中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)

【編者按】 骨質(zhì)疏松癥是絕經(jīng)后女性及老年人常見病、多發(fā)病，據(jù)調(diào)查顯示，我國50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率女性為20.7%，男性為14.4%，另外，骨質(zhì)疏松性骨折也是老年人致殘、致死的主要原因之一。然而，目前臨床對(duì)骨質(zhì)疏松癥的篩查方法、診斷閾值尚存在爭議，對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療缺乏規(guī)范性，尤其在分級(jí)診療背景下，需加強(qiáng)全科醫(yī)生對(duì)骨質(zhì)疏松癥的防治能力。本刊持續(xù)關(guān)注骨質(zhì)疏松癥防治新進(jìn)展，先后在2016年第14期、2017年第8期組織骨質(zhì)疏松癥的專題研究。在中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)授權(quán)下，本期發(fā)布更新《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》。該指南推薦了骨質(zhì)疏松癥高危人群的各種篩查方法，完善了診斷標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)分層防治，合理安全用藥，并順應(yīng)醫(yī)改方向，建立骨質(zhì)疏松癥的分級(jí)診療流程。相信該指南的發(fā)布能為我國各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)骨質(zhì)疏松癥的規(guī)范化防治發(fā)揮巨大作用！

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)

骨質(zhì)疏松；危險(xiǎn)因素；篩查；藥物治療；指南

Osteoporosis；Risk factors；Screening;Pharmacotherapy；Guidebooks

1 概述

1.1 定義和分類 骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是最常見的骨骼疾病,是一種以骨量低，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[1]。2001年美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health,NIH)將其定義為以骨強(qiáng)度下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的骨骼疾病，提示骨量降低是骨質(zhì)疏松性骨折的主要危險(xiǎn)因素，但還存在其他危險(xiǎn)因素[2]。骨質(zhì)疏松癥可發(fā)生于任何年齡，但多見于絕經(jīng)后女性和老年男性。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(Ⅰ型)、老年骨質(zhì)疏松癥(Ⅱ型)和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(包括青少年型)。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥一般發(fā)生在女性絕經(jīng)后5～10年內(nèi)；老年骨質(zhì)疏松癥一般指70歲以后發(fā)生的骨質(zhì)疏松；特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥主要發(fā)生在青少年，病因尚未明[3-4]。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥指由任何影響骨代謝的疾病和/或藥物及其他明確病因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松。本指南主要針對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。

1.2 流行病學(xué) 骨質(zhì)疏松癥是一種與增齡相關(guān)的骨骼疾病。目前我國60歲以上人口已超過2.1億(約占總?cè)丝诘?5.5%)，65歲以上人口近1.4億(約占總?cè)丝诘?0.1%)[5]，是世界上老年人口絕對(duì)數(shù)最大的國家。隨著人口老齡化日趨嚴(yán)重，骨質(zhì)疏松癥已成為我國面臨的重要公共健康問題。早期流行病學(xué)調(diào)查顯示：我國50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率女性為20.7%，男性為14.4%；60歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率明顯增高，女性尤為突出。據(jù)估算2006年我國骨質(zhì)疏松癥患者近7 000萬，骨量減少者已超過2億人[6]。盡管缺乏新近的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但估測(cè)我國骨質(zhì)疏松癥和骨量減少人數(shù)已遠(yuǎn)超過以上數(shù)字。

骨質(zhì)疏松性骨折(或稱脆性骨折)指受到輕微創(chuàng)傷或日?；顒?dòng)中即發(fā)生的骨折,是骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重后果。骨質(zhì)疏松性骨折的常見部位是椎體、髖部、前臂遠(yuǎn)端、肱骨近端和骨盆等[7]，其中最常見的是椎體骨折。國內(nèi)基于影像學(xué)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，50歲以上女性椎體骨折患病率約為15%，50歲以后椎體骨折的患病率隨增齡而漸增，80歲以上女性椎體骨折患病率可高達(dá)36.6%[8]。髖部骨折是最嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松性骨折，近年來我國髖部骨折的發(fā)生率呈顯著上升趨勢(shì)。研究表明：1990—1992年，50歲以上髖部骨折發(fā)生率男性為83/10萬，女性為80/10萬[9]；2002—2006年，此發(fā)生率增長為男性129/10萬和女性229/10萬，分別增加了1.61倍和2.76倍[10-12]。預(yù)計(jì)在未來幾十年中國人髖部骨折發(fā)生率仍將處于增長期。據(jù)估計(jì)，2015年我國主要骨質(zhì)疏松性骨折(腕部、椎體和髖部)約為269萬例次，2035年約為483萬例次，到2050年約達(dá)599萬例次[13]。女性一生發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)性(40%)高于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的總和，男性一生發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)性(13%)高于前列腺癌[14-15]。

骨質(zhì)疏松性骨折的危害巨大，是老年患者致殘和致死的主要原因之一。發(fā)生髖部骨折后1年之內(nèi)，20%患者會(huì)死于各種并發(fā)癥，約50%患者致殘，生活質(zhì)量明顯下降[16-17]。而且，骨質(zhì)疏松癥及骨折的醫(yī)療和護(hù)理，需要投入大量的人力、物力和財(cái)力，造成沉重的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。據(jù)2015年預(yù)測(cè)，我國2015、2035和2050年用于主要骨質(zhì)疏松性骨折(腕部、椎體和髖部)的醫(yī)療費(fèi)用將分別高達(dá)720億元、1 320億元和1 630億元[13]。

然而，必須強(qiáng)調(diào)骨質(zhì)疏松癥可防、可治。需加強(qiáng)對(duì)危險(xiǎn)人群的早期篩查與識(shí)別，即使已經(jīng)發(fā)生過脆性骨折的患者，經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹委煟捎行Ы档驮俅喂钦鄣娘L(fēng)險(xiǎn)。目前我國骨質(zhì)疏松癥診療率在地區(qū)間、城鄉(xiāng)間還存在顯著差異，整體診治率均較低。即使患者發(fā)生了脆性骨折(椎體骨折和髖部骨折)，骨質(zhì)疏松癥的診斷率僅為2/3左右，接受有效抗骨質(zhì)疏松藥物治療者尚不足1/4[18]。鑒于我國目前骨質(zhì)疏松癥診治率過低的嚴(yán)峻現(xiàn)實(shí)，本指南建議在醫(yī)療衛(wèi)生工作中重視骨質(zhì)疏松癥及其骨折的防治，注意識(shí)別高危人群，給予及時(shí)診斷和合理治療。

2 骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制

骨骼需有足夠的剛度和韌性維持骨強(qiáng)度，以承載外力，避免骨折。為此，要求骨骼具備完整的層級(jí)結(jié)構(gòu)，包括Ⅰ型膠原的三股螺旋結(jié)構(gòu)、非膠原蛋白及沉積于其中的羥基磷灰石。骨骼的完整性由不斷重復(fù)、時(shí)空偶聯(lián)的骨吸收和骨形成過程維持，此過程稱為“骨重建”。骨重建由成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞等組成的骨骼基本多細(xì)胞單位(basic multicellular unit,BMU)實(shí)施。成年前骨骼不斷構(gòu)建、塑形和重建，骨形成和骨吸收的正平衡使骨量增加，并達(dá)到骨峰值；成年期骨重建平衡，維持骨量；此后隨年齡增加，骨形成與骨吸收呈負(fù)平衡，骨重建失衡造成骨丟失。

適當(dāng)?shù)牧W(xué)刺激和負(fù)重有利于維持骨重建，修復(fù)骨骼微損傷，避免微損傷累積和骨折。分布于哈佛管周圍的骨細(xì)胞(占骨骼細(xì)胞的90%～95%)可感受骨骼的微損傷和力學(xué)刺激，并直接與鄰近骨細(xì)胞，或通過內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌的方式與其他骨細(xì)胞聯(lián)系[19]。力學(xué)刺激變化或微損傷貫通板層骨或微管系統(tǒng)，通過影響骨細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞前體的遷移和分化。破骨細(xì)胞占骨骼細(xì)胞的1%～2%，由單核巨噬細(xì)胞前體分化形成，主司骨吸收。破骨細(xì)胞生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)步驟包括成骨細(xì)胞產(chǎn)生的核因子-κB受體活化體配體〔receptor activator of nuclear factor-κB (NF-κB) ligand，RANKL〕與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞上的RANK結(jié)合，從而激活NF-κB，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化。破骨細(xì)胞的增生和生存有賴于成骨細(xì)胞源性的巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)與破骨細(xì)胞的受體c-fms相結(jié)合。成骨細(xì)胞分泌的護(hù)骨素(osteoprotegerin，OPG)，也作為可溶性RANKL的受體，與RANK競(jìng)爭性結(jié)合RANKL，從而抑制破骨細(xì)胞的生成。RANKL/OPG的比值決定了骨吸收的程度，該比值受甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、1,25雙羥維生素D〔1,25-dihydroxyvitamin D,1,25(OH)2D〕、前列腺素和細(xì)胞因子等的影響[20-21]。骨吸收后，成骨細(xì)胞的前體細(xì)胞能感知轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)的梯度變化而被募集。成骨細(xì)胞由間充質(zhì)干細(xì)胞分化而成，主司骨形成，并可隨骨基質(zhì)的礦化而成為包埋于骨組織中的骨細(xì)胞或停留在骨表面的骨襯細(xì)胞。成骨細(xì)胞分泌富含蛋白質(zhì)的骨基質(zhì)，包括Ⅰ型膠原和一些非膠原的蛋白質(zhì)(如骨鈣素)等；再經(jīng)過數(shù)周至數(shù)月，羥基磷灰石沉積于骨基質(zhì)上完成礦化[22]。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥主要是由于絕經(jīng)后雌激素水平降低，雌激素對(duì)破骨細(xì)胞的抑制作用減弱，破骨細(xì)胞的數(shù)量增加、凋亡減少、壽命延長，導(dǎo)致其骨吸收功能增強(qiáng)。盡管成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成亦有增加，但不足以代償過度骨吸收，骨重建活躍和失衡致使小梁骨變細(xì)或斷裂，皮質(zhì)骨孔隙度增加，導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降。雌激素減少降低骨骼對(duì)力學(xué)刺激的敏感性，使骨骼呈現(xiàn)類似于廢用性骨丟失的病理變化[23]。

老年性骨質(zhì)疏松癥一方面由于增齡造成骨重建失衡，骨吸收/骨形成比值升高，導(dǎo)致進(jìn)行性骨丟失；另一方面，增齡和雌激素缺乏使免疫系統(tǒng)持續(xù)低度活化，處于促炎性反應(yīng)狀態(tài)。炎性反應(yīng)遞質(zhì)腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-7、IL-17及前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)均誘導(dǎo)M-CSF和RANKL的表達(dá)，刺激破骨細(xì)胞，并抑制成骨細(xì)胞，造成骨量減少。雌激素和雄激素在體內(nèi)均具有對(duì)抗氧化應(yīng)激的作用，老年人性激素結(jié)合球蛋白持續(xù)增加，使睪酮和雌二醇的生物利用度下降，體內(nèi)的活性氧類(reactive oxidative species，ROS)堆積，促使間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡，使骨形成減少。老年人常見維生素D缺乏及慢性負(fù)鈣平衡，導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。年齡相關(guān)的腎上腺源性雄激素生成減少、生長激素-胰島素樣生長因子軸功能下降、肌少癥和體力活動(dòng)減少造成骨骼負(fù)荷減少，也會(huì)使骨吸收增加。此外，隨增齡和生活方式相關(guān)疾病引起的氧化應(yīng)激及糖基化增加，使骨基質(zhì)中的膠原分子發(fā)生非酶促交聯(lián)，也會(huì)導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低[24-25]。

