王舒

【摘要】胰島素作為一種重要的調(diào)節(jié)能量代謝的肽類激素，其在外周的作用被廣泛深入地研究，但胰島素在腦內(nèi)的來源和生理意義一直不為人透徹了解。近些年研究發(fā)現(xiàn)在腦內(nèi)，胰島素不僅可以通過調(diào)節(jié)下丘腦神經(jīng)元分泌攝食相關(guān)的激素，引起機體食欲減退，體重下降。胰島素通過抑制神經(jīng)元凋亡，調(diào)節(jié)離子型谷氨酸受體。胰島素還可抑制tau樣蛋白過磷酸化、淀粉樣蛋白沉積，從而促進神經(jīng)元的生存、調(diào)節(jié)突觸重塑，改善認知功能。此外，胰島素可介導腦血管的舒張與收縮功能，并調(diào)節(jié)血腦屏障對某些物質(zhì)的選擇透過。探討胰島素在腦內(nèi)的作用，研究胰島素影響認知功能的機制，將為神經(jīng)退行性疾病提供治療新思路。

【關(guān)鍵詞】腦；胰島素；認知功能

【中圖分類號】R741 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.12..02

Research progress on the role of insulin in the brain

WANG Shu

（Cadet brigade of the fourth military medical university，Shanxi Xian 710032，China）

胰島素是機體內(nèi)調(diào)節(jié)能量代謝的重要激素，由于血腦屏障的存在，人們一直認為胰島素不可進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此，胰島素在腦內(nèi)的作用曾一度不被關(guān)注。自從1978年Harankova報道用放射免疫法在腦提取液中檢測到了胰島素[1]，胰島素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用才開始被人認識。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中胰島素具有不同于外周作用的獨特作用。這些作用包括調(diào)節(jié)攝食、認知功能、腦血管功能和血腦屏障對物質(zhì)的選擇透過。本文將綜述近期腦內(nèi)胰島素作用的研究進展。

1 對攝食、機體能量代謝的調(diào)節(jié)作用

腦內(nèi)胰島素對攝食的影響與外周不同，可以引起機體食欲減退，造成體重下降。抑制腦內(nèi)胰島素信號通路可以增強食欲，從而使體重增加并造成外周胰島素抵抗。而外周營養(yǎng)的攝入也會相應(yīng)觸發(fā)腦內(nèi)一系列的神經(jīng)化學反應(yīng)，弱化攝食刺激物，活化包括胰島素在內(nèi)的可以引起食欲減退的因子，從而減少食物攝取。另外，曾有人向第三腦室注射胰島素，發(fā)現(xiàn)胰島素可抑制下丘腦弓狀核分泌神經(jīng)肽Y，從而促進下丘腦室旁核二級神經(jīng)元分泌可抑制食欲的促腎上腺皮質(zhì)激素。該激素可以影響神經(jīng)元代謝，調(diào)節(jié)攝食行為和能量代謝。

2 對認知功能的調(diào)節(jié)

近年來，臨床試驗發(fā)現(xiàn)鼻噴胰島素可以改善阿爾茨海默病的認知功能障礙。對胰島素缺乏、胰島素抵抗病人和嚙齒類實驗動物模型的認知功能功能評估提示胰島素可改善認知功能。研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者腦中胰島素信號通路出現(xiàn)脫敏。并且，使用具有葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌的腸促胰素的長效類似物利拉魯肽治療2型糖尿病兩個月后，糖尿病患者認知功能改善、腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積減少、炎癥、淀粉樣前蛋白和低聚物的水平降低，LTP效應(yīng)增強[2]。

類比胰島素在外周的作用，胰島素在腦內(nèi)也可能通過促進葡萄糖代謝和糖原合成影響神經(jīng)元活動。比如血糖升高條件下可能引起高糖厭氧代謝造成細胞乳酸中毒。外周胰島素通過作用于葡萄糖轉(zhuǎn)運受體1～5（GLUT1～5）發(fā)揮作用，其中葡萄糖轉(zhuǎn)運受體4（GLUT4）對胰島素的敏感性最高，但是腦內(nèi)主要存在的是葡萄糖轉(zhuǎn)運受體3（GLUT3）。因此，認知的改善是否與神經(jīng)元的糖代謝途徑有關(guān)，在這一點上存在爭議。因此還有待考證。

3 對腦血管的調(diào)節(jié)作用

糖尿病人常常表現(xiàn)出內(nèi)皮細胞依賴性的血管舒張功能受損。對于腦血管來說，腦內(nèi)的胰島素樣生長因子1既可被腦內(nèi)的脈管系統(tǒng)產(chǎn)生，又可作用于脈管系統(tǒng)、神經(jīng)細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞[3]，這也提示了胰島素與腦血管之間的關(guān)系。此外，用PCR和免疫組化技術(shù)都可檢測到胰島素受體在腦動脈和腦內(nèi)微血管的內(nèi)皮細胞中表達。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可以介導腦血管的收縮與舒張，并受某些條件調(diào)節(jié)，如一氧化氮合成酶可削弱胰島素誘導的腦血管舒張，而抑制細胞色素P450的表達可以加強這種條件下的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中血管舒張。而且實驗者利用分離出的腦動脈和血管內(nèi)皮細胞進行western blot實驗，發(fā)現(xiàn)胰島素處理組中Akt的磷酸化作用較空白對照組強，提示胰島素可能通過激活Akt發(fā)揮其對腦血管的調(diào)節(jié)作用。有實驗發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素可以減少腦外傷后中樞神經(jīng)系統(tǒng)中谷氨酸鹽聚集的含量，通過上調(diào)cAMP的含量，改善受損的腦血管舒張作用，減少神經(jīng)元的損傷，提高鼠類動物神經(jīng)學評分，鑒于胰高血糖素與胰島素之間存在的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)關(guān)系，此實驗提示了胰島素與腦血管功能之間的關(guān)系。另有研究認為外周胰島素抵抗造成的腦血管反應(yīng)性降低，是在代謝類疾病患者發(fā)生的腦功能下降的重要原因之一。

4 對血腦屏障功能的調(diào)節(jié)作用

胰島素還可影響血腦屏障對某些物質(zhì)的選擇透調(diào)節(jié)血腦屏障的功能。研究表明胰島素可以促進酪氨酸和色氨酸穿過血腦屏障。腦內(nèi)這兩種氨基酸含量增加可相應(yīng)造成五羥色胺和兒茶酚胺含量增加，而這兩種物質(zhì)均為重要的神經(jīng)類物質(zhì)，因此這也可能是胰島素在腦內(nèi)發(fā)揮腦功能調(diào)節(jié)作用的一個途徑。但是直接調(diào)節(jié)還是間接調(diào)節(jié)，具體過程是什么仍不清楚。

綜上所述，胰島素在腦內(nèi)發(fā)揮重要作用，在許多方面人們對其研究尚處于初級階段。胰島素對認知功能的影響，其作用機制的解析，將可能為諸多信號傳導受損的神經(jīng)退行性疾病提供切實可行的治療手段。

參考文獻

[1] Havrankova，J.， et al.， Identification of insulin in rat brain. Proc Natl Acad Sci U S A，2012，75（11）：p.5737.

[2] McClean， P.L. and C. Holscher， Liraglutide can reverse memory impairment， synaptic loss and reduce plaque load in aged APP/PS1 mice， a model of Alzheimer's disease. Neuropharmacology，2014，76，57-67.

[3] Sonntag， W.E.， et al.， Insulin-like growth factor-1 in CNS and cerebrovascular aging. Front Aging Neurosci，2013，5，27.

本文編輯：王 琦endprint