蘇嫻+高云佳

[摘要] 質量源于設計（QbD）在人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會（ICH）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的有關質量控制文件的推動下，已經(jīng)成為科學技術與質量風險相結合的系統(tǒng)新研發(fā)方法。本文結合ICH及FDA關于QbD的指南，分析了QbD的目的，概述了實施QbD方法的6種要素，列舉了目前常用的實施QbD幾種工具：先驗知識、風險評估、過程分析、機理模型、實驗設計、數(shù)據(jù)分析，并綜述了FDA實施QbD的情況及獲益。QbD已被國際注冊和國際藥品研發(fā)認識，而對于中國制藥工業(yè)來說，為提高藥物研發(fā)和審評的質量和水平，國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）在技術指導文件和監(jiān)管法律法規(guī)層面逐步實現(xiàn)與國際接軌，QbD將有利于提高我國制藥業(yè)整體的質量水平。

[關鍵詞] 質量源于設計；藥品研發(fā)；設計空間；關鍵質量屬性

[中圖分類號] R951 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）10（b）-0178-03

QbD application in drug research and development

SU Xian1 GAO Yunjia2

1.Clinical Research Institute， Peking University， Beijing 100191， China； 2.Center for Modernization of Traditional Chinese Medicine， Peking University， Beijing 100191， China

[Abstract] Quality by design （QbD） has become a new method combinate science with quality risk in drug research and development， driveing by guidelines do ICH and FDA. This paper analyzes the purpose of QbD， summarizes six elements to implement QbD， lists the currently popular QbD tools to opreation： prior knowledge， risk assessment， mechanical model， process analytical technology， design of experiments and data analysis， and summarizes the situation of the FDA's implement QbD and benefit. Be acknowleged by international registration and drug research and development， QbD will improve the quality of China's pharmaceutical industry. CFDA is implementing regulatory laws and related technical guidances gradually realize international conformity.

[Key words] Quality by design； Pharmaceutical research and development； Design space； Critical quality attribute

質量源于設計（quality by design，QbD）不同于傳統(tǒng)的質量源于檢驗，強調通過設計來提高產(chǎn)品的質量。ICH發(fā)布的Q8中，其定義為“在可靠的科學和質量風險管理基礎之上的，預先定義好目標并強調對產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個系統(tǒng)的研發(fā)方法”。質量源于良好可靠的設計，必須增加對產(chǎn)品特性的全面了解和對生產(chǎn)過程的可靠控制，并建立設計空間[1]。

目前關于QbD的在國際上應用的報道越來越多，用于指導藥品和工藝的研發(fā)和控制方面、仿制藥制劑工藝、指導分析方法的建立等[2-6]。本文重點解讀了藥物QbD的目標，詳述其概念元素，并解釋實現(xiàn)工具和研究核心內容。

1 QbD方法的目的

QbD是一種系統(tǒng)的開發(fā)方法，所預期其的目標包括以下：①實現(xiàn)基于臨床獲益的產(chǎn)品質量標準；②通過增加產(chǎn)品和過程的設計、理解和控制減少產(chǎn)品的差異性和缺陷；③增加產(chǎn)品的開發(fā)和生產(chǎn)效率；④加強根本原因分析和批準后變更管理[2-4]。

2 QbD方法的要素

2.1 確定目標產(chǎn)品質量概況（QTPP）

目標產(chǎn)品質量概況是能保證安全有效和質量可控的質量特征，可包括但不限于預定用途、給藥途徑、劑型、質量標準、運送系統(tǒng)等[5]。

2.2 確定藥品關鍵質量屬性（CQAs）

固體口服劑型常見的關鍵質量屬性是影響產(chǎn)品純度、效能、穩(wěn)定性和藥物釋放的屬性；吸入劑的空氣動力性質，非腸道用藥的無菌性，透皮貼劑的黏附力等[6-7]。關鍵質量屬性確定的標準是基于藥品在不符合該質量屬性時對患者所造成危害（安全性和有效性）的嚴重程度。

2.3 關聯(lián)CQAs相關的物料屬性及工藝參數(shù)并風險評估

通過風險評估確定哪些物料屬性和哪些工藝參數(shù)對產(chǎn)品的關鍵質量屬性有影響。關鍵工藝參數(shù)Criticalprocessparameter（CPP）的波動對CQA有影響，識別出重要的參數(shù)，則可對其做進一步研究（如通過設計實驗及機制模型、或探索機制的研究）以獲得對工藝更高層次的理解[8]。

2.4 建立設計空間endprint

設計空間是指建立合理的工藝參數(shù)和質量、標準參數(shù)，在應用工藝參數(shù)及物料屬性時，在設計空間內運行通常不被認為是變更，超出了設計空間就會被看作是變更。某個設計空間進行描述時，申報者應考慮預期的操作靈活性的類型，適當調整小試、中試規(guī)模中設計空間與預期商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的關系，并對規(guī)模擴大化生產(chǎn)過程中潛在的風險進行討論。合理的設計空間有助于對相關質量屬性的工藝參數(shù)或物料屬性的超限范圍進行界定，并通過一定的驗證可減少或簡化藥品批準后的變更程序[9]。

