王麗，王彩娟，芮綿，侯月平，宋立，曹臘梅

清心鎮(zhèn)肝湯對肝郁化火型失眠癥患者睡眠質(zhì)量及血清5-HT、DA及GABA水平的影響

王麗1，王彩娟2*，芮綿3，侯月平4，宋立3，曹臘梅3

(1.定州市婦幼保健院，河北 定州 073000；2.石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 070000；3.定州市中醫(yī)醫(yī)院，河北 定州 073000；4.定州市人民醫(yī)院，河北 定州 073000)

目的：探討清心鎮(zhèn)肝湯對肝郁化火型失眠癥患者的睡眠質(zhì)量影響及血清5-HT、DA及GABA水平變化情況。方法：選取符合納入標準的肝郁化火型失眠癥患者106例，按隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組53例。對照組予以佐匹克隆片治療，首劑量每次7.5 mg，1周后加量至15 mg/d，研究組在對照組基礎(chǔ)上給予清心鎮(zhèn)肝湯治療，兩組共治療4周為1個療程，于治療前后評定匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)、多導睡眠圖及血清學指標，同時對比臨床療效及并發(fā)癥。結(jié)果：與治療前比較，兩組治療后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)各項指標均降低，睡眠總時間、REM睡眠時間、睡眠效率升高，睡眠潛伏期、醒覺時間降低，血清DA含量降低，血清5-HT、GABA含量升高，均有顯著性差異(P<0.01)；相對于對照組，研究組治療后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)各項指標較低，睡眠總時間、REM睡眠時間、睡眠效率較高，睡眠潛伏期、醒覺時間較低，血清DA含量較低，血清5-HT、GABA含量較高，均有顯著性差異(P<0.01)；對照組有效率73.58%低于研究組有效率88.68%(P<0.05)；所有患者均獲得隨訪，無病例脫落現(xiàn)象，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率對比，無顯著性差異(P>0.05)。結(jié)論：清心鎮(zhèn)肝湯通過調(diào)節(jié)5-HT、DA、GABA等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，從而提高肝郁化火型失眠癥的睡眠質(zhì)量。

清心鎮(zhèn)肝湯；睡眠障礙；5-HT；DA；GABA

失眠癥是嚴重困擾生活的常見病之一[1]，屬于中醫(yī)學“不寐”范疇，又稱為“不得臥”“不得眠”“目不瞑”。臨床以情志不遂所致肝郁化火型失眠多見，目前西藥主要為苯二氮卓類藥物，但長期使用易導致成癮、疲勞與認知障礙[2]，停藥后往往發(fā)生戒斷綜合征。故尋求安全、無戒斷綜合征的治療手段成為目前關(guān)注的焦點。中醫(yī)藥歷來在睡眠障礙方面具有獨特優(yōu)勢，其治療睡眠障礙的方法頗多，并效果確切?！鹅`樞·口問篇》曰：“衛(wèi)氣晝?nèi)招杏陉枺拱雱t行于陰。陰者主夜，夜者臥。陽氣盡，陰氣盛則螟，陰氣盡，陽氣盛則寐”。根據(jù)歷代論述失眠的病因病機，多因體內(nèi)陰陽不平衡[3]，其病位在心、肝，壓力過大，心火亢盛，情志郁結(jié)，郁而化火，氣滯、血瘀、痰火等內(nèi)擾，陰陽不循其道，夜晚陽不入于陰而致失眠。根據(jù)其臨床辨證論治，應(yīng)用“清心鎮(zhèn)肝之法”對肝郁化火型失眠有明顯的臨床療效[4]，在失眠癥方面具有廣闊的應(yīng)用前景?，F(xiàn)將本次研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取定州市中醫(yī)醫(yī)院和定州市婦幼保健院2015年3月—2016年12月收治的符合納入標準且為肝郁化火型失眠癥患者106例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組53例。對照組予以西醫(yī)常規(guī)治療，其中男22例，女31例；年齡最小32歲，最大49歲，平均年齡(40.85±5.07)歲；病程1～7年，平均病程(3.49±1.67)年。研究組予以清心鎮(zhèn)肝湯治療，其中男25例，女28例；年齡最小34歲，最大48歲，平均年齡(41.08±5.16)歲；病程1～7年，平均病程(3.56±1.64)年。兩組間性別、年齡及病程等基線資料數(shù)據(jù)對比，無顯著性差異，具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入標準

