2周給予EPO治療時(shí)，大胎齡兒較小胎齡兒Ret升高明顯，提示EPO治療早產(chǎn)兒貧血對大胎齡兒效果更優(yōu)。

3.4 葉酸、維生素B12與早產(chǎn)兒貧血 本研究結(jié)果顯示，早治療組與晚治療組治療后葉酸、維生素B12水平變化并無差異，但早治療組葉酸、維生素B12較晚治療組有下降趨勢。分析原因?yàn)?，由于EPO作用緩慢，一般在治療后2～3周開始顯效，本研究早治療組在出生后5周時(shí)為起效作用最強(qiáng)時(shí)間，合成Hb，消耗造血物質(zhì)，故早治療組治療后葉酸、維生素B12作為合成Hb原料消耗多于晚治療組。也有研究顯示，應(yīng)用葉酸、維生素B12具有加強(qiáng)EPO促進(jìn)早產(chǎn)兒造血的功能[17]。另有研究表明，早產(chǎn)兒在早期應(yīng)用EPO，同時(shí)補(bǔ)充鐵劑、維生素E、維生素B12、維生素B6、葉酸，能有效防治早產(chǎn)兒貧血，減少輸血次數(shù)，促進(jìn)生長發(fā)育，提高早產(chǎn)兒成活率，降低病死率[18-19]。故作為合成Hb原料,應(yīng)當(dāng)同時(shí)予以補(bǔ)充葉酸、維生素B12。

3.5 EPO治療的安全性 有報(bào)道指出，EPO治療早產(chǎn)兒貧血可能發(fā)生血壓升高、中性粒細(xì)胞減少、血小板計(jì)數(shù)升高等不良反應(yīng)[20]，也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，EPO治療能增加早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)[21]。本研究治療期間未發(fā)現(xiàn)上述不良反應(yīng)，動態(tài)監(jiān)測各項(xiàng)指標(biāo)未見異常，提示應(yīng)用EPO治療早產(chǎn)兒貧血的劑量和給藥時(shí)間是安全的。

綜上所述，應(yīng)用EPO治療早產(chǎn)兒貧血具有較好療效，早期應(yīng)用EPO治療效果更佳，胎齡較大的早產(chǎn)兒早期EPO治療效果優(yōu)于小胎齡兒，其機(jī)制主要為誘導(dǎo)紅系祖細(xì)胞增殖和分化，進(jìn)而促進(jìn)骨髓造血功能，改善貧血程度。由于本研究樣本量較小，研究時(shí)間短，EPO早期應(yīng)用的最佳時(shí)間、EPO治療后血清造血物質(zhì)的動態(tài)變化有待進(jìn)一步探討。

作者貢獻(xiàn)：劉曉靜、江蓮進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析；劉曉靜進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；江蓮進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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2017-05-18；

2017-09-21)

(本文編輯：吳立波)

EffectofErythropoietinonAnemiaatDifferentTherapeuticMedicationTimeinPrematureInfants

LIUXiao-jing,JIANGLian*

DepartmentofPediatrics，theFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050011,China

ObjectiveTo investigate the therapeutic time of erythropoietin (EPO) in anemia of prematurity and the effect on anemia of premature infants with different gestational ages.MethodsFrom March 2014 to February 2016,90 cases of premature infants with anemia admitted to Department of Neonatology,Baoding Maternal and Child Health Hospital were selected as study objects.The patients were divided into control group,late treatment group and early treatment group using the lottery method,30 cases in each group.The early treatment group and the late treatment group were given EPO 750 U·kg-1·w-12 weeks and 3 weeks after birth,respectively.And oral iron was given 1 week after the application of EPO till 5 weeks after birth.The control group

regular treatment and was given oral iron 2 weeks after birth till 5 weeks after birth.Hb,hematocrit (HCT),reticulocyte count (Ret),ferritin (SF),folic acid and vitamin B12levels of each group were measured before and after treatment.The number of patients accepted blood transfusion during treatment in each group were recorded.ResultsAfter treatment,levels of Hb,HCT and Ret in late treatment group were higher than those in control group,and levels of Hb,HCT and Ret in early treatment group were higher than those in control group and late treatment group(P<0.05).There were no statistically significant differences in the folic acid and vitamin B12difference before and after treatment between early and late treatment group(P>0.05),while the SF difference before and after treatment in early treatment group were higher than those in late treatment group (P<0.05).In early treatment group,there were no statistically significant differences in the levels of folic acid and vitamin B12between big and small gestational age infants (P>0.05),while the levels of Hb,HCT,Ret,SF in infants with big gestational age were higher than those in infants with small gestational age(P<0.05).The blood transfusion rate was 63.3%(19/30),43.3% (13/30) and 36.7% (11/30) during treatment in the control group,late treatment group and early treatment group,respectively.And there were no statistically significant differences in the blood transfusion rate among each group (P=0.099).There was no statistically significant difference in the blood transfusion rate between small (6/15)and big (5/15)gestational age infants in the early treatment group(P>0.05).ConclusionEarly application of EPO 2 weeks after birth can alleviate the degree of anemia in premature infants,and the treatment effect on big gestational age infants is better than that on small gestational age infants,but blood transfusion can not be completely avoided.

Anemia；Infant,premature；Erythropoietin；Hemoglobin；Blood transfusion

050011河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院兒科

*通信作者：江蓮，主任醫(yī)師；E-mail:jianglianerke@163.com

注：劉曉靜現(xiàn)工作單位為保定市婦幼保健院新生兒科

R 556

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.113

劉曉靜，江蓮.促紅細(xì)胞生成素不同用藥時(shí)機(jī)治療早產(chǎn)兒貧血的效果研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(32)：3991-3995.[www.chinagp.net]

LIU X J,JIANG L.Effect of erythropoietin on anemia at different therapeutic medication time in premature infants[J].Chinese General Practice，2017，20(32)：3991-3995.

*Correspondingauthor:JIANGLian,Chiefphysician;E-mail:jianglianerke@163.com

10.3969/j.issn.1674-0742.2013.07.009.