2.5 設計并實施控制策略

控制策略源自對于現(xiàn)行產(chǎn)品和工藝的理解，用于保證工藝性能和產(chǎn)品質量的有計劃的控制手段，包括物料屬性、工藝參數(shù)、質量標準等[10]。

2.6 產(chǎn)品生命周期管理與持續(xù)改進

產(chǎn)品的整個生命周期中，企業(yè)可以采用創(chuàng)新的方法，并對其進行評估，以提高產(chǎn)品質量。對過程性能進行監(jiān)測以確保能夠達到設計空間所預期的產(chǎn)品質量屬性[11]。監(jiān)測可包括對生產(chǎn)工藝的趨勢分析，這可在日常生產(chǎn)中獲得。在獲得新的工藝資料基礎上，可對設計空間進行擴大、減少或再定義。

3 QbD方法的工具

QbD的實施工具有多種，常規(guī)使用的有先驗知識、風險評估、過程分析、機理模型、實驗設計、數(shù)據(jù)分析等[12-14]。

3.1 先驗知識

申請人經(jīng)常向監(jiān)管機構使用先驗知識作為“合法”的科學論證和必要的科學研究的替代提交。通常在QbD框架中指源自以往經(jīng)驗的知識而非是公開的文獻。先驗知識可能是申請人通過以前的研究獲得專有信息、經(jīng)驗或技能[15]。

3.2 風險分析

質量風險管理是QbD系統(tǒng)的核心策略，風險評估是其重要步驟，包括了風險的識別、分析和判定。風險評估的3大核心要素為風險概率、危害程度及可檢出率。目前風險評估方法有多種，ICHQ9中介紹了應用較廣泛的風險評估方法，如失敗模式與影響分析（FMEA）、過失樹狀分析（FTA）、危害源可操作性分析（HAZOP）、風險評級等風險評估方法。風險評估是為了提前識別潛在的高風險的質量隱患和對其有顯著影響的工藝參數(shù)，從定目標找出關鍵影響因素，設計出實施方案，加深工藝理解并建立設計空間，將質量管理有效的應用于藥品整個生命周期[1-3，6]。

3.3 機理模型、實驗設計和數(shù)據(jù)分析

產(chǎn)品和過程理解是QbD的關鍵因素。試驗設計（design of experiment，DOE）是系統(tǒng)按照預定的設計操作的工具，是探究對產(chǎn)品關鍵質量屬性有顯著影響的物料屬性及工藝參數(shù)及其設計空間的最有效途徑。DOE應用于制定或過程開發(fā)時，輸入變量包括材料屬性（例如，顆粒大?。┰匣蜉o料和工藝參數(shù)。輸出是過程中材料的關鍵質量屬性[13]。

3.4 過程分析技術

過程分析技術（process analytical technology，PAT）在醫(yī)藥化工行業(yè)越來越受到重視，包括美國FDA在內的官方機構正在積極推動應用PAT技術，力圖實現(xiàn)QbD理念，“產(chǎn)品質量是通過設計賦予的，而不是通過最終產(chǎn)品檢測出來的”。PAT已經(jīng)成為規(guī)范生產(chǎn)過程最優(yōu)化的有效工具，確保規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品質量，在提高效率的同時減少質量降低的風險[13]。

4 FDA實施QbD的獲益

FDA認為，QbD是cGMP的內涵體現(xiàn)，是通過全面理解產(chǎn)品特性和生產(chǎn)過程建立的基于風險的藥物開發(fā)方法。FDA在監(jiān)管中對QbD概念開發(fā)的藥品的設計空間范圍內的操作變更不再進行審批，實行更為寬松的彈性監(jiān)管[7-9，14-15]。

Qbd在2004年就被提出，2012年FDA仿制藥辦公室開發(fā)了調釋劑型和速釋劑型的QbD應用示例，形成了QbD在仿制藥研發(fā)領域開始形成了科學系統(tǒng)的方法學指導方法。這種示例報告的形式也為仿制藥公司、研發(fā)機構、高校科研院所科學系統(tǒng)地理解QbD理念，并切實應用于藥品生命周期的各環(huán)節(jié)，進一步推進科學監(jiān)管，提供了有效路徑[16-19]。

5 結論

QbD在ICH、FDA的強力推動下越來越被國際注冊和國際藥品研發(fā)認識。而對于中國制藥工業(yè)來說，為提高藥物研發(fā)和審評的質量和水平，國家食品藥品監(jiān)督管理局在技術指導文件和監(jiān)管法律法規(guī)層面逐步實現(xiàn)與國際接軌，在研究人用藥品注冊技術要求ICH通用文件，QbD將有利于提高我國制藥業(yè)整體的質量水平，也將是一個巨大的挑戰(zhàn)。

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（收稿日期：2017-07-05 本文編輯：程 銘）endprint