1)西醫(yī)診斷參照《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版(Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders-Third Edition，CCMD-3)[5]中關(guān)于睡眠障礙的標準。2)中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[6]中“不寐”肝郁化火型證的辨證。主癥：入睡困難、多夢易醒;次癥：急躁易怒，神疲食少，目赤口苦，口渴喜飲，大便秘結(jié)，小便黃赤，舌紅少津、苔黃，脈弦數(shù)。3)入組患者年齡在32～49歲之間，性別不限。4)研究對象或家屬對研究內(nèi)容及用藥均明確，并簽署治療知情同意書，配合研究工作。5)研究對象無智力、精神障礙，能積極配合服藥及治療。6)本次研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會審核通過，符合倫理標準。

1.3 剔除標準

1)存在嚴重的心、肝、腎等器質(zhì)性病變，或惡性腫瘤、凝血功能異常。2)由于軀體疾病或精神障礙等原因?qū)е滤哒系K。3)入選前2周服用過治療睡眠障礙的藥物或正在服用對研究產(chǎn)生影響的藥物。4)處于妊娠期或哺乳期，癲癇，精神障礙不能正常交流。5)存在嚴重的煙酒依賴，或自殺傾向。6)治療依從性差，不能配合服藥或檢查。

1.4 治療方法

所有患者入組前均停止其他治療方案，進行常規(guī)肝腎、離子檢測，確定正常后進行治療，治療期間不采用研究以外的抗抑郁藥物治療。參照中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會睡眠障礙學組制定的《中國成人失眠診斷與治療指南》[7]和失眠定義、診斷及藥物治療共識專家組制定的《失眠定義、診斷及藥物治療專家共識(草案)》[8]，對照組予以佐匹克隆治療，佐匹克隆(廣東華潤順峰藥業(yè)有限公司，國藥準字92H001748)晚睡前口服，首劑量每次7.5 mg，1周后加量至15 mg/d。研究組予以清心鎮(zhèn)肝湯加減治療，組方：黃連10 g，黃芩10 g，梔子15 g，淡豆豉30 g，珍珠母20 g，龍骨30 g，牡蠣30 g，生地黃15 g，石菖蒲15 g，遠志9 g，當歸20 g，酸棗仁30 g，茯神15 g，茯苓30 g。根據(jù)患者病情變化隨證加減，苔黃膩者加竹茹30 g；健忘疲倦、神志呆納者加白術(shù)20 g。所有藥物煎煮前浸泡2 h，加500 ml水煎煮200 ml左右，2次/天，1劑/天。均連續(xù)治療4周為1個療程，服藥期間禁食生冷、辛辣、油膩之品。同時觀察治療期間血/尿常規(guī)、肝腎功能變化。

1.5 臨床相關(guān)指標評價

分別于治療前及治療4周后采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)[9]對所有患者睡眠質(zhì)量進行評價，包括睡眠時間、入睡時間、日間功能、睡眠質(zhì)量、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物等7個方面指標，每個成分按0～3等級計分，分數(shù)增高說明睡眠障礙越嚴重。為避免操作上的誤差，上述問卷評定由我院2名高級醫(yī)師共同完成，取平均值。

1.6 多導睡眠圖指標評價

參照《Practice Parameters for Using Polysomnography to Evaluate Insomnia:An Update》[10]的標準，分別于治療前和治療4周后采用日本光電多導睡眠圖儀(型號1518K，日本太陽交易株式會社制造)進行PSG描記，采用日本睡眠腦波分析程序測量下列指標：睡眠總時間，REM睡眠時間，睡眠潛伏期，醒覺時間及睡眠效率。上述操作過程嚴格按照操作規(guī)范進行。

1.7 血清學指標測定

分別于治療前和治療4周后晨起采空腹肘靜脈血5 ml，置于干燥管中，離心機下3 000 r/min分離上層血清，分裝后置于低溫條件下保存待測，檢測指標如下：5-羥色胺(5- serotonin ，5-HT)、多巴胺(dopamine,DA)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)含量，上述指標均采用酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme linked immunosorbent assay，Elisa)檢測，儀器為美國TECAN酶標儀和自動洗板機，試劑盒均購自南京建成生物有限公司，嚴格參照說明書操作。

1.8 臨床療效判定標準

觀察并記錄治療期間不寐、急躁易怒、神疲食少、目赤口苦、口渴喜飲、大便秘結(jié)、小便黃赤等中醫(yī)證候改善狀況，參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》。臨床治愈：不寐、急躁易怒、神疲食少、目赤口苦、口渴喜飲、大便秘結(jié)、小便黃赤等證候緩解，證候積分減少≥95%；顯效：上述中醫(yī)證候明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：上述中醫(yī)證候有所改善，證候積分減少≥30%；無效：上述中醫(yī)證候無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

總有效率(%)=(臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%

1.9 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)變化情況比較

相對于治療前，兩組治療后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)各項指標均降低(P<0.01)；相對于對照組，研究組治療后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)各項指標較低(P<0.01)，結(jié)果見表1。

