梁家榮 唐良秋 陳云憲 張社兵 范文茂 陳寶峰 陳錦峰 劉相應 侯進輝

早期及晚期遠程缺血預適應對不穩(wěn)定型心絞痛經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者的不同影響

梁家榮 唐良秋 陳云憲 張社兵 范文茂 陳寶峰 陳錦峰 劉相應 侯進輝

目的 研究早期及晚期遠程缺血預適應對不穩(wěn)定型心絞痛經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者的不同影響。 方法 連續(xù)入選2014年1月至2016年1月于粵北人民醫(yī)院擇期行PCI術不穩(wěn)定型心絞痛患者160例，其中晚期遠程缺血預適應組（80例）PCI術前3 d開始行右上肢缺血預適應，用血壓計袖帶壓迫肱動脈。將血壓計加壓至200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），持續(xù)5 min后放氣休息，間隔5 min，重復3次，共耗時30 min；早期遠程缺血預適應組（80例）PCI術前2 h開始行上述方法。比較PCI術中參數(shù)及術后24 h 心肌肌鈣蛋白T（cTNT）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、高敏C反應蛋白（hs-CRP）水平及12個月不良事件發(fā)生率。結(jié)果 所有患者均順利完成PCI，術中無心肺復蘇、電除顫、心源性休克等情況發(fā)生。晚期遠程缺血預適應組術中胸痛［2.50%（2/80）比8.75%（7/80），P=0.018］、術中心律失常 ［0（0/80）比5.00%（4/80），p＜0.001］、術后即刻TIMI血流≤Ⅱ級 ［1.25%（1/80）比6.25%（5/80），P=0.024］發(fā)生率均顯著低于早期遠程缺血預適應組，差異均有統(tǒng)計學意義。晚期遠程缺血預適應組術后 24 h cTnT ［（11.52±2.41）pg/ml比（27.53±4.78）pg/ml，P=0.021］、CK-MB［（14.11±2.87）pg/ml比（30.23±5.17）pg/ml，P=0.032］均較早期遠程缺血預適應組下降，差異均有統(tǒng)計學意義。兩組術后24 h hs-CRP比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.742）。K-M生存曲線顯示，晚期遠程缺血預適應組較早期遠程缺血預適應組終點事件發(fā)生率明顯下降（3.75%比13.75%），經(jīng)Breslow檢驗P＝0.024，提示兩組生存率差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)論 晚期遠程缺血預適應比早期遠程缺血預適應對不穩(wěn)定型心絞痛PCI術患者有更強大的心肌保護作用，并改善患者術后12個月預后。

晚期遠程缺血預適應； 早期遠程缺血預適應；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療； 肌鈣蛋白T； 預后

遠程缺血預適應是對某一遠隔器官重復地進行短暫缺血和再灌注，可減少其他器官在急性缺血/再灌注中的損傷這一現(xiàn)象。自1993年Przyklenk等［1］意外發(fā)現(xiàn)某一血管床短暫的缺血對持續(xù)性冠狀動脈堵塞中累及的心肌細胞有保護作用后，陸續(xù)有更多的動物實驗及臨床試驗研究表明［2-4］，遠程缺血預適應是一種強力的內(nèi)源性心臟保護機制，在心血管介入治療操作中可能發(fā)揮心肌保護的作用。這種保護作用分為早期保護作用和晚期保護作用，分別在缺血后1～3 h及缺血后24～72 h出現(xiàn)。目前已有研究報道早期遠程缺血預適應能降低擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）患者肌鈣蛋白（cTn）水平，減少該類患者術中及術后短期不良事件發(fā)生率［5-6］。本研究旨在探討晚期及早期缺血預適應保護作用的效果區(qū)別及可能機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)入選2014年1月至2016年1月于粵北人民醫(yī)院擇期行PCI術的不穩(wěn)定型心絞痛患者160例。男88例，女72例，年齡（60.12±13.30）歲。所有患者住院期間及出院后均按醫(yī)囑接受最佳冠心病二級預防藥物治療，包括抗血小板藥物、β阻滯藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（不能耐受可用血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥替代）及阿托伐他汀。入選標準：初發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛。排除標準：（1）急性心肌梗死或既往心肌梗死病史；（2）曾行PCI術或冠狀動脈旁路移植術；（3）PCI術前肌鈣蛋白T（cTnT）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高；（4）合并糖尿??；（5）肝腎功能不全、惡性腫瘤、貧血、近期感染、嚴重出血史等。將患者分為晚期遠程缺血預適應組（80例）及早期遠程缺血預適應組（80例）。所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 晚期及早期遠程缺血預適應組操作