骨質(zhì)疏松癥及其骨折的發(fā)生是遺傳因素和非遺傳因素交互作用的結(jié)果(見圖1)。遺傳因素主要影響骨骼大小、骨量、結(jié)構(gòu)、微結(jié)構(gòu)和內(nèi)部特性。峰值骨量的60%～80%由遺傳因素決定，多種基因的遺傳變異被證實(shí)與骨量調(diào)節(jié)相關(guān)。非遺傳因素主要包括環(huán)境因素、生活方式、疾病、藥物、跌倒相關(guān)因素等。骨質(zhì)疏松癥是由多種基因-環(huán)境因素等微小作用積累的共同結(jié)果。

3 骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

3.1 骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素 骨質(zhì)疏松癥是一種受多重危險(xiǎn)因素影響的復(fù)雜疾病，危險(xiǎn)因素包括遺傳因素和環(huán)境因素等多方面。骨折是骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重后果，也有多種骨骼外的危險(xiǎn)因素與骨折相關(guān)。因此，臨床上需注意識(shí)別骨質(zhì)疏松癥及其并發(fā)癥骨折的危險(xiǎn)因素，篩查高危人群，盡早診斷和防治骨質(zhì)疏松癥，減少骨折的發(fā)生。

骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素分為不可控因素與可控因素，后者包括不健康生活方式、疾病、藥物等(見表1)。

3.1.1 不可控因素 主要有種族(患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)：白種人高于黃種人，而黃種人高于黑種人)、老齡化、女性絕經(jīng)、脆性骨折家族史。

3.1.2 可控因素 不健康生活方式：包括體力活動(dòng)少、吸煙、過量飲酒、過多飲用含咖啡因的飲料、營養(yǎng)失衡、蛋白質(zhì)攝入過多或不足、鈣和/或維生素D缺乏、高鈉飲食、體質(zhì)量過低等。

影響骨代謝的疾?。喊ㄐ韵俟δ軠p退癥等多種內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫性疾病、胃腸道疾病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)肌肉疾病、慢性腎臟及心肺疾病等。

影響骨代謝的藥物：包括糖皮質(zhì)激素、抗癲癇藥物、芳香化酶抑制劑、促性腺激素釋放激素類似物、抗病毒藥物、噻唑烷二酮類藥物、質(zhì)子泵抑制劑和過量甲狀腺激素等。

3.2 骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具 骨質(zhì)疏松癥是受多因素影響的復(fù)雜疾病，對(duì)個(gè)體進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，能為疾病早期防治提供有益幫助。臨床上評(píng)估骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的方法較多，這里推薦國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(International Osteoporosis Foundation,IOF)骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)一分鐘測(cè)試題[27]和亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具(osteoporosis self-assessment tool for Asians,OSTA)，作為疾病風(fēng)險(xiǎn)的初篩工具。

3.2.1 IOF骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)一分鐘測(cè)試題 IOF骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)一分鐘測(cè)試題是根據(jù)患者簡單病史，從中選擇與骨質(zhì)疏松相關(guān)的問題，由患者判斷是與否，從而初步篩選出可能具有骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的患者。該測(cè)試題簡單快速，易于操作，但僅能作為初步篩查疾病風(fēng)險(xiǎn)，不能用于骨質(zhì)疏松癥的診斷，具體測(cè)試題見表2。

3.2.2 亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具[28]OSTA基于亞洲8個(gè)國家和地區(qū)絕經(jīng)后婦女的研究，收集多項(xiàng)骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素，并進(jìn)行骨密度測(cè)定，從中篩選出11項(xiàng)與骨密度顯著相關(guān)的危險(xiǎn)因素，再經(jīng)多變量回歸模型分析，得出能較好體現(xiàn)靈敏度和特異度的兩項(xiàng)簡易篩查指標(biāo)，即年齡和體質(zhì)量。計(jì)算方法是：OSTA指數(shù)=〔體質(zhì)量(kg)-年齡(歲)〕×0.2，結(jié)果評(píng)定見表3。也可以通過簡圖(見圖2)根據(jù)年齡和體質(zhì)量進(jìn)行快速查對(duì)評(píng)估。

表3 OSTA指數(shù)評(píng)價(jià)骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別Table 3 Osteoporosis self-assessment tool for Asians

注：OSTA=亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具

OSTA主要是根據(jù)年齡和體質(zhì)量篩查骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，但需要指出，OSTA所選用的指標(biāo)過少，其特異度不高，需結(jié)合其他危險(xiǎn)因素進(jìn)行判斷，且僅適用于絕經(jīng)后婦女。

注：GH=生長激素，IGF=胰島素樣生長因子，PTH=甲狀旁腺素，TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL=白介素，PGE2=前列腺素E2，RANKL=核因子-κB受體活化體配體，OPG=護(hù)骨素

圖1 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制
Figure1 Pathogenesis of primary osteoporosis

表1 骨質(zhì)疏松癥的主要危險(xiǎn)因素Table 1 Key risk factors of osteoporosis

表2 國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(IOF)骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)一分鐘測(cè)試題Table 2 IOF one-minute osteoporosis risk test

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，F(xiàn)RAX?=骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具

注：OSTA=亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具

圖2 年齡、體質(zhì)量與骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的關(guān)系(OSTA)
Figure2 Diagram of osteoporosis self-assessment tool for Asians

表4 FRAX?計(jì)算依據(jù)的主要臨床危險(xiǎn)因素、骨密度值及結(jié)果判斷Table 4 Outcome judgments of FRAX? and its calculation basis

3.2.3 骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè) 世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)推薦的骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具(fracture risk assessment tool,FRAX?)[29-31]，根據(jù)患者的臨床危險(xiǎn)因素及股骨頸骨密度建立模型，用于評(píng)估患者未來10年髖部骨折及主要骨質(zhì)疏松性骨折(椎體、前臂、髖部或肩部)的概率。針對(duì)中國人群的FRAX?可通過登陸以下網(wǎng)址獲得：http://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2。

FRAX?工具的計(jì)算參數(shù)主要包括部分臨床危險(xiǎn)因素和股骨頸骨密度[29](見表4)。FRAX?工具應(yīng)用中存在的問題與局限:

3.2.3.1 應(yīng)用人群 不需FRAX?評(píng)估者：臨床上已診斷骨質(zhì)疏松癥(即骨密度T-值≤-2.5)或已發(fā)生脆性骨折者，不必再用FRAX?評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)及時(shí)開始治療。

需要FRAX?評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)者：具有一個(gè)或多個(gè)骨質(zhì)疏松性骨折臨床危險(xiǎn)因素，未發(fā)生骨折且骨量減少者(骨密度為T-值-1.0～-2.5)，可通過FRAX?計(jì)算患者未來10年發(fā)生主要骨質(zhì)疏松性骨折及髖部骨折的概率。對(duì)于FRAX?評(píng)估閾值為骨折高風(fēng)險(xiǎn)者，建議進(jìn)行骨密度測(cè)量，并考慮給予治療[31]。

FRAX?工具不適于已接受有效抗骨質(zhì)疏松藥物治療的人群。

3.2.3.2 地區(qū)、人種差異問題 FRAX?的骨折相關(guān)危險(xiǎn)因素基于來自歐洲、北美、亞洲、澳大利亞等多個(gè)獨(dú)立大樣本前瞻性人群研究和大樣本的薈萃分析，因此有一定的代表性。由于針對(duì)我國骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病率及其影響因素的大樣本流行病學(xué)研究正在進(jìn)行中，初步研究提示目前FRAX?預(yù)測(cè)結(jié)果可能低估了中國人群的骨折風(fēng)險(xiǎn)[32]。

3.2.3.3 判斷是否需要治療的閾值 建議給予患者治療的FRAX?閾值，尚存爭議，有研究認(rèn)為不同國家、性別、不同年齡段應(yīng)有不同的干預(yù)閾值[31-35]。美國指南建議FRAX?預(yù)測(cè)的髖部骨折概率≥3%或任何主要骨質(zhì)疏松性骨折概率≥20%時(shí)，為骨質(zhì)疏松性骨折高?；颊?，建議給予治療；而歐洲部分國家建議FRAX?預(yù)測(cè)的髖部骨折概率≥5%為治療閾值。鑒于FRAX?可能低估中國人群的骨折風(fēng)險(xiǎn)，本指南建議FRAX?預(yù)測(cè)的髖部骨折概率≥3%或任何主要骨質(zhì)疏松性骨折概率≥20%時(shí)，為骨質(zhì)疏松性骨折高?；颊撸ㄗh給予治療。

3.2.3.4 FRAX?的其他不足 除FRAX?包括的骨折危險(xiǎn)因素，還有其他因素也與骨折發(fā)生相關(guān)[29 -30]。如跌倒是誘發(fā)骨折的重要危險(xiǎn)因素，但FRAX?計(jì)算中沒有包括跌倒。FRAX?的危險(xiǎn)因素納入了糖皮質(zhì)激素使用史，但沒有涉及糖皮質(zhì)激素的治療劑量及療程。FRAX?也沒有納入與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的多種其他藥物。FRAX?盡管列入了部分與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的疾病，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、糖尿病、成骨不全癥等，但有待進(jìn)一步完善。

3.2.4 跌倒及其危險(xiǎn)因素 跌倒是骨質(zhì)疏松性骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，跌倒的危險(xiǎn)因素包括環(huán)境因素和自身因素等[36-37]，應(yīng)重視對(duì)下列跌倒相關(guān)危險(xiǎn)因素的評(píng)估及干預(yù)。

環(huán)境因素：包括光線昏暗、路面濕滑、地面障礙物、地毯松動(dòng)、衛(wèi)生間未安裝扶手等。

自身因素：包括年齡老化、肌少癥、視覺異常、感覺遲鈍、神經(jīng)肌肉疾病、缺乏運(yùn)動(dòng)、平衡能力差、步態(tài)異常、既往跌倒史、維生素D不足、營養(yǎng)不良、心臟疾病、直立性低血壓、抑郁癥、精神和認(rèn)知疾患、藥物(如安眠藥、抗癲癇藥及治療精神疾病藥物)等。

4 骨質(zhì)疏松癥臨床表現(xiàn)

骨質(zhì)疏松癥初期通常沒有明顯的臨床表現(xiàn)，因而被稱為“寂靜的疾病”或“靜悄悄的流行病”。但隨著病情進(jìn)展，骨量不斷丟失，骨微結(jié)構(gòu)破壞，患者會(huì)出現(xiàn)骨痛，脊柱變形，甚至發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折等后果。部分患者可沒有臨床癥狀，僅在發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折等嚴(yán)重并發(fā)癥后才被診斷為骨質(zhì)疏松癥。

