史 敏，楊東東△，羅丹青，肖 文，王倩男，寧金麗

(1. 成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，成都 610000； 2. 成都中醫(yī)藥大學，成都 610000)

【臨床基礎】

注射用血塞通對不同中醫(yī)證型短暫性腦缺血患者微栓子信號的影響?

史 敏1，楊東東1△，羅丹青2，肖 文1，王倩男2，寧金麗2

(1. 成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，成都 610000； 2. 成都中醫(yī)藥大學，成都 610000)

目的：探討注射用血塞通對MCA粥樣硬化性血管狹窄伴MES陽性TIA患者MES數(shù)量的影響。方法：選取98例住院患者隨機分成常規(guī)治療組和注射用血塞通組，常規(guī)治療組給予TIA常規(guī)二級預防治療，注射用血塞通組在常規(guī)治療的基礎上給予注射用血塞通治療15 d，比較2組患者治療前后MES數(shù)量及不同中醫(yī)證型患者治療前后MES數(shù)量，并在第3、6個月隨訪缺血事件發(fā)生率。結果：通過TCD對MES監(jiān)測，2組MES的數(shù)量都明顯減少，注射用血塞通組MES數(shù)量減少更明顯，注射用血塞通組陰虛風動型、風痰入絡型患者治療前后MSE差值明顯高于常規(guī)治療組，并在隨訪中發(fā)現(xiàn)，注射用血塞通組缺血性事件發(fā)生率明顯減少。結論：注射用血塞通增加了常規(guī)二級預防，減少MCA粥樣硬化性血管狹窄伴MES陽性TIA患者MES數(shù)量和缺血性事件發(fā)生率。常規(guī)二級預防減少陰虛風動型患者MES數(shù)量最為明顯，注射用血塞通最為明顯地增加了常規(guī)二級預防減少風痰入絡型患者MES數(shù)量的作用。

短暫性腦缺血發(fā)作；微栓子；大腦中動脈狹窄；注射用血塞通；中醫(yī)證型

短暫性腦缺血(transient ischemic attacks，TIA)是由于局灶性腦或視網(wǎng)膜缺血導致的神經(jīng)功能障礙，臨床癥狀持續(xù)時間一般不到1 h且沒有急性梗死證據(jù)的臨床疾病[1]。研究表明，TIA患者存在即將發(fā)生腦梗死的重大風險，應進行緊急處理[2-3]。顱內(nèi)動脈粥樣硬化性動脈狹窄是缺血性腦血管疾病的主要原因，在黑人、中國人和日本人群中，大腦中動脈(middle cerebral artery, MCA)發(fā)生動脈粥樣硬化性血管狹窄的發(fā)生率最高[4-5]。MCA狹窄部位微栓子(microembolic signal，MES)的存在對再梗死有預測價值。上世紀90 年代，Spencer 等率先報道了應用經(jīng)顱多普勒(transcranial Doppler，TCD)對頸動脈內(nèi)膜切除術患者進行術中腦血流的監(jiān)測，觀察到MCA血流中存在固體微栓子，此后在有栓子源的病人如頸動脈狹窄、心臟瓣膜病以及房顫患者中均檢測到MES[6]。目前，MES 監(jiān)測技術已經(jīng)能夠更好地辨認栓子的性質(zhì)和來源，也能對栓子的多少進行定量研究，可以幫助預測發(fā)生栓塞性卒中的風險，并成為評估各種減少栓子數(shù)量的預防藥物有效性的監(jiān)測工具[7]。本研究對中醫(yī)不同證型MCA粥樣硬化性血管狹窄的TIA伴有微栓子陽性患者大腦中動脈進行微栓子監(jiān)測，觀察注射用血塞通對MES 的干預效果，以探討注射用血塞通在缺血性腦血管病預防治療中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月至2016年5月在成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診住院治療的TIA患者98例，診斷標準參考文獻[8]。其中男性63例，女性35 例，年齡57～ 83 歲，平均年齡63.5。

1.2 納入標準

(1)患者有高血壓、糖尿病、高脂血癥動脈粥樣硬化等危險因素；(2)TCD診斷為MCA中度以上狹窄(血管阻塞51%～99%)：①收縮期峰值血流速度(VS)>140 cm/s，或平均血流速度(Vm)>80 cm/s,并有雜音和渦流；②VS>160 cm/s或Vm>120 cm/s無雜音和渦流；③VS在140～160 cm/s或Vm在80～120 cm/s，無雜音和渦流，但雙側(cè)MCA的Vm不對稱，且差值>30%；(3)進行MRA或CTA檢查確診MCA重度狹窄(血管阻塞70%～99%)(見圖2)；(4) MES 監(jiān)測檢出陽性;(5)ABCD2評分≥4分;(6)受試患者自愿簽署知情同意書。