表1 兩組患者治療前和治療4周后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)變化對比

注：t1、P1為治療后兩組比較。

2.2 兩組患者治療前后多導睡眠圖指標變化情況比較

相對于治療前，兩組治療后睡眠總時間、REM睡眠時間、睡眠效率升高，睡眠潛伏期、醒覺時間降低(P<0.01)；相對于對照組，研究組治療后睡眠總時間、REM睡眠時間、睡眠效率較高，睡眠潛伏期、醒覺時間較低(P<0.01)，結(jié)果見表2。

表2 兩組患者治療前和治療4周后多導睡眠圖指標變化對比

注：t1、P1為治療后兩組比較。

2.3 兩組患者治療前后血清學指標情況比較

相對于治療前，兩組治療后血清DA含量降低(P<0.01)，血清5-HT、GABA含量升高(P<0.01)；相對于對照組，研究組治療后血清DA含量較低(P<0.01)，血清5-HT、GABA含量較高(P<0.01)，結(jié)果見表3。

表3 兩組患者治療前和治療4周后血清學指標情況對比

注：t1、P1為治療后兩組比較。

2.4 兩組患者臨床療效比較

對照組有效率73.58%低于研究組有效率88.68%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，結(jié)果見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.5 安全性分析

所有患者均獲得隨訪，無病例脫落現(xiàn)象，無嚴重不良反應(yīng)出現(xiàn)，治療后的血/尿常規(guī)、肝腎功能等指標，均未出現(xiàn)明顯異常。對照組3例腹瀉，2例頭痛；研究組2例腹瀉，1例食欲不振，2例頭痛，自行對癥處理后癥狀得到緩解，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率對比，無顯著性差異(P>0.05)。

3 討論

中醫(yī)學雖沒有對于失眠的具體病名描述，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于“不寐”“不得眠”等范疇，失眠原因較為復雜，失眠癥的誘發(fā)因素可由多種軀體疾病及精神疾病所致，治療上以往強調(diào)從“心神論治”?！毒霸廊珪ぶ信d論》曰：“氣為陽,陽主神也”“陽氣者，煩勞則張”，根據(jù)中醫(yī)“心主神志”“肝主藏血，血舍魂，肝藏魂”的基礎(chǔ)理論，中醫(yī)學認為失眠癥病機為陰陽失交，其病位主要在心，同時與肝、脾、腎各臟關(guān)系密切。中醫(yī)治療應(yīng)以本論治，主要原則為調(diào)肝安神、清心鎮(zhèn)靜，補虛瀉實、調(diào)節(jié)陰陽，肝風平、心火清，水火相濟心腎交通，諸癥自平[11]。本次清心鎮(zhèn)肝湯方中黃連、黃芩、梔子清心火，淡豆豉清心、除煩、安神。珍珠母、龍骨、牡蠣鎮(zhèn)肝熄風，生地黃涼血補腎、添精益髓，石菖蒲、遠志化痰開竅，當歸酸棗仁、茯神補養(yǎng)心血、安神為佐，茯苓健脾益氣為使，諸方合用起到清心火、鎮(zhèn)肝風之功效。

失眠癥越嚴重, 對心身癥狀的影響也越明顯，多導睡眠圖(Multiple sleep map，PSG)是研究新的精神藥物或其他形式治療效果的有用工具[12]，也是睡眠研究中的一種金標準手段。據(jù)報道失眠癥患者PSG各項睡眠參數(shù)存在特征性改變, 應(yīng)用PSG定量分析可辨別主觀性失眠和客觀性失眠[13]。因此本次選用多導睡眠圖為檢測指標，發(fā)現(xiàn)不管是主觀評價還是客觀指標，均提示經(jīng)清心鎮(zhèn)肝湯治療后睡眠總時間、REM睡眠時間、睡眠效率較高，睡眠潛伏期、醒覺時間較低，說明清心鎮(zhèn)肝湯治療能促進肝郁化火型失眠癥患者深度睡眠，減少覺醒次數(shù)，療效確切。