4.1 疼痛 骨質(zhì)疏松癥患者，可出現(xiàn)腰背疼痛或全身骨痛。疼痛通常在翻身時(shí)、起坐時(shí)及長時(shí)間行走后出現(xiàn)，夜間或負(fù)重活動(dòng)時(shí)疼痛加重，并可能伴有肌肉痙攣，甚至活動(dòng)受限。

4.2 脊柱變形 嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者，因椎體壓縮性骨折，可出現(xiàn)身高變矮或駝背等脊柱畸形。多發(fā)性胸椎壓縮性骨折可導(dǎo)致胸廓畸形，甚至影響心肺功能；嚴(yán)重的腰椎壓縮性骨折可能會(huì)導(dǎo)致腹部臟器功能異常，引起便秘、腹痛、腹脹、食欲減低等不適。

4.3 骨折 骨質(zhì)疏松性骨折屬于脆性骨折，通常指在日常生活中受到輕微外力時(shí)發(fā)生的骨折。骨折發(fā)生的常見部位為椎體(胸、腰椎)，髖部(股骨近端)，前臂遠(yuǎn)端和肱骨近端；其他部位如肋骨、跖骨、腓骨、骨盆等部位亦可發(fā)生骨折。骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生后，再骨折的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

4.4 對(duì)心理狀態(tài)及生活質(zhì)量的影響 骨質(zhì)疏松癥及其相關(guān)骨折對(duì)患者心理狀態(tài)的危害常被忽略，主要的心理異常包括恐懼、焦慮、抑郁、自信心喪失等。老年患者自主生活能力下降，以及骨折后缺少與外界接觸和交流，均會(huì)給患者造成巨大的心理負(fù)擔(dān)[38-40]。應(yīng)重視和關(guān)注骨質(zhì)疏松癥患者的心理異常，并給予必要的治療。

5 骨質(zhì)疏松癥診斷及鑒別診斷

骨質(zhì)疏松癥的診斷基于全面的病史采集、體格檢查、骨密度測(cè)定、影像學(xué)檢查及必要的生化測(cè)定。臨床上診斷原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥應(yīng)包括兩方面：確定是否為骨質(zhì)疏松癥和排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。

5.1 常用骨密度及骨測(cè)量方法 骨密度是指單位體積(體積密度)或者是單位面積(面積密度)所含的骨量。骨密度及骨測(cè)量方法較多，不同方法在骨質(zhì)疏松癥的診斷、療效監(jiān)測(cè)以及骨折危險(xiǎn)性評(píng)估中的作用有所不同。目前臨床和科研常用的骨密度測(cè)量方法有雙能X線吸收檢測(cè)法(dual energy X-ray absorptiometry,DXA)、定量計(jì)算機(jī)斷層照相術(shù)(quantitative computed tomography,QCT)、外周QCT(peripheral quantita-tive computed tomography,pQCT)和定量超聲(quantitative ultrasound,QUS)等。目前公認(rèn)的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于DXA測(cè)量的結(jié)果。

我國已經(jīng)將骨密度檢測(cè)項(xiàng)目納入40歲以上人群常規(guī)體檢內(nèi)容[41]，臨床上為診治骨質(zhì)疏松癥的骨密度測(cè)定指征見表5。

表5 骨密度測(cè)量的臨床指征Table 5 Clinical indications of bone mineral density measurement

注：IOF=國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)

5.1.1 DXA檢測(cè)骨密度 DXA骨密度測(cè)量是臨床和科研最常用的骨密度測(cè)量方法，可用于骨質(zhì)疏松癥的診斷、骨折風(fēng)險(xiǎn)性預(yù)測(cè)和藥物療效評(píng)估，也是流行病學(xué)研究常用的骨骼評(píng)估方法。其主要測(cè)量部位是中軸骨，包括：腰椎和股骨近端，如腰椎和股骨近端測(cè)量受限，可選擇非優(yōu)勢(shì)側(cè)橈骨遠(yuǎn)端1/3(33%)。DXA正位腰椎測(cè)量感興趣區(qū)包括椎體及其后方的附件結(jié)構(gòu)，故其測(cè)量結(jié)果受腰椎的退行性改變(如椎體和椎小關(guān)節(jié)的骨質(zhì)增生硬化等)和腹主動(dòng)脈鈣化影響。DXA股骨近端測(cè)量感興趣區(qū)分別為股骨頸、大粗隆、全髖和Wards三角區(qū)的骨密度，其中用于骨質(zhì)疏松癥診斷感興趣區(qū)是股骨頸和全髖。另外，不同DXA機(jī)器的測(cè)量結(jié)果如未行橫向質(zhì)控，不能相互比較。新型DXA測(cè)量儀所采集的胸腰椎椎體側(cè)位影像，可用于椎體形態(tài)評(píng)估及其骨折判定(vertebral fracture assessment,VFA)。

5.1.2 QCT QCT是在CT設(shè)備上，應(yīng)用已知密度的體模(phantom)和相應(yīng)的測(cè)量分析軟件測(cè)量骨密度的方法。該方法可分別測(cè)量松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨的體積密度，可較早地反映骨質(zhì)疏松早期松質(zhì)骨的丟失狀況。QCT通常測(cè)量的是腰椎和/或股骨近端的松質(zhì)骨骨密度。QCT腰椎測(cè)量結(jié)果預(yù)測(cè)絕經(jīng)后婦女椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的能力類似于DXA腰椎測(cè)量的評(píng)估。QCT測(cè)量也可用于骨質(zhì)疏松藥物療效觀察[42-43]。

5.1.3 pQCT pQCT測(cè)量部位多為橈骨遠(yuǎn)端和脛骨。該部位測(cè)量結(jié)果主要反映的是皮質(zhì)骨骨密度，可用于評(píng)估絕經(jīng)后婦女髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)。因目前無診斷標(biāo)準(zhǔn)，尚不能用于骨質(zhì)疏松的診斷及臨床藥物療效判斷。另外，高分辨pQCT除測(cè)量骨密度外，還可顯示骨微結(jié)構(gòu)及計(jì)算骨力學(xué)性能參數(shù)[42-43]。

5.1.4 QUS QUS測(cè)量的主要是感興趣區(qū)(包括軟組織、骨組織、骨髓組織)結(jié)構(gòu)對(duì)聲波的反射和吸收所造成超聲信號(hào)的衰減結(jié)果，通常測(cè)量部位為跟骨。QUS測(cè)量結(jié)果不僅與骨密度有不同程度的相關(guān)，還可提供有關(guān)骨應(yīng)力、結(jié)構(gòu)等方面的信息。目前主要用于骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查和骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但還不能用于骨質(zhì)疏松癥的診斷和藥物療效判斷。目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的QUS篩查判定標(biāo)準(zhǔn)，可參考QUS設(shè)備廠家提供的信息，如結(jié)果懷疑骨質(zhì)疏松，應(yīng)進(jìn)一步行DXA測(cè)量。

5.2 腰椎X線側(cè)位影像及其骨折判定 椎體骨折常因無明顯臨床癥狀被漏診，需要在骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)人群中開展椎體骨折的篩查。胸腰椎X線側(cè)位影像可作為判定骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折首選的檢查方法。常規(guī)胸腰椎X線側(cè)位攝片的范圍應(yīng)分別包括胸4至腰1和胸12至腰5椎體?；谛匮祩?cè)位X線影像并采用Genant目視半定量判定方法[44](見圖3)，椎體壓縮性骨折的程度可以分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度或稱輕、中、重度。該判定方法分度是依據(jù)壓縮椎體最明顯處的上下高度與同一椎體后高之比；若全椎體壓縮，則壓縮最明顯處的上下高度與其鄰近上一椎體后高之比；椎體壓縮性骨折的輕、中、重度判定標(biāo)準(zhǔn)分別為椎體壓縮20%～25%、26%～40%及40%以上。

另外，DXA胸腰椎的側(cè)位椎體成像和脊椎CT側(cè)位重建影像的椎體壓縮骨折的判定也可參照上述標(biāo)準(zhǔn)。如在胸腰椎X線側(cè)位影像評(píng)估椎體壓縮性骨折時(shí)見到其他異常X線征象時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步選擇適宜的影像學(xué)檢查，進(jìn)行影像診斷和鑒別診斷。

建議存在以下情況時(shí)，行胸腰椎側(cè)位X線影像或DXA側(cè)位椎體骨折評(píng)估(VFA)，以了解是否存在椎體骨折(見表6)。

表6 進(jìn)行椎體骨折評(píng)估的指征Table 6 Evaluation indications of vertebral fracture

圖3 Genant目視半定量判定方法Figure 3 Genant visual semiquantitative method

5.3 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(bone turnover markers,BTMs) BTMs是骨組織本身的代謝(分解與合成)產(chǎn)物，簡稱骨標(biāo)志物。BTMs分為骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物(見表7)，前者反映成骨細(xì)胞活性及骨形成狀態(tài)，后者代表破骨細(xì)胞活性及骨吸收水平。在正常人不同年齡段，以及不同疾病狀態(tài)時(shí)，血液循環(huán)或尿液中的BTMs水平會(huì)發(fā)生不同程度的變化，代表了全身骨骼代謝的動(dòng)態(tài)狀況[45-48]。這些標(biāo)志物的測(cè)定有助于鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松、判斷骨轉(zhuǎn)換類型、預(yù)測(cè)骨丟失速率、評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)、了解病情進(jìn)展、選擇干預(yù)措施，監(jiān)測(cè)藥物療效及依從性等。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的BTMs水平往往正?；蜉p度升高。如果BTMs水平明顯升高，需排除高轉(zhuǎn)換型繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥或其他疾病的可能性，如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、畸形性骨炎及某些惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等。

在以上諸多標(biāo)志物中，推薦空腹血清Ⅰ型原膠原N-端前肽(procollagen type 1 N-peptide,P1NP)和空腹血清Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)(serum C-terminal telopeptide of type 1 collagen,S-CTX)分別為反映骨形成和骨吸收敏感性較高的標(biāo)志物。

5.4 骨質(zhì)疏松癥診斷 骨質(zhì)疏松癥的診斷主要基于DXA骨密度測(cè)量結(jié)果和/或脆性骨折。

5.4.1 基于骨密度測(cè)定的診斷 DXA測(cè)量的骨密度是目前通用的骨質(zhì)疏松癥診斷指標(biāo)。對(duì)于絕經(jīng)后女性、50歲及以上男性，建議參照WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，基于DXA測(cè)量結(jié)果(見表8)：骨密度值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差及以內(nèi)屬正常；降低1～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨量低下(或低骨量)；降低等于和超過2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松；骨密度降低程度符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)伴有一處或多處脆性骨折為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。骨密度通常用T-值(T-Score)表示，T-值= (實(shí)測(cè)值-同種族同性別正常青年人峰值骨密度)/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標(biāo)準(zhǔn)差?；贒XA測(cè)量的中軸骨(腰椎1～4、股骨頸或全髖)骨密度或橈骨遠(yuǎn)端1/3骨密度對(duì)骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)是T-值≤-2.5。