1.3 排除標準

頸動脈超聲檢查存在頸動脈狹窄或閉塞以及存在不穩(wěn)定斑塊;有其他原因的栓子，如心源性、顱外大血管狹窄、血液源性；有胃十二指腸潰瘍史和胃腸道出血史，入院檢查發(fā)現(xiàn)肝腎功嚴重損害的患者；住院期間出現(xiàn)消化道出血、便血、肌病(肌肉疼痛或肌肉無力，且同時伴有肌酸激酶CPK超過正常值上限10倍以上)或肝功異常(ASL和ALT持續(xù)升高超過正常值上限3倍以上)；腫瘤患者；注射用血塞通過敏史者；顳窗暴露不清，信號不穩(wěn)影響監(jiān)測者；患者居住地點為外省市。

1.4 中醫(yī)辨證分型

根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學》第二版中風病中經(jīng)絡的中醫(yī)辨證分為風痰入絡、風陽上擾、陰虛風動3型[9]。

1.5 分組治療

患者先進行編號，隨后采用統(tǒng)計學軟件SPSS 19.0隨機分為常規(guī)治療組、注射用血塞通組各49例。

1.5.1 常規(guī)治療組 按照2014年中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南給予的控制危險因素，口服抗血小板藥物和高強度他汀類藥物治療，具體用藥：阿司匹林腸溶片100 mg·d-1，氯吡格雷75 mg·d-1，阿托伐他汀鈣40 mg·d-1持續(xù)用藥90 d。后改為阿司匹林腸溶片100 mg·d-1，阿托伐他汀鈣20 mg·d-1長期用藥。同時給予相應基礎病的常規(guī)治療，住院期間不給予其他含有三七的藥物治療。院內(nèi)治療15 d，出院后根據(jù)醫(yī)囑進行常規(guī)用藥。

1.5.2 注射用血塞通組 在常規(guī)治療組的治療基礎上給予注射用血塞通(昆明制藥集團股份有限公司，國藥準字Z20026438)靜脈滴注，400 mg·d-1，以5%葡萄糖注射液250 ml稀釋后緩慢滴注，治療1個15 d，其余治療同常規(guī)治療組。

1.6 TCD檢查

圖2顯示，采用以色列Rimed公司Digi-Lite TMTCD，采用雙通道雙深度的方法[6]在MCA狹窄段前后開始監(jiān)測微栓子信號。參照第九屆國際腦血流動力學會議制定的MES 識別標準作為微栓子信號判斷標準[10]: 短時程< 300 ms、信號強度≥ 3 dB 背景信號，具有多頻特點，多數(shù)呈單向性，高頻部分單方向，低頻部分有時可呈雙向，伴有低沉噼啪音，雙深度的時間差無法計算。檢測時操作人員持續(xù)監(jiān)視并記錄MES數(shù)量，監(jiān)測結束后將所記錄的異常信號在脫機狀態(tài)下重新進行鑒別，并由有微栓子監(jiān)測經(jīng)驗的醫(yī)師對系統(tǒng)記錄的MES 進行識別、計數(shù)。根據(jù)MES 陽性數(shù)量將MES分為4 級: 1 ～ 3 個為(+)、4 ～ 7 個為(++)、8 ～ 20個為(+++)、20 個以上為(++++)。全部病例于入院第1天及第16天進行30 min的微栓子監(jiān)測。

圖1 MRA顯示TIA患者左側(cè)大腦中動脈M1段重度狹窄

圖2 MES監(jiān)測顯示左側(cè)大腦中動脈狹窄段MSE的TCD頻譜

1.7 血液檢查

住院第1天清晨抽取空腹靜脈血進行生物化學檢查，應用高效液相色譜法測定血漿總同型半胱氨酸，常規(guī)方法測定甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、肝功能、肌酸磷酸激酶、小便常規(guī)、大便隱血。

1.8 隨訪

對研究對象進行門診隨訪，記錄堅持服藥情況以及有無腦缺血事件發(fā)生。

1.9 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 2組基本資料比較

表1顯示，2組進行基本特點比較，年齡、收縮壓、舒張壓、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸進行獨立樣本t檢驗，結果表明2組之間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。年別、既往有TIA發(fā)作史進行χ2檢驗結果表明，2組之間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。甘油三酯、總膽固醇、糖化血紅蛋白進行Mann-Whitney秩和檢驗，結果表明2組之間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 中醫(yī)證型構成比比較