中樞神經(jīng)遞質(zhì)與失眠機理關(guān)聯(lián)，已被廣大學者認可，研究也十分廣泛。5-HT是大腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，主要分布于腦干中縫背核、大核、疑核等。覺醒期5-HT神經(jīng)元放電增加，使5-HT濃度升高。阻斷5-HT神經(jīng)元可誘導睡眠，激活5-HT神經(jīng)元誘導覺醒，主要由5-HT神經(jīng)元組成的中縫背核也被證實是與覺醒相關(guān)的重要核團[14-15]。5-HT各受體亞型具有調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期的作用[16]，激動突觸前5-HTIA自身受體，可延長NREM，減少覺醒，但對REM無影響；激動突觸后5-HTIA受體，能抑制睡眠，促進覺醒。DA神經(jīng)元主要分布于尾核、殼核，其纖維投射到視前區(qū)、藍斑、中縫等與睡眠-覺醒相關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)[17]。DA受體可直接使大腦皮層產(chǎn)生興奮，其代謝產(chǎn)物可激活網(wǎng)狀上行系統(tǒng)的β-腎上腺素產(chǎn)生覺醒狀態(tài)[18]。GABA是腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥等作用，同時參與遲發(fā)性神經(jīng)元損害過程。GABA含量隨睡眠-覺醒周期的變化而變化，睡眠時GABA濃度升高[19]，外源性GABA可使睡眠時間延長，其作用是通過GABAA受體來介導的。這幾種神經(jīng)遞質(zhì)的交互作用導致覺醒與睡眠及非快動眼睡眠和快動眼睡眠的周期性變化[20]。對本次研究結(jié)果分析，經(jīng)清心鎮(zhèn)肝湯治療后血清DA含量較低，而5-HT、GABA含量較高，提示了5-HT、DA等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)參與了肝郁化火型失眠的發(fā)病發(fā)展，清心鎮(zhèn)肝湯通過下調(diào)DA、上調(diào)5-HT、GABA的表達，從而發(fā)揮改善失眠的作用。

綜上，本次研究發(fā)現(xiàn)清心鎮(zhèn)肝湯治療肝郁化火型失眠癥臨床效果顯著，顯著優(yōu)化睡眠結(jié)構(gòu)，提高睡眠效率和睡眠質(zhì)量，并且臨床用藥十分安全，可能與其下調(diào)DA、上調(diào)5-HT、GABA的表達有關(guān)，為中醫(yī)藥臨床治療失眠癥提供了科學依據(jù)和思路。但本次研究時間和樣本數(shù)有限，關(guān)于清心鎮(zhèn)肝湯干預(yù)睡眠障礙遠期療效及對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響需更深一步探討。

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EffectofQingxinZhenganDecoctionintheTreatmentofInsomniaandChangesof5-HT,DAandGABA:StudyofTypeofPathogenicFireDerivedfromStagnationofLiver-qi

WANG Li1, WANG Cai-juan2*, RUI mian3, HOU Yue-ping4, SONG Li3, CAO La-mei3

(1.DingzhouMaternalandChildHealthCareHospital,Dingzhou073000,China;2.ShijiazhuangTCMHospital,Shijiazhuang070000,China; 3.DingzhouTCMHospital,Dingzhou073000,China; 4.DingzhouPeople’sHospital,Dingzhou073000,China)

Objective: To investigate the clinical effect of Qingxin Zhengan decoction for insomnia patients due to pathogenic fire derived from stagnation of liver-qi, and to observe the changes of serum 5-HT, DA and GABA. Methods: 106 insomnia patients of the type of pathogenic fire derived from stagnation of liver-qi were randomly divided into the observation group and the control group, with 53 cases in each group. The control group was given Zopiclone(7.5 mg/time for the first week, 15 mg/day from the second week); on which basis, the observation group was also treated with Qingxin Zhengan decoction. Four weeks was taken as one course of treatment. The sleep quality index, parameters of polysomnography and serology were assessed before and after the treatment; clinical efficacy and complications were compared between the two groups. Results: The scores of Pittsburgh sleep quality index was decreased; the time of total sleep, and REM sleep became longer; the sleep efficiency was improved; the sleep latency and the Waking time were decreased; serum level of DA was decreased, levels of 5-HT and GABA were increased(P<0.01). The above parameters were all improved more in the observation group when compared to those in the control group(P<0.05). The effective rate was 88.68% in the observation group, which was significantly higher than 73.58% in the control group(P<0.05). There was no difference between the two groups in terms of adverse reaction(P>0.05). Conclusion: Qingxin Zhengan decoction can improve the sleep quality of the insomnia patients due to pathogenic fire derived from stagnation of liver-qi, by regulating the monoamine neurotransmitters, such as 5-HT, DA, and GABA.

Qingxin Zhengan decoction; Insomnia disorder; 5-HT; DA; GABA

R285.6

A

1002-2406(2017)06-0064-05

河北省自然科學基金項目(No.303453)

王麗(1978-)，女，副主任中醫(yī)師，主要研究方向：中醫(yī)藥治療失眠。

王彩娟*(1978-)，女，中西醫(yī)結(jié)合副主任醫(yī)師，主要研究方向：中醫(yī)藥治療失眠。

2016-12-29

修回日期：2017-01-15