表8 基于DXA測(cè)定骨密度分類標(biāo)準(zhǔn)Table 8 Classification standard of bone mineral density based on DXA

注：T-值=(實(shí)測(cè)值-同種族同性別正常青年人峰值骨密度)/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標(biāo)準(zhǔn)差；DXA=雙能X線吸收檢測(cè)法

對(duì)于兒童、絕經(jīng)前女性和50歲以下男性，其骨密度水平的判斷建議用同種族的Z值表示，Z-值=(骨密度測(cè)定值-同種族同性別同齡人骨密度均值)/同種族同性別同齡人骨密度標(biāo)準(zhǔn)差。將Z-值≤-2.0視為“低于同年齡段預(yù)期范圍”或低骨量。

5.4.2 基于脆性骨折的診斷 脆性骨折是指受到輕微創(chuàng)傷或日?；顒?dòng)中即發(fā)生的骨折。如髖部或椎體發(fā)生脆性骨折，不依賴于骨密度測(cè)定，臨床上即可診斷骨質(zhì)疏松癥。而在肱骨近端、骨盆或前臂遠(yuǎn)端發(fā)生的脆性骨折，即使骨密度測(cè)定顯示低骨量(-2.5

表7 骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物Table 7 Bone turnover markers

注：IOF=國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)，DXA=雙能X線吸收檢測(cè)法，F(xiàn)RAX?=骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具

圖4 骨質(zhì)疏松癥診療流程
Figure4 Flowchart of diagnosis and treatment of osteoporosis

表9 骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)Table 9 Diagnostic criteria of osteoporosis

5.5 骨質(zhì)疏松癥鑒別診斷及實(shí)驗(yàn)室檢查

5.5.1 骨質(zhì)疏松癥鑒別診斷 骨質(zhì)疏松可由多種病因所致。在診斷原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥之前，一定要重視和排除其他影響骨代謝的疾病，以免發(fā)生漏診或誤診。需詳細(xì)了解病史，評(píng)價(jià)可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的各種病因、危險(xiǎn)因素及藥物，特別強(qiáng)調(diào)部分導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的疾病可能缺少特異的癥狀和體征，有賴于進(jìn)一步輔助檢查。需要鑒別的病因參見表1，主要包括：影響骨代謝的內(nèi)分泌疾病(甲狀旁腺疾病、性腺疾病、腎上腺疾病和甲狀腺疾病等)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病，影響鈣和維生素D吸收和代謝的消化系統(tǒng)和腎臟疾病，神經(jīng)肌肉疾病，多發(fā)性骨髓瘤等惡性疾病，多種先天和獲得性骨代謝異常疾病，長期服用糖皮質(zhì)激素或其他影響骨代謝藥物等。

5.5.2 基本檢查項(xiàng)目 對(duì)已診斷和臨床懷疑骨質(zhì)疏松癥的患者至少應(yīng)做以下幾項(xiàng)基本檢查，以助診斷和鑒別診斷。

(1)基本實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)，尿常規(guī)，肝、腎功能，血鈣、磷和堿性磷酸酶水平，血清蛋白電泳，尿鈣、鈉、肌酐和BTMs等。

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者通常血鈣、磷和堿性磷酸酶值在正常范圍，當(dāng)有骨折時(shí)血堿性磷酸酶水平可有輕度升高。如以上檢查發(fā)現(xiàn)異常，需要進(jìn)一步檢查，或轉(zhuǎn)至相關(guān)?？谱鲞M(jìn)一步鑒別診斷。

(2)骨骼X線影像：雖可根據(jù)常規(guī)X線影像骨結(jié)構(gòu)稀疏評(píng)估骨質(zhì)疏松，但X線影像顯示骨質(zhì)疏松時(shí)其骨質(zhì)已丟失達(dá)30%以上。胸腰椎側(cè)位X線影像可作為骨質(zhì)疏松椎體壓縮性骨折及其程度判定的首選方法。另外，X像影像所示的骨質(zhì)密度受投照條件和閱片者主觀等因素的影響，且不易量化評(píng)估，故X線影像不用于骨質(zhì)疏松癥的早期診斷。但根據(jù)臨床癥狀和體征選擇性進(jìn)行相關(guān)部位的骨骼X線影像檢查，可反映骨骼的病理變化，為骨質(zhì)疏松癥的診斷和鑒別診斷提供依據(jù)。

5.5.3 酌情檢查項(xiàng)目 為進(jìn)一步鑒別診斷的需要，可酌情選擇性進(jìn)行以下檢查，如紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白、性腺激素、血清泌乳素、25羥維生素D(25-hydroxy-vitamin D,25OHD)、甲狀旁腺激素、甲狀腺功能、尿游離皮質(zhì)醇或小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)、血?dú)夥治?、尿本周蛋白、血尿輕鏈，甚至放射性核素骨掃描、骨髓穿刺或骨活檢等檢查。

6 骨質(zhì)疏松癥防治

骨骼強(qiáng)壯是維持人體健康的關(guān)鍵，骨質(zhì)疏松癥的防治應(yīng)貫穿于生命全過程，骨質(zhì)疏松性骨折會(huì)增加致殘率或致死率，因此骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防與治療同等重要。骨質(zhì)疏松癥的主要防治目標(biāo)包括改善骨骼生長發(fā)育，促進(jìn)成年期達(dá)到理想的峰值骨量；維持骨量和骨質(zhì)量，預(yù)防增齡性骨丟失；避免跌倒和骨折。骨質(zhì)疏松癥初級(jí)預(yù)防：指尚無骨質(zhì)疏松但具有骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素者，應(yīng)防止或延緩其發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥并避免發(fā)生第一次骨折；骨質(zhì)疏松癥二級(jí)預(yù)防和治療：指已有骨質(zhì)疏松癥或已經(jīng)發(fā)生過脆性骨折，防治目的是避免發(fā)生骨折或再次骨折。

骨質(zhì)疏松癥的防治措施主要包括基礎(chǔ)措施、藥物干預(yù)和康復(fù)治療。

6.1 基礎(chǔ)措施[35]包括調(diào)整生活方式和骨健康基本補(bǔ)充劑。

6.1.1 調(diào)整生活方式 (1)加強(qiáng)營養(yǎng)，均衡膳食：建議攝入富含鈣、低鹽和適量蛋白質(zhì)的均衡膳食，推薦每日蛋白質(zhì)攝入量為0.8～1.0 g/kg體質(zhì)量，并每天攝入牛奶300 ml或相當(dāng)量的奶制品[49]。(2)充足日照：建議上午11：00到下午3：00間，盡可能多地暴露皮膚于陽光下曬15～30 min(取決于日照時(shí)間、緯度、季節(jié)等因素)，每周兩次，以促進(jìn)體內(nèi)維生素D的合成[50]，盡量不涂抹防曬霜，以免影響日照效果。但需注意避免強(qiáng)烈陽光照射，以防灼傷皮膚。(3)規(guī)律運(yùn)動(dòng)：建議進(jìn)行有助于骨健康的體育鍛煉和康復(fù)治療。運(yùn)動(dòng)可改善機(jī)體敏捷性、力量、姿勢(shì)及平衡等，減少跌倒風(fēng)險(xiǎn)。運(yùn)動(dòng)還有助于增加骨密度。適合于骨質(zhì)疏松癥患者的運(yùn)動(dòng)包括負(fù)重運(yùn)動(dòng)及抗阻運(yùn)動(dòng)，推薦規(guī)律的負(fù)重及肌肉力量練習(xí)，以減少跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)。肌肉力量練習(xí)包括重量訓(xùn)練，其他抗阻運(yùn)動(dòng)及行走、慢跑、太極拳、瑜伽、舞蹈和兵乓球等。運(yùn)動(dòng)應(yīng)循序漸進(jìn)、持之以恒。骨質(zhì)疏松癥患者開始新的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練前應(yīng)咨詢臨床醫(yī)生，進(jìn)行相關(guān)評(píng)估。(4)戒煙。(5)限酒。(6)避免過量飲用咖啡。(7)避免過量飲用碳酸飲料。(8)盡量避免或少用影響骨代謝的藥物。

6.1.2 骨健康基本補(bǔ)充劑 (1)鈣劑：充足的鈣攝入對(duì)獲得理想骨峰值、減緩骨丟失、改善骨礦化和維護(hù)骨骼健康有益。2013版中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量(附件表S1)建議，成人每日鈣推薦攝入量為800 mg(元素鈣)，50歲及以上人群每日鈣推薦攝入量為1 000～1 200 mg[51]。盡可能通過飲食攝入充足的鈣[26]，飲食中鈣攝入不足時(shí)，可給予鈣劑補(bǔ)充。營養(yǎng)調(diào)查顯示我國居民每日膳食約攝入元素鈣400 mg，故尚需補(bǔ)充元素鈣500～600 mg/d。鈣劑選擇需考慮其鈣元素含量、安全性和有效性。不同種類鈣劑中的元素鈣含量見附件表S2，其中碳酸鈣含鈣量高，吸收率高，易溶于胃酸，常見不良反應(yīng)為上腹不適和便秘等。枸櫞酸鈣含鈣量較低，但水溶性較好，胃腸道不良反應(yīng)小，且枸櫞酸有可能減少腎結(jié)石的發(fā)生，適用于胃酸缺乏和有腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)的患者。高鈣血癥和高鈣尿癥時(shí)應(yīng)避免使用鈣劑。補(bǔ)充鈣劑需適量，超大劑量補(bǔ)充鈣劑可能增加腎結(jié)石和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。在骨質(zhì)疏松癥的防治中，鈣劑應(yīng)與其他藥物聯(lián)合使用，目前尚無充分證據(jù)表明單純補(bǔ)鈣可以替代其他抗骨質(zhì)疏松藥物治療。(2)維生素D：充足的維生素D可增加腸鈣吸收、促進(jìn)骨骼礦化、保持肌力、改善平衡能力和降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)。維生素D不足可導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，增加骨吸收，從而引起或加重骨質(zhì)疏松癥。同時(shí)補(bǔ)充鈣劑和維生素D可降低骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)[52]。維生素D不足還會(huì)影響其他抗骨質(zhì)疏松藥物的療效。在我國維生素D不足狀況普遍存在[53-55]，7個(gè)省份的調(diào)查報(bào)告顯示：55歲以上女性血清25OHD平均濃度為18 μg/L，61.0%絕經(jīng)后女性存在維生素D缺乏[48]。2013版中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量(附件表S3)建議，成人推薦維生素D攝入量為400 U(10 μg)/d；65歲及以上老年人因缺乏日照以及攝入和吸收障礙常有維生素D缺乏，推薦攝入量為600 U(15 μg)/d；可耐受最高攝入量為2 000 U(50 μg)/d[50]；維生素D用于骨質(zhì)疏松癥防治時(shí)，劑量可為800～1 200 U/d。對(duì)于日光暴露不足和老年人等維生素D缺乏的高危人群，建議酌情檢測(cè)血清25OHD水平，以了解患者維生素D的營養(yǎng)狀態(tài)，指導(dǎo)維生素D的補(bǔ)充。有研究建議老年人血清25OHD水平應(yīng)達(dá)到或高于75 nmol/L(30 μg/L)，以降低跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)。臨床應(yīng)用維生素D制劑時(shí)應(yīng)注意個(gè)體差異和安全性，定期監(jiān)測(cè)血鈣和尿鈣濃度。不推薦使用活性維生素D糾正維生素D缺乏，不建議1年單次較大劑量普通維生素D的補(bǔ)充[56-57]。