表2顯示，通過χ2檢驗比較2組中醫(yī)證型構成比，結果表明2組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 MES 監(jiān)測結果及藥物對MES 的影響

2.3.1 表3圖3顯示，2組治療前后MES程度分別進行秩和檢驗差異有統(tǒng)計學意義(P=0.007，P=0.012)。治療前，2組MES程度進行秩和檢驗差異無統(tǒng)計學意義(P=0.391)；治療15 d后，2組MES程度比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.019)。

表1 2組基本資料比較

注：a為t值，b為χ2值，c為z值

表2 2組中醫(yī)證型構成比比較[例(%)]

圖3 用TCD雙通道雙深度方法檢測MCA粥樣硬化性血管狹窄TIA患者MCA狹窄段前后微栓子監(jiān)測信號圖注：A.入院第1天進行微栓子監(jiān)測發(fā)現(xiàn)微栓子信號2個；B.常規(guī)二級預防基礎上加用注射用血塞通治療15 d后未發(fā)現(xiàn)微栓子信號

表3 2組治療前后MES不同程度比較(例)

2.3.2 藥物對不同中醫(yī)證型MES的影響 2組不同中醫(yī)證型分別進行治療前后MSE差值方差分析，差異均有統(tǒng)計學意義(F=4.061，P=0.021；F=3.562，P=0.041)，2組中陰虛風動型治療前后MSE差值均最大。

表4 2組不同中醫(yī)證型治療前后MES數(shù)目比較(個

注：與相同證型常規(guī)治療組比較：*P<0.05；與本組風痰入絡型比較：#P<0.05

表4顯示，2組治療前后MSE差值進行方差分析，注射用血塞通組比常規(guī)治療組治療前后MSE差值大，差異有統(tǒng)計學意義(F=6.372，P=0.032)。2組風痰入絡型、陰虛風動型治療前后MSE比較差異有統(tǒng)計學意義(F=4.751，P=0.017；F=4.128，P=0.024)。2組風陽上擾型治療前后MSE比較差異無統(tǒng)計學意義(F=2.56，P=0.061)。

2.4 甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白治療前后變化

表5顯示，2組治療前后甘油三酯、總膽固醇分別進行秩和檢驗，其差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.336,P=0.019；Z=-2.805,P=0.005；Z=-3.687,P=0.003；Z=-4.698,P=0.001)。2組治療前后低密度脂蛋白分別進行獨立樣本t檢驗，其差異無統(tǒng)計學意義(t=1.300,p=0.254;t=0.679,P=0.542)。治療后，2組甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白進行比較發(fā)現(xiàn)，甘油三酯、總膽固醇有統(tǒng)計學意義，而低密度脂蛋白無統(tǒng)計學意義。

表5 2組治療前后血脂指標比較(mmol/L)

注：與本組治療前比較：*P<0.05；與常規(guī)治療組治療后比較：#P<0.05；a為z值，b為t值

2.5 隨訪結果

表6顯示，常規(guī)治療組第3個月與第6個月隨訪缺血事件發(fā)生例數(shù)比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.021，P=0.026), 注射用血塞通組第3個月與第6個月隨訪缺血事件發(fā)生例數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.323，P=0.259)。第3個月隨訪2組缺血事件比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.561，P=0.031)，第6個月隨訪2組缺血事件比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.952，P=0.016)。

表6 2組第3個月、6個月隨訪缺血性事件發(fā)生的例數(shù)[例(%)]

注：與常規(guī)治療組比較：#P<0.05

3 討論

“中風”最早記載見于張仲景所著《傷寒雜病論》，“中”和“風”結合形象地說明本病臨床發(fā)病特點，即以猝然昏仆、不省人事，伴有口眼歪斜、言語蹇澀、偏癱、偏身感覺障礙，或不經(jīng)昏仆而僅以喁僻不遂等為主要表現(xiàn)，從此以后“中風”作為一個獨立的疾病而存在。其病因病機在氣血內(nèi)虛的基礎上, 遇有勞倦內(nèi)傷、憂思惱怒、嗜食厚味等誘因, 進而引起臟腑陰陽失調(diào), 氣血逆亂, 直沖犯腦, 形成腦脈閉阻或血溢脈外。本次實驗研究對象經(jīng)中醫(yī)辨證發(fā)現(xiàn)，風痰入絡這一中醫(yī)證型的發(fā)病率最高，其次是風陽上擾型、陰虛風動型?，F(xiàn)代研究表明，MCA粥樣硬化性血管狹窄伴有MES的TIA患者在臨床上具有發(fā)生腦卒中的極高風險，應及時給予二級預防措施。根據(jù)2014年中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南給予控制危險因素、口服抗血小板藥物、高強度他汀類藥物長期治療[11-12]，但仍有許多患者出現(xiàn)TIA復發(fā)和腦卒中，所以仍需要尋更好的預防治療途徑。