6.2 抗骨質(zhì)疏松癥藥物 有效的抗骨質(zhì)疏松癥藥物可以增加骨密度，改善骨質(zhì)量，顯著降低骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，本指南推薦抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療的適應(yīng)證(見表10)：主要包括經(jīng)骨密度檢查確診為骨質(zhì)疏松癥的患者；已經(jīng)發(fā)生過椎體和髖部等部位脆性骨折者；骨量減少但具有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者。

抗骨質(zhì)疏松癥藥物按作用機(jī)制可分為骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、其他機(jī)制類藥物及傳統(tǒng)中藥(見表11)。通常首選使用具有較廣抗骨折譜的藥物(如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉和迪諾塞麥等)。對(duì)低、中度骨折風(fēng)險(xiǎn)者(如年輕的絕經(jīng)后婦女，骨密度水平較低但無骨折史)首選口服藥物治療。對(duì)口服不能耐受、禁忌、依從性欠佳及高骨折風(fēng)險(xiǎn)者(如多發(fā)椎體骨折或髖部骨折的老年患者、骨密度極低的患者)可考慮使用注射制劑(如唑來膦酸、特立帕肽或迪諾塞麥等)。如僅椎體骨折高風(fēng)險(xiǎn)，而髖部和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)不高的患者，可考慮選用雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selected estrogen receptor modulators,SERMs)。新發(fā)骨折伴疼痛的患者可考慮短期使用降鈣素。迪諾塞麥(denosumab)是RANKL的抑制劑，為單克隆抗體，國外已經(jīng)廣泛使用，在國內(nèi)已經(jīng)完成三期臨床試驗(yàn)[26]，盡管尚未(即將)上市，亦納入本指南。中藥具有改善臨床癥候等作用，但降低骨質(zhì)疏松性骨折的證據(jù)尚不足?，F(xiàn)就國家食品藥品監(jiān)督管理局(China Food and Drug Administration,CFDA)已經(jīng)批準(zhǔn)的主要抗骨質(zhì)疏松癥藥物的特征和應(yīng)用規(guī)范介紹如下(藥物類別按照英文字母排序)。

6.2.1 雙膦酸鹽類 雙膦酸鹽(bisphosphonates)是焦磷酸鹽的穩(wěn)定類似物，其特征為含有P-C-P基團(tuán)。是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗骨質(zhì)疏松癥藥物。雙膦酸鹽與骨骼羥磷灰石的親和力高，能夠特異性結(jié)合到骨重建活躍的骨表面，抑制破骨細(xì)胞功能，從而抑制骨吸收。不同雙膦酸鹽抑制骨吸收的效力差別很大[58]，因此臨床上不同雙膦酸鹽藥物使用劑量及用法也有所差異[58-59]。目前用于防治骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽主要包括阿侖膦酸鈉(見表12)、唑來膦酸(見表13)、利塞膦酸鈉(見表14)、伊班膦酸鈉(見表15)、依替膦酸二鈉(見表16)和氯膦酸二鈉(見表17)等[58-66]。

雙膦酸鹽類藥物總體安全性較好，但以下幾點(diǎn)值得關(guān)注[26,67-71]：

6.2.1.1 胃腸道不良反應(yīng) 口服雙膦酸鹽后少數(shù)患者可能發(fā)生輕度胃腸道反應(yīng)，包括上腹疼痛、反酸等癥狀。故除嚴(yán)格按說明書提示的方法服用外，有活動(dòng)性胃及十二指腸潰瘍、反流性食管炎者、功能性食管活動(dòng)障礙者慎用。若存在腸吸收不良，可能影響雙膦酸鹽的吸收。

表10 抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療適應(yīng)證Table 10 Indications for drug treatment of osteoporosis

表11 防治骨質(zhì)疏松癥主要藥物Table 11 Main drugs for prevention and treatment of osteoporosis

注：RANKL=核因子-κB受體活化體配體

表12 阿侖膦酸鈉Table 12 Alendronate

注：CFDA=國家食品藥品監(jiān)督管理局

表13 唑來膦酸Table 13 Zoledronic acid

表14 利塞膦酸鈉Table 14 Risedronate sodium

表15 伊班膦酸鈉Table 15 Boniva

表16 依替膦酸二鈉Table 16 Disodium etidronate

6.2.1.2 一過性“流感樣”癥狀 首次口服或靜脈輸注含氮雙膦酸鹽可出現(xiàn)一過性發(fā)熱、骨痛和肌痛等類流感樣不良反應(yīng)，多在用藥3 d內(nèi)明顯緩解，癥狀明顯者可用非甾體抗炎藥或其他解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)癥治療[71]。

6.2.1.3 腎臟毒性 進(jìn)入血液的雙膦酸鹽類藥物約60%以原形從腎臟排泄，對(duì)于腎功能異常的患者，應(yīng)慎用此類藥物或酌情減少藥物劑量。特別是靜脈輸注的雙膦酸鹽類藥物，每次給藥前應(yīng)檢測(cè)腎功能，肌酐清除率<35 ml/min患者禁用。盡可能使患者水化，靜脈輸注唑來膦酸的時(shí)間應(yīng)不少于15 min，伊班膦酸鈉靜脈輸注時(shí)間不少于2 h。

6.2.1.4 下頜骨壞死(osteonecrosis of the jaw,ONJ) 雙膦酸鹽相關(guān)的ONJ罕見。絕大多數(shù)(超過90%)發(fā)生于惡性腫瘤患者應(yīng)用大劑量注射雙膦酸鹽以后，以及存在嚴(yán)重口腔疾病的患者，如嚴(yán)重牙周病或多次牙科手術(shù)等。ONJ主要見于使用靜脈注射雙膦酸鹽的腫瘤患者，發(fā)生率不等，1%～15%[67-70]。而在骨質(zhì)疏松癥患者中，ONJ發(fā)病率僅為0.001%～0.01%，略高于正常人群(<0.001%)。對(duì)患有嚴(yán)重口腔疾病或需要接受牙科手術(shù)的患者，不建議使用該類藥物。降低ONJ發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的措施：在開始抗骨吸收治療前完成必要的口腔手術(shù)，在口腔手術(shù)前后使用抗生素，采用抗菌漱口液，拔牙后正確閉合創(chuàng)面，保持良好的口腔衛(wèi)生。對(duì)存在ONJ高風(fēng)險(xiǎn)患者(伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮質(zhì)激素、免疫缺陷、吸煙等)需要復(fù)雜侵入性口腔手術(shù)時(shí)，建議暫停雙膦酸鹽治療3～6個(gè)月后，再實(shí)施口腔手術(shù)，術(shù)后3個(gè)月如無口腔特殊情況，可恢復(fù)使用雙膦酸鹽。

6.2.1.5 非典型股骨骨折(atypical femur fracture,AFF) 即在低暴力下發(fā)生在股骨小轉(zhuǎn)子以下到股骨髁上之間的骨折，AFF可能與長期應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物有關(guān)。對(duì)于長期使用雙膦酸鹽患者(3年以上)，一旦出現(xiàn)大腿或者腹股溝部位疼痛，應(yīng)進(jìn)行雙股骨X線攝片檢查，明確是否存在AFF，MRI或核素骨掃描均有助于AFF的確診。長期使用雙膦酸鹽的患者中(通常3年以上，中位治療時(shí)間7年)，AFF風(fēng)險(xiǎn)輕微增加，停用雙膦酸鹽以后，風(fēng)險(xiǎn)隨之下降。AFF在使用雙膦酸鹽患者中絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)非常低〔(3.2～50.0)例/10萬人年〕，一旦發(fā)生AFF，應(yīng)立即停止使用雙膦酸鹽等抗骨吸收藥物。

6.2.2 降鈣素類 降鈣素(calcitonin)是一種鈣調(diào)節(jié)激素，能抑制破骨細(xì)胞的生物活性、減少破骨細(xì)胞數(shù)量，減少骨量丟失并增加骨量[72-75]。降鈣素類藥物的另一突出特點(diǎn)是能明顯緩解骨痛，對(duì)骨質(zhì)疏松癥及其骨折引起的骨痛有效[76-77]。目前應(yīng)用于臨床的降鈣素類制劑有兩種：鰻魚降鈣素類似物(見表18)和鮭降鈣素(見表19)。

降鈣素總體安全性良好，少數(shù)患者使用后出現(xiàn)面部潮紅、惡心等不良反應(yīng)，偶有過敏現(xiàn)象，可按照藥品說明書的要求，確定是否做過敏試驗(yàn)。降鈣素類制劑應(yīng)用療程要視病情及患者的其他條件而定。

2012年歐洲藥品管理局人用藥機(jī)構(gòu)委員會(huì)通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，長期使用(6個(gè)月或更長時(shí)間)鮭降鈣素口服或鼻噴劑型與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)輕微增加相關(guān)，但無法肯定該藥物與惡性腫瘤之間的確切關(guān)系[78]；鑒于鼻噴劑型鮭降鈣素具有潛在增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的可能，鮭降鈣素連續(xù)使用時(shí)間一般不超過3個(gè)月[79]。

6.2.3 絕經(jīng)激素治療(menopausal hormone therapy,MHT)[80-85]MHT類藥物(見表20)能抑制骨轉(zhuǎn)換，減少骨丟失。臨床研究已證明MHT包括雌激素補(bǔ)充療法(estrogen therapy,ET)和雌、孕激素補(bǔ)充療法(estrogen plus progestogen therapy,EPT)，能減少骨丟失，降低骨質(zhì)疏松性椎體、非椎體及髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)，是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的有效措施。

絕經(jīng)婦女正確使用MHT，總體是安全的，以下幾點(diǎn)為人們特別關(guān)注的問題。

表18 依降鈣素Table 18 Elcatonin

表19 鮭降鈣素Table 19 Salmon calcitonin

表20 絕經(jīng)激素治療類藥物Table 20 The drugs used for menopausal hormone therapy

6.2.3.1 子宮內(nèi)膜癌 對(duì)有子宮的婦女長期只補(bǔ)充雌激素，證實(shí)可能增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。自20世紀(jì)70年代以來，研究表明對(duì)有子宮婦女補(bǔ)充雌激素的同時(shí)適當(dāng)補(bǔ)充孕激素，子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)不再增加。所以，有子宮的婦女應(yīng)用雌激素治療時(shí)必須聯(lián)合應(yīng)用孕激素。

6.2.3.2 乳腺癌 國際絕經(jīng)學(xué)會(huì)最新推薦：乳腺癌的相關(guān)因素很多，與MHT相關(guān)的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)很低，小于每年1/1 000，且應(yīng)用5年內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加。美國婦女健康倡議(Women’s Health Initiative,WHI)研究中，單用雌激素超過7年，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)也沒有增加，但雌激素加孕激素組5年后乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)有所增加[80-81]。關(guān)于MHT的全球共識(shí)指出，激素治療與乳腺癌的關(guān)系主要取決于孕激素及其應(yīng)用時(shí)間長短。與合成的孕激素相比，微?；S體酮和地屈孕酮與雌二醇聯(lián)用，乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更低。乳腺癌是MHT的禁忌證。

6.2.3.3 心血管疾病 MHT不用于心血管疾病的預(yù)防。無心血管病危險(xiǎn)因素的女性，60歲以前或絕經(jīng)不到10年開始激素治療，可能對(duì)其心血管有一定的保護(hù)作用；已有心血管損害，或60歲后再開始激素治療，則沒有此保護(hù)作用。

6.2.3.4 血栓 MHT輕度增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。血栓是激素治療的禁忌證。非口服雌激素因沒有肝臟首過效應(yīng)，其血栓風(fēng)險(xiǎn)更低。

6.2.3.5 體質(zhì)量增加 雌激素為非同化激素，常規(guī)劑量沒有增加體質(zhì)量的作用。只有當(dāng)大劑量使用時(shí)才會(huì)引起水鈉潴留、體質(zhì)量增加。絕經(jīng)后激素治療使用的低劑量一般不會(huì)引起水鈉潴留。雌激素對(duì)血脂代謝和脂肪分布都有一定的有利影響。

鑒于對(duì)上述問題的考慮，建議激素補(bǔ)充治療遵循以下原則：明確治療的利與弊;絕經(jīng)早期開始用(<60歲或絕經(jīng)10年之內(nèi))，收益更大，風(fēng)險(xiǎn)更小;應(yīng)用最低有效劑量;治療方案?jìng)€(gè)體化;局部問題局部治療;堅(jiān)持定期隨訪和安全性監(jiān)測(cè)(尤其是乳腺和子宮)；是否繼續(xù)用藥，應(yīng)根據(jù)每位婦女的特點(diǎn)，每年進(jìn)行利弊評(píng)估。

6.2.4 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類(selective estrogen receptor modulators,SERMs) SERMs不是雌激素，而是與雌激素受體結(jié)合后，在不同靶組織導(dǎo)致受體空間構(gòu)象發(fā)生不同改變，從而在不同組織發(fā)揮類似或拮抗雌激素的不同生物效應(yīng)。如SERMs制劑雷洛昔芬(見表21)在骨骼與雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮類雌激素的作用，抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎體骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；而在乳腺和子宮則發(fā)揮拮抗雌激素的作用，因而不刺激乳腺和子宮，有研究表明其能夠降低雌激素受體陽性浸潤性乳腺癌的發(fā)生率[86-88]。

雷洛昔芬藥物總體安全性良好。國外研究報(bào)告該藥輕度增加靜脈栓塞的危險(xiǎn)性，國內(nèi)尚未見類似報(bào)道。故有靜脈栓塞病史及有血栓傾向者，如長期臥床和久坐者禁用。對(duì)心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性的研究顯示，雷洛昔芬并不增加冠狀動(dòng)脈疾病和卒中風(fēng)險(xiǎn)。雷洛昔芬不適用于男性骨質(zhì)疏松癥患者。

6.2.5 甲狀旁腺素類似物(parathyroid hormone analogue，PTHa) PTHa是當(dāng)前促骨形成的代表性藥物，國內(nèi)已上市的特立帕肽(見表22)是重組人甲狀旁腺素氨基端1-34活性片段(recombinant human parathyroid hormone 1-34，rhPTH1-34)。間斷使用小劑量PTHa能刺激成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成，增加骨密度，改善骨質(zhì)量，降低椎體和非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[89-90]?；颊邔?duì)rhPTH1-34的總體耐受性良好。臨床常見的不良反應(yīng)為惡心、肢體疼痛、頭痛和眩暈。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，大劑量、長時(shí)間使用特立帕肽增加大鼠骨肉瘤的發(fā)生率[91- 92]。但該藥在美國上市后7年骨肉瘤監(jiān)測(cè)研究中，未發(fā)現(xiàn)特立帕肽和人骨肉瘤存在因果關(guān)系[93]。特立帕肽治療時(shí)間不宜超過24個(gè)月，停藥后應(yīng)序貫使用抗骨吸收藥物治療，以維持或增加骨密度，持續(xù)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。

表21 雷洛昔芬Table 21 Raloxifene

表22 特立帕特Table 22 Teriparatide acetate

6.2.6 鍶鹽 鍶(strontium)是人體必需的微量元素之一，參與人體多種生理功能和生化效應(yīng)。鍶的化學(xué)結(jié)構(gòu)與鈣和鎂相似，在正常人體軟組織、血液、骨骼和牙齒中存在少量的鍶。雷奈酸鍶(見表23)是合成鍶鹽，體外實(shí)驗(yàn)和臨床研究均證實(shí)雷奈酸鍶可同時(shí)作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，具有抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成的雙重作用，可降低椎體和非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[94]。

表23 雷奈酸鍶Table 23 Strontium ranelate

雷奈酸鍶藥物總體安全性良好。常見的不良反應(yīng)包括惡心、腹瀉、頭痛、皮炎和濕疹，一般在治療初始時(shí)發(fā)生，程度較輕，多為暫時(shí)性，可耐受。罕見的不良反應(yīng)為藥物疹伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)[95-96]。具有高靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者，包括既往有靜脈血栓病史的患者，以及有藥物過敏史者，應(yīng)慎用雷奈酸鍶。同時(shí)，需要關(guān)注該藥物可能引起心腦血管嚴(yán)重不良反應(yīng)， 2014年歐洲藥品管理局發(fā)布了對(duì)雷奈酸鍶的評(píng)估公告：在保持雷奈酸鍶上市許可的情況下限制該藥物的使用，雷奈酸鍶僅用于無法使用其他獲批藥物以治療嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者。用藥期間應(yīng)對(duì)這些患者進(jìn)行定期評(píng)估，如果患者出現(xiàn)了心臟或循環(huán)系統(tǒng)問題，例如發(fā)生了缺血性心臟病、外周血管病或腦血管疾病，或高血壓未得到控制，應(yīng)停用雷奈酸鍶。存在某些心臟或循環(huán)系統(tǒng)問題，例如卒中和心臟病發(fā)作史的患者不得使用本藥物[97-98]。

6.2.7 活性維生素D及其類似物 目前國內(nèi)上市用于治療骨質(zhì)疏松癥的活性維生素D及其類似物(vitamin D analogue)有1α羥維生素D3(α-骨化醇)(見表24)和1,25雙羥維生素D3(骨化三醇)(見表25)兩種，國外上市的尚有艾迪骨化醇。因不需要腎臟1α羥化酶羥化就有活性，故得名為活性維生素D及其類似物?；钚跃S生素D及其類似物更適用于老年人、腎功能減退以及1α羥化酶缺乏或減少的患者，具有提高骨密度，減少跌倒，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用[99]。

治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，應(yīng)用上述劑量的活性維生素D總體是安全的。長期使用時(shí)，應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用，不宜同時(shí)補(bǔ)充較大劑量的鈣劑，并建議定期監(jiān)測(cè)患者血鈣和尿鈣水平。在治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，可與其他抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合應(yīng)用。

表24 α-骨化醇Table 24 Alfacalcido

表25 骨化三醇Table 25 Calcitriol

6.2.8 維生素K類(四烯甲萘醌) 四烯甲萘醌(menatetrenone)(見表26)是維生素K2的一種同型物，是γ-羧化酶的輔酶，在γ-羧基谷氨酸的形成過程中起著重要作用。γ-羧基谷氨酸是骨鈣素發(fā)揮正常生理功能所必需的，具有提高骨量的作用[100]。

表26 四烯甲萘醌Table 26 Menatetrenone

6.2.9 RANKL抑制劑 迪諾塞麥(denosumab)(見表27)是一種RANKL抑制劑，為特異性RANKL的完全人源化單克隆抗體，能夠抑制RANKL與其受體RANK的結(jié)合，減少破骨細(xì)胞形成、功能和存活，從而降低骨吸收、增加骨量、改善皮質(zhì)骨或松質(zhì)骨的強(qiáng)度?，F(xiàn)已被美國FDA批準(zhǔn)治療有較高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[26,101]。

表27 狄諾塞麥Table 27 Denosumab

6.3 使用抗骨質(zhì)疏松藥物臨床關(guān)注問題

6.3.1 關(guān)于療程的建議 抗骨質(zhì)疏松藥物治療的成功標(biāo)志是骨密度保持穩(wěn)定或增加，而且沒有新發(fā)骨折或骨折進(jìn)展的證據(jù)。對(duì)于正在使用抑制骨吸收藥物的患者，治療成功的目標(biāo)是骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)值維持在或低于絕經(jīng)前婦女水平。患者在治療期間如發(fā)生再次骨折或顯著的骨量丟失，則需考慮換藥或評(píng)估繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的病因；如果治療期間發(fā)生一次骨折，并不能表明藥物治療失敗，但提示該患者骨折風(fēng)險(xiǎn)高[102]。

除雙膦酸鹽藥物外，其他抗骨質(zhì)疏松藥物一旦停止應(yīng)用，療效就會(huì)快速下降，雙膦酸鹽類藥物停用后，其抗骨質(zhì)疏松性骨折的作用可能會(huì)保持?jǐn)?shù)年[26]。另外，由于雙膦酸鹽類藥物治療超過5年的獲益證據(jù)有限，而且使用超過5年，可能會(huì)增加罕見不良反應(yīng)(如下頜骨壞死或非典型股骨骨折)的風(fēng)險(xiǎn)[26,102]，建議雙膦酸鹽治療3～5年后需考慮藥物假期。目前建議口服雙膦酸鹽治療5年，靜脈雙膦酸鹽治療3年，應(yīng)對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，如為低風(fēng)險(xiǎn)，可考慮實(shí)施藥物假期停用雙膦酸鹽；如骨折風(fēng)險(xiǎn)仍高，可以繼續(xù)使用雙膦酸鹽或換用其他抗骨質(zhì)疏松藥物(如特立帕肽或雷洛昔芬)[26,102]。特立帕肽療程不應(yīng)超過兩年。

抗骨質(zhì)疏松藥物療程應(yīng)個(gè)體化，所有治療應(yīng)至少堅(jiān)持1年，在最初3～5年治療期后，應(yīng)該全面評(píng)估患者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，包括骨折史、新出現(xiàn)的慢性疾病或用藥情況、身高變化、骨密度變化、骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)水平等。如患者治療期間身高仍下降，則須進(jìn)行胸腰椎X線攝片檢查[26,102]。