在腦血管病的治療及預防方面,中醫(yī)藥以其療效肯定、標本兼治、副作用小等優(yōu)勢被廣泛應用。其中三七及其制劑廣泛用于治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心絞痛、缺血性腦血管病、腦出血后遺癥等?！侗静菥V目拾遺》記載，人參補氣第一，三七補血第一，味同而功亦等，故稱人參三七，為中藥之最珍貴者。1997年版《中藥大辭典》記載，三七功用補血，去瘀損，止血衄，能通能補，功效最良，是方藥中之最珍貴者[13]。三七生吃去瘀生新、消腫定痛，并有止血不留瘀血、行血不傷新的優(yōu)點；熟服可補益健體。所以根據(jù)缺血性中風病的主要病機特點氣虛血瘀，三七的益氣活血功效對預防缺血性中風病十分對癥。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷(PNS)是三七的主要活性成分，PNS有活血化瘀、擴張毛細血管、降低血管阻力和血液黏度、增加腦血管和冠狀動脈血流量、改善微循環(huán)等作用，對腦血管缺血缺氧損傷、腦缺血/再灌注損傷有保護作用，對腦神經(jīng)細胞凋亡有抑制作用[14]。相關實驗研究表明，PNS能顯著抑制兔主動脈內(nèi)膜粥樣硬化斑塊形成，具有擴張血管、清除自由基、降低血液黏滯性和改善血液高凝的作用[15]。注射用血塞通主要有效成分是PNS，其作用靶點多、機制復雜，其中抑制血小板聚集是其重要機制[16]。本次研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)二級預防的基礎上加用注射用血塞通可明顯減少MCA粥樣硬化性血管狹窄，伴有MES陽性的TIA患者第3個月、6個月隨訪點TIA和缺血性卒中的發(fā)生率。

近幾年的研究中，關于頸內(nèi)動脈、頸外動脈和大腦中動脈狹窄的研究已證實，MES對缺血性卒中有預測價值。對于TIA或急性卒中患者，微栓子監(jiān)測可提示栓子來源和MES數(shù)量，并能幫助評估各種減少MES數(shù)量預防藥物的有效性[17]。本次實驗運用微栓子監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，常規(guī)二級預防的基礎上加用注射用血塞通在降低MES的程度以及體內(nèi)甘油三酯、總膽固醇量上更為明顯。實驗結果說明，注射用血塞通有加強常規(guī)二級預防、減少MES數(shù)量的作用，且加強了對于血脂的管理。常規(guī)二級預防不同程度地減少3種中醫(yī)證型患者MES數(shù)目，最明顯的為陰虛風動型患者，注射用血塞通加強了常規(guī)二級預防減少3種中醫(yī)證型患者MES數(shù)目的作用，最明顯的為風痰入絡型患者。

本研究存在的不足之處是隨訪時間僅為6個月，樣本量相對小，結果可能會有偏差，故有待進一步延長隨訪時間和增大樣本量進行更深入的研究，才能得出更有力的依據(jù)。

[1] ALBERS G W, CAPLAN L R, EASTON J D, et al. Transient ischemic attack—proposal for a new definition[J]. New England Journal of Medicine, 2003, 348(16):1607-1609.

[2] ROTHWELL P M, WARLOW C P. Timing of TIAs preceding stroke: time window for prevention is very short[J]. Neurology, 2005, 64(5):817-820.

[3] HILL M D, YIANNAKOULIAS N, JEERAKATHIL T, et al. The high risk of stroke immediately after transient ischemic attack: a population-based study[J]. Neurology, 2004, 62(11):2015-2018.

[4] WRAY S H. Visual Aspects of Extracranial Internal Carotid Artery Disease[M]∥ Amaurosis Fugax. Springer New York, 1988:72-80.

[5] CAPLAN L R, FAZIO G P, REDBERG R F, et al. Atherosclerotic Disease of the Aortic Arch and the Risk of Ischemic Stroke[J]. New England Journal of Medicine, 1994, 331(22):1474-1479.