6.3.2 關(guān)于骨折后應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松藥物 骨質(zhì)疏松性骨折后應(yīng)重視積極給予抗骨質(zhì)疏松藥物治療，包括骨吸收抑制劑或骨形成促進(jìn)劑等[103-107]。迄今很多證據(jù)表明使用常規(guī)劑量的抗骨吸收藥物，包括口服或靜脈雙膦酸類藥物，對(duì)骨折愈合無明顯不良影響[103-104]。骨質(zhì)疏松性骨折后，應(yīng)建議開展骨折聯(lián)絡(luò)服務(wù)(fracture liaison service,FLS)管理項(xiàng)目，促進(jìn)多學(xué)科聯(lián)合診治骨質(zhì)疏松性骨折，及時(shí)合理使用治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，以降低再發(fā)骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

6.3.3 抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合和序貫治療 骨質(zhì)疏松癥如同其他慢性疾病一樣，不僅要長期、個(gè)體化治療，也需藥物聯(lián)合或序貫治療[108]。甲狀旁腺素類似物等骨形成促進(jìn)劑獲準(zhǔn)使用后，藥物的序貫或聯(lián)合治療更為普遍。目前已有的骨質(zhì)疏松聯(lián)合治療方案，大多以骨密度變化為終點(diǎn)，其抗骨折療效，尚有待進(jìn)一步研究[109]?？傮w來說，聯(lián)合使用骨質(zhì)疏松癥治療藥物，應(yīng)評(píng)價(jià)潛在的不良反應(yīng)和治療獲益，此外，還應(yīng)充分考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的影響[110]。聯(lián)合治療方案包括同時(shí)聯(lián)合方案及序貫聯(lián)合方案。根據(jù)藥物作用機(jī)制和特點(diǎn)，對(duì)聯(lián)合用藥暫做以下建議。

6.3.3.1 同時(shí)聯(lián)合方案 鈣劑及維生素D作為基礎(chǔ)治療藥物，可以與骨吸收抑制劑或骨形成促進(jìn)劑聯(lián)合使用[101]。

不建議聯(lián)合應(yīng)用相同作用機(jī)制的藥物。個(gè)別情況為防止快速骨丟失，可考慮兩種骨吸收抑制劑短期聯(lián)合使用，如絕經(jīng)后婦女短期使用小劑量雌/孕激素替代與雷洛昔芬，降鈣素與雙膦酸鹽短期聯(lián)合使用[110]。

聯(lián)合使用甲狀旁腺素類似物等骨形成促進(jìn)劑和骨吸收抑制劑，可增加骨密度，改善骨轉(zhuǎn)換水平，但缺少對(duì)骨折療效的證據(jù)[111-114]，考慮到治療的成本和獲益，通常不推薦。僅用于骨吸收抑制劑治療失敗，或多次骨折需積極給予強(qiáng)有效治療時(shí)[110]。

6.3.3.2 序貫聯(lián)合方案 尚無明確證據(jù)指出禁忌各種抗骨質(zhì)疏松藥物序貫應(yīng)用。特別是如下情況要考慮藥物序貫治療：(1)某些骨吸收抑制劑治療失效、療程過長或存在不良反應(yīng)時(shí)；(2)骨形成促進(jìn)劑(PTH類似物)的推薦療程僅為18～24個(gè)月[110]，此類藥物停藥后應(yīng)序貫治療。推薦在使用甲狀旁腺激素類似物等骨形成促進(jìn)劑后序貫使用骨吸收抑制劑，以維持骨形成促進(jìn)劑所取得的療效[115]。

6.4 中醫(yī)中藥治療 中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中無骨質(zhì)疏松之名，按骨質(zhì)疏松癥主要臨床表現(xiàn)，中醫(yī)學(xué)中相近的病癥有骨痿，見于沒有明顯的臨床表現(xiàn)，或僅感覺腰背酸軟無力的骨質(zhì)疏松患者(“腰背不舉，骨枯而髓減”)；骨痹，癥見“腰背疼痛，全身骨痛，身重、四肢沉重難舉”的患者。根據(jù)中醫(yī)藥“腎主骨”，“脾主肌肉”及“氣血不通則痛”的理論，治療骨質(zhì)疏松癥以補(bǔ)腎益精、健脾益氣、活血祛瘀為基本治法。中藥治療骨質(zhì)疏松癥多以改善癥狀為主，經(jīng)臨床證明有效的中成藥可按病情選用。可能改善本病證候的，且藥物有效成分較明確的中成藥主要包括骨碎補(bǔ)總黃酮[116-118](見表28)，淫羊藿苷[119-123](見表29)和人工虎骨粉(見表30)。

此外，中藥古方青娥丸[124-126]、六味地黃丸、左歸丸、右歸丸及CFDA批準(zhǔn)具有改善骨質(zhì)疏松癥候的中成藥臨床上均可根據(jù)中醫(yī)辨證施治的原則運(yùn)用。根據(jù)2015年12月CFDA發(fā)布的《中藥新藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，中藥可以與鈣劑和維生素D聯(lián)用[127]。

近年來，有關(guān)服用含有補(bǔ)骨質(zhì)成分的中藥制劑導(dǎo)致肝損傷的報(bào)道較多，故建議有肝病的骨質(zhì)疏松癥患者禁用該類制劑。

表28 骨碎補(bǔ)總黃酮Table 28 Total flavonoids of drynariae

表29 淫羊藿苷Table 29 Icariin

表30 人工虎骨粉Table 30 Bionic tiger-bone powder

6.5 康復(fù)治療針對(duì)骨質(zhì)疏松癥的康復(fù)治療主要包括運(yùn)動(dòng)療法、物理因子治療、作業(yè)療法及康復(fù)工程等。

6.5.1 運(yùn)動(dòng)療法 運(yùn)動(dòng)療法簡單實(shí)用，不僅可增強(qiáng)肌力與肌耐力，改善平衡、協(xié)調(diào)性與步行能力，還可改善骨密度、維持骨結(jié)構(gòu)，降低跌倒與脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)等，發(fā)揮綜合防治作用。運(yùn)動(dòng)療法需遵循個(gè)體化、循序漸進(jìn)、長期堅(jiān)持的原則。治療性運(yùn)動(dòng)包括有氧運(yùn)動(dòng)(如慢跑、游泳)、抗阻運(yùn)動(dòng)(如負(fù)重練習(xí))、沖擊性運(yùn)動(dòng)(如體操、跳繩)、振動(dòng)運(yùn)動(dòng)(如全身振動(dòng)訓(xùn)練)等[128]。我國傳統(tǒng)健身方法太極拳等可增加髖部及腰椎骨密度，增強(qiáng)肌肉力量，改善韌帶及肌肉、肌腱的柔韌性，提高本體感覺，加強(qiáng)平衡能力，降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)。運(yùn)動(dòng)鍛煉要注意少做軀干屈曲、旋轉(zhuǎn)動(dòng)作。骨質(zhì)疏松性骨折早期應(yīng)在保證骨折斷端穩(wěn)定性的前提下，加強(qiáng)骨折鄰近關(guān)節(jié)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)(如關(guān)節(jié)屈伸等)及骨折周圍肌肉的等長收縮訓(xùn)練等，以預(yù)防肺部感染、關(guān)節(jié)攣縮、肌肉萎縮及廢用性骨質(zhì)疏松；后期應(yīng)以主動(dòng)運(yùn)動(dòng)、漸進(jìn)性抗阻運(yùn)動(dòng)及平衡協(xié)調(diào)與核心肌力訓(xùn)練為主。

6.5.2 物理因子治療 脈沖電磁場(chǎng)、體外沖擊波、全身振動(dòng)、紫外線等物理因子治療可增加骨量[129-131]；超短波、微波、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、中頻脈沖等治療可減輕疼痛；對(duì)骨質(zhì)疏松骨折或者骨折延遲愈合可選擇低強(qiáng)度脈沖超聲波、體外沖擊波等治療以促進(jìn)骨折愈合[130，132]。神經(jīng)肌肉電刺激、針灸等治療可增強(qiáng)肌力、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，改善肢體功能。聯(lián)合治療方式與治療劑量需依據(jù)患者病情與自身耐受程度選擇。

6.5.3 作業(yè)療法 作業(yè)療法以針對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者的康復(fù)宣教為主，包括指導(dǎo)患者正確的姿勢(shì)，改變不良生活習(xí)慣，提高安全性。作業(yè)療法還可分散患者注意力，減少對(duì)疼痛的關(guān)注，緩解由骨質(zhì)疏松癥引起的焦慮、抑郁等不利情緒。

6.5.4 康復(fù)工程 行動(dòng)不便者可選用拐杖、助行架等輔助器具，以提高行動(dòng)能力，減少跌倒發(fā)生。此外，可進(jìn)行適當(dāng)?shù)沫h(huán)境改造如將樓梯改為坡道，浴室增加扶手等，以增加安全性。骨質(zhì)疏松性骨折患者可佩戴矯形器，以緩解疼痛，矯正姿勢(shì)，預(yù)防再次骨折等。

總之，骨質(zhì)疏松癥是慢性病，涉及骨骼、肌肉等多種組織、器官，需要綜合防治。在常規(guī)藥物、手術(shù)等治療的同時(shí)，積極、規(guī)范、綜合的康復(fù)治療除可改善骨強(qiáng)度、降低骨折發(fā)生外，還可促進(jìn)患者生活、工作能力的恢復(fù)。

6.6 骨質(zhì)疏松癥防治監(jiān)測(cè) 骨質(zhì)疏松癥是一種慢性疾病，其治療是一個(gè)長期的過程，在接受治療期間應(yīng)對(duì)如下情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)：療效，鈣和維生素D的攝入是否充足，藥物的不良反應(yīng)，對(duì)治療的依從性和新出現(xiàn)的可能改變治療預(yù)期效果的共患病。骨質(zhì)疏松癥藥物治療的目的是顯著提高骨強(qiáng)度，從而降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。臨床上，對(duì)療效的監(jiān)測(cè)受限于缺少直接檢測(cè)“骨強(qiáng)度”的臨床工具，目前可使用替代指標(biāo)監(jiān)測(cè)療效，如骨密度和BTMs及脊椎影像學(xué)檢查。

6.6.1 治療依從性監(jiān)測(cè) 依從性差是骨質(zhì)疏松癥治療中普遍存在的問題，提高依從性是防治諸如骨質(zhì)疏松癥等慢性無癥狀性疾病所面臨的挑戰(zhàn)。因?yàn)榛颊邔?duì)疾病危害的認(rèn)知度低，堅(jiān)持治療的積極性不夠。時(shí)間愈久，愈易忽視，依從性越低，影響骨質(zhì)疏松癥的治療效果。

提高骨質(zhì)疏松癥治療的依從性需要有效的醫(yī)患溝通，密切監(jiān)測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)存在的問題。樹立有效治療可降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的信念，有助于維持患者良好的依從性；及時(shí)告知患者BTMs和骨密度結(jié)果，并解釋其與骨折風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)，可鼓勵(lì)患者堅(jiān)持治療；應(yīng)用簡便的治療方案也有助于改善依從性[133-134]。

6.6.2 骨密度檢測(cè)在療效監(jiān)測(cè)中的作用 盡管抗骨質(zhì)疏松藥物的長期抗骨折效力是否取決于其增加和維持骨密度的能力仍存有爭議[135]。但臨床試驗(yàn)研究已經(jīng)廣泛采用DXA檢測(cè)骨密度作為療效判斷的指標(biāo)。連續(xù)檢測(cè)骨密度已經(jīng)成為臨床實(shí)踐中監(jiān)測(cè)療效的重要手段[136]。

必須強(qiáng)調(diào)，使用抗骨吸收藥物治療時(shí)，骨密度的變化并非是預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)下降的敏感指標(biāo)。研究顯示，骨密度增加僅能解釋雙膦酸鹽治療相關(guān)的骨折風(fēng)險(xiǎn)下降的7%～18%[137]和雷諾昔芬治療相關(guān)的脊椎骨折風(fēng)險(xiǎn)下降的4%[138]；而迪諾塞麥治療36個(gè)月全髖骨密度變化可解釋其降低新發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的35%和降低非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的84%[139]。提示骨密度變化對(duì)解釋骨折風(fēng)險(xiǎn)的下降在不同的藥物是不同的，這也表明骨密度以外的其他因素對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)下降可能更重要。早期監(jiān)測(cè)骨密度的變化對(duì)預(yù)測(cè)抗骨吸收藥物治療反應(yīng)的價(jià)值有限。而促骨形成藥物治療時(shí)，骨密度的增加對(duì)解釋臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)的下降占有更大比重，如特立帕肽引起脊椎骨密度增加可解釋脊椎骨折風(fēng)險(xiǎn)下降的30%～41%[140]，骨密度的監(jiān)測(cè)對(duì)促骨形成藥物治療療效評(píng)估比抗骨吸收治療有更大價(jià)值。

在治療期間精確地發(fā)現(xiàn)骨密度變化，要求其變化大于測(cè)定的精確度誤差(precision error)。從嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)觀點(diǎn)看，需監(jiān)測(cè)95%置信區(qū)間的最小有意義變化值(least significant change,LSC)，骨密度的變化值至少應(yīng)為精確度誤差的2.77倍[141]。為了將精確度誤差降至最低，連續(xù)骨密度測(cè)量最好在同一臺(tái)儀器由同一技術(shù)員實(shí)施。如何評(píng)估精確度誤差和計(jì)算LSC可參見網(wǎng)站(www.ISCD.org)。盡管將骨密度變化作為監(jiān)測(cè)療效的指標(biāo)仍有爭議，但美國國家骨質(zhì)疏松基金會(huì)(National Osteoporosis Found-ation,NOF)和國際臨床骨密度測(cè)量學(xué)會(huì)(International Socienty for Clinical Densitometry,ISCD)均推薦骨密度測(cè)量為治療的常規(guī)監(jiān)測(cè)指標(biāo)[26,142]。NOF建議應(yīng)每兩年進(jìn)行一次重復(fù)測(cè)量骨密度[26]，而ISCD提倡首次隨訪測(cè)定應(yīng)在啟動(dòng)治療或改變治療后1年進(jìn)行。但本指南仍推薦在藥物首次治療或改變治療后每年、效果穩(wěn)定后每1～2年重復(fù)骨密度測(cè)量，以監(jiān)測(cè)療效[26,133，142]。

QCT測(cè)量的腰椎體積骨密度(vBMD)可用于監(jiān)測(cè)男女兩性與衰老、疾病和治療相關(guān)的骨密度變化，但應(yīng)根據(jù)體模數(shù)據(jù)建立其精確度[26]。

pDXA、pQCT和QUS測(cè)量的外周骨骼并不能如脊椎和髖部對(duì)治療有相同幅度的反應(yīng)，故目前還不宜用于監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)[26]。

6.6.3 BTMs在治療監(jiān)測(cè)中的作用 在抗骨質(zhì)疏松藥物治療中，BTMs的變化明顯早于骨密度。當(dāng)用強(qiáng)效的抗骨吸收治療時(shí)，BTMs快速下降，并于幾個(gè)月內(nèi)降至較低平臺(tái)期[143]，這種BTMs短期的下降與后續(xù)持久的骨密度變化和骨折風(fēng)險(xiǎn)的下降相關(guān)[143-146]。而對(duì)促骨形成藥物如特立帕肽，早期的骨形成標(biāo)志物的升高預(yù)示著隨后骨密度增加[140]。監(jiān)測(cè)中當(dāng)患者BTMs的變化超過LSC時(shí)，才具臨床意義。LSC是將BTMs測(cè)定的“精確度誤差”乘以2.77得到的。為避免BTMs生物變異的影響，應(yīng)采集禁食過夜標(biāo)本。如重復(fù)測(cè)定，應(yīng)在相同時(shí)間采集標(biāo)本并在同一實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)[26]。

6.6.4 脊椎影像學(xué)檢查 每年進(jìn)行精確的身高測(cè)定對(duì)于判斷骨質(zhì)疏松癥治療療效非常重要。當(dāng)患者身高縮短2 cm以上，無論是急性還是漸進(jìn)，均應(yīng)進(jìn)行脊椎影像學(xué)檢查，以明確是否有新脊椎骨折發(fā)生。在為明確是否有椎體骨折而行首次脊椎影像學(xué)檢查后，若再次出現(xiàn)提示新發(fā)椎體骨折的狀況，如身高變矮、出現(xiàn)新的腰背痛、形體變化或在作胸部X線檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)新的脊椎畸形時(shí)，應(yīng)再次行相應(yīng)的脊椎影像學(xué)檢查。若患者考慮短暫停藥(藥物假期)，應(yīng)重復(fù)進(jìn)行脊椎影像學(xué)檢查以明確有無新發(fā)椎體骨折；若治療期間仍有新發(fā)椎體骨折，則表明需要更強(qiáng)的治療或繼續(xù)治療，而不是考慮停藥[26]。

6.7 分級(jí)診療 骨質(zhì)疏松癥的分級(jí)診療，即按照疾病的輕、重、緩、急及治療難易程度進(jìn)行分級(jí)，不同級(jí)別的醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)不同疾病狀況的治療，實(shí)現(xiàn)基層首診和雙向轉(zhuǎn)診，以有效利用衛(wèi)生資源，做好骨質(zhì)疏松癥的防控和管理，同時(shí)提高醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展骨質(zhì)疏松癥預(yù)防控制的能力[147-149]。

6.7.1 骨質(zhì)疏松癥分級(jí)診療服務(wù)目標(biāo) 以基層首診、雙向轉(zhuǎn)診、急慢分治、上下聯(lián)動(dòng)作為骨質(zhì)疏松癥分級(jí)診療的基本診療模式，逐步實(shí)現(xiàn)不同級(jí)別、不同類別醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間的有序轉(zhuǎn)診。指導(dǎo)患者合理就醫(yī)、規(guī)范治療，從而降低骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)病率及其所致病死率[149-150]。

6.7.2 不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)骨質(zhì)疏松癥分級(jí)診療流程及分工[151]分級(jí)診療流程如圖5所示，各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在骨質(zhì)疏松癥診療中分工如下：一級(jí)醫(yī)院：鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、村衛(wèi)生室、社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)等基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，通過建立居民健康檔案、組織居民健康檢查等多種方式開展骨質(zhì)疏松癥高危人群篩查，登記確診的骨質(zhì)疏松癥患者。開展社區(qū)人群骨質(zhì)疏松癥及相關(guān)危險(xiǎn)因素的健康教育；開展患者隨訪、基本治療及康復(fù)治療；對(duì)診斷不明者、嚴(yán)重并發(fā)癥者及時(shí)轉(zhuǎn)往上級(jí)醫(yī)院診療[147,149,152-154]。二級(jí)醫(yī)院：負(fù)責(zé)骨質(zhì)疏松癥臨床初步診斷，按照診療指南、制定個(gè)體化治療方案；診斷不明及重癥者盡快轉(zhuǎn)診到三級(jí)醫(yī)院診治，對(duì)病情穩(wěn)定者進(jìn)行隨診[147,149,152-154]。三級(jí)醫(yī)院：負(fù)責(zé)骨質(zhì)疏松癥確診，根據(jù)需要完善相關(guān)檢查，明確病因。開展綜合及規(guī)范的治療。治療后病情穩(wěn)定者可以轉(zhuǎn)診到一、二級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行后續(xù)治療、隨訪及康復(fù)[147,149,152-154]。

圖5 分級(jí)診療流程
Figure5 Procedure of hierarchical medical treatment of osteoporosis

附件：

表S1 中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)膳食鈣參考攝入量Table S1 Dietary calcium reference intakes by Chinese Nutrilon Society

表S2 不同鈣劑元素鈣含量Table S2 Calcium content in different calcium agents

表S3 中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)膳食維生素D參考攝入量Table S3 Dietary vitamin D reference intakes by Chinese Nutrilon Society

《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》(2017版)編寫組名單

顧問：廖二元 孟迅吾 徐 苓 朱漢民 黃公怡

周學(xué)瀛 陶天遵

組長：夏維波

副組長：章振林 林 華 金小嵐 余 衛(wèi) 付 勤

執(zhí)行組長：金小嵐

秘書：李 梅 王 鷗 袁凌青

成員：(按姓氏筆劃排序)

丁 悅 王以朋 王 鷗 尹香君 付 勤

朱 梅 劉建民 李 梅 李玉坤 李明全

吳 文 余 衛(wèi) 沈 霖 陳 林 陳德才

林 華 林建華 金小嵐 岳 華 鄭麗麗

侯建明 夏維波 袁凌青 徐又佳 唐 海

盛志峰 章振林 謝忠建 程曉光

編寫組作者單位

北京協(xié)和醫(yī)院(孟迅吾、徐苓、周學(xué)瀛、夏維波、余衛(wèi)、王以朋、李梅、王鷗)；上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院(章振林、岳華)；南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院(林華)；成都軍區(qū)總醫(yī)院(金小嵐)；中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院(付勤)；中南大學(xué)湘雅第二醫(yī)院(廖二元、謝忠建、袁凌青、盛志峰)；上海華東醫(yī)院(朱漢民)；北京醫(yī)院(黃公怡);第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院(陳林)；福建省立醫(yī)院(侯建明)；北京積水潭醫(yī)院(程曉光)；天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院(朱梅)；鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院(鄭麗麗)；河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院(李玉坤)；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院(劉建民)；解放軍第323 醫(yī)院(李明全)；廣東省人民醫(yī)院(吳文)；華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院(沈霖)；四川大學(xué)華西醫(yī)院(陳德才)；蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院(徐又佳)；北京友誼醫(yī)院(唐海)；哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院(陶天遵)；福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(林建華)；廣州中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院(丁悅)；中國疾病預(yù)防控制中心慢性非傳染性疾病預(yù)防控制中心(尹香君)

(本文參考文獻(xiàn)詳見本刊官網(wǎng)www.chinagp.net電子期刊相應(yīng)文章)

2017-10-10)

(本文編輯：吳立波)

·標(biāo)準(zhǔn)·方案·指南·

R 681

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.118

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