[6] 高山. 經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)的診斷技術與臨床應用[M]. 北京：協(xié)和醫(yī)科大學出版社, 2004：89-104.

[7] MARKUS H. Transcranial Doppler detection of circulating cerebral emboli. A review. [J]. Stroke, 1993, 24(8):1246-1250.

[8] 中醫(yī)內(nèi)科學[M].北京:中國中醫(yī)藥出版社，2007：167-178.

[9] SPENCER M P, THOMAS G I, NICHOLLS S C, et al. Detection of middle cerebral artery emboli during carotid endarterectomy using transcranial Doppler ultrasonography[J]. Stroke, 1990, 21(3):415-423.

[10] LI J, WANG Y, WANG D, et al. Glycated albumin predicts the effect of dual and single antiplatelet therapy on recurrent stroke[J]. Neurology, 2015, 84(13):1330-1336.

[11] JOHNSTON S C, ROTHWELL P M, MAI N H, et al. Validation and refinement of scores to predict very early stroke risk after transient ischaemic attack[J]. Lancet, 2007, 369(9558):283-292.

[12] PMGILES R. A simple score (ABCD) to identify individuals at high early risk of stroke after transient ischaemic attack[J]. Dkgest of the World Latest Medical Information, 2005, 366(9479):29-36.

[13] 中藥大辭典[M]. 上海：上?？茖W技術出版社, 1997：289-364.

[14] 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會. 中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2014[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2015, 48(4):68-74.

[15] 劉抒雯, 劉敬霞, 虎喜成,等. 三七總皂苷治療缺血性腦卒中研究進展[J]. 中國實驗方劑學雜志, 2015，52(15):217-220.

[16] 吳秀娟, 張洪亮, 劉海玉,等. 微栓子信號在癥狀及無癥狀大腦中動脈狹窄者中的差異[J]. 中國卒中雜志, 2014, 9(5):433-439.

[17] COULL A J, LOVETT J K, ROTHWELL P M. Population based study of early risk of stroke after transient ischaemic attack or minor stroke: implications for public education and organization of services[J]. Bmj, 2004, 328(7435): 326.

InfluenceofXuesaitongInjectiononTheDifferentTCMSyndromesofMicroembolicSignalofPatientswithTIA

SHI Min1, YANG Dong-dong1△, LUO Dan-qing2, XIAO Wen1, WANG Qian-nan2, NING Jin-li2

(1.TeachingHospitalofChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu610000,China; 2.ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu610000,China)

Objective：To explore the xuesaitong injection for MCA atherosclerotic vascular stenosis with MES, the influence of the number of MES in TIA patients.Method: Select 98 cases of hospitalized patients, randomly divided into conventional treatment group and the injection group, routine treatment group was given TIA conventional secondary prevention treatment, injection group was given Xuesaitong injection treatment on the basis of convention treatment for 15 days. Compares two groups of patients before and after treatment of MES, and different type of syndrome before and after treatment in patients with number of MES, and ischemic events nate in 3, 6 months follow-up.Result: Through TCD monitoring of MES, both groups decreased significantly, the number of MES of injection group of MES decreased more significantly, injection group of Yin deficiency type pneumatic type, wind phlegm into complex before and after treatment in patients with MSE difference significantly higher than the conventional treatment group, and during follow-up found that injection group significantly reduce the incidence of ischemic events.Conclusion：Xuesaitong Injection increased blood routine secondary prevention to reduce the MCA atherosclerotic vascular stenosis with MES positive patients with TIA MES number and incidence of ischemic events. Conventional secondary prevention to reduce the number of patients with Yin deficiency type pneumatic MES is the most obvious, the Xuesaitong injection increased blood routine secondary prevention to reduce the patients with wind phlegm into the complex number of MES most obviacsly.

Transient ischemic attacks; Microembolic signal; Middle cerebral artery; Xuesaitong Injection; TCM Syndrome Types

R743.31

B

1006-3250(2017)10-1413-04

國家中醫(yī)藥管理局(JDZX2012133)-糖尿病合并缺血性卒中急性期中西結合規(guī)范化治療方案的臨床評價研究

史 敏(1987-)，女(土家族)，四川成都人，住院醫(yī)師，醫(yī)學碩士，從事中西醫(yī)結合神經(jīng)內(nèi)科腦血管疾病的臨床與研究。

△通訊作者：楊東東(1968-),女，四川成都人，主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，從事中西醫(yī)結合神經(jīng)內(nèi)科腦血管疾病的臨床與研究,Tel：1891883801，E-mail：1241886168@qq.com。

2017-04-24