參考Konstantinov等［7］建模方法，對晚期遠程缺血預適應組于PCI術前3天開始行右上肢缺血預適應，用血壓計袖帶壓迫肱動脈，將血壓計加壓至200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），持續(xù) 5 min 后放氣休息，間隔5 min，重復3次，共耗時30 min。早期遠程缺血預適應組于冠狀動脈造影前2 h內(nèi)開始行右上肢缺血預適應，方法同上。

1.3 觀察指標

（1）所有患者入院后24 h內(nèi)完善超敏C反應蛋白（hs-CRP）、總膽固醇、CK-MB、cTnT、氨基末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）及其他常規(guī)生化檢查，術后24 h內(nèi)完善cTnT、CK-MB及hs-CRP。（2）術前由同一專業(yè)醫(yī)師完善超聲心動圖檢查。（3）術中記錄血管病變情況、球囊擴張次數(shù)及擴張時間、支架置入數(shù)目及規(guī)格、胸痛情況、心律失常情況、是否慢血流及血栓負荷情況及是否使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（替羅非班）。（4）隨訪12個月，記錄患者術后1周、3個月及12個月內(nèi)主要不良心血管事件（MACE），包括心源性死亡、非致死性再發(fā)急性心肌梗死、再發(fā)心絞痛、因心力衰竭［包括急性心力衰竭或美國紐約心臟病學會（NYHA）Ⅲ～Ⅳ級］反復住院及腦血管意外。

1.4 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行處理。正態(tài)分布的計量資料以均值±標準差表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法檢驗。采用Kaplan-Meier分析比較兩組患者12個月內(nèi)MACE事件發(fā)生率（所得結(jié)果進一步行Breslow檢驗）。以p＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

兩組患者性別、年齡、高血壓病、吸煙史、術前 cTnI、CK-MB、hs-CRP、左心室射血分數(shù)（LVEF）等資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表 1）。

2.2 兩組患者PCI術中相關情況比較

所有患者均順利完成PCI，術中無心肺復蘇、電除顫、心源性休克等情況發(fā)生。晚期遠程缺血預適應組術中胸痛［2.50%（2/80）比8.75%（7/80），P=0.018］、術中心律失常 ［0（0/80）比5.00%（4/80），p＜0.001］、術后即刻TIMI血流≤Ⅱ級 ［1.25%（1/80）比6.25%（5/80），P=0.024］發(fā)生率均顯著低于早期遠程缺血預適應組，差異均有統(tǒng)計學意義。兩組術中總球囊擴張時間（包括預擴張和后擴張時間）及次數(shù)、病變血管數(shù)目、置入支架數(shù)目及長度等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表2）。

表1 兩組患者臨床資料比較

表2 兩組患者PCI術中情況比較

2.3 兩組患者術后24 h生化指標比較

晚期遠程缺血預適應組術后24 h cTnT［（11.52±2.41）pg/ml比（27.53±4.78）pg/ml，P=0.021］、CK-MB［（14.11±2.87）pg/ml比（30.23±5.17）pg/ml，P=0.032］均較早期遠程缺血預適應組下降，差異均有統(tǒng)計學意義。術后24 h hs-CRP兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.742，表3）。

2.4 兩組患者隨訪12個月K-M生存曲線

12個月內(nèi)所有患者均完成隨訪，共發(fā)生14例終點事件。其中晚期遠程缺血預適應組3例（2例再發(fā)心絞痛，1例心力衰竭NYHA III級），早期遠程缺血預適應組11例（再發(fā)心絞痛7例，心力衰竭NYHA III級2例，再發(fā)心肌梗死1例，再發(fā)心絞痛合并NYHA III級1例），上述患者均再次住院。K-M生存曲線顯示，晚期遠程缺血預適應組較早期遠程缺血預適應組終點事件發(fā)生率明顯下降（3.75%比13.75%），經(jīng)Breslow檢驗P＝0.024，提示兩組生存率差異有統(tǒng)計學意義（圖1）。

圖1 兩組患者隨訪12個月K-M生存曲線

3 討論

Murry等［8］于1986年首次用試驗證明了如果患者至少發(fā)生一次前驅(qū)心絞痛事件，將在隨后更長時間的缺血事件中對臟器產(chǎn)生保護效應，并把這種保護效應命名為“缺血預適應”。但由于前驅(qū)心絞痛事件無法控制、不可預測，故在臨床上難以應用，故衍生出“遠程缺血預適應”。遠程缺血預適應存在雙重預適應窗口，早期相（第一窗口）在短暫缺血后1～3 h發(fā)揮效應，晚期相（第二窗口）在缺血24～72 h仍有保護作用。早期及晚期遠程缺血預適應存在一定的聯(lián)系，而且晚期遠程缺血預適應有較長的保護時間。本研究結(jié)果顯示，在擇期PCI的不穩(wěn)定型心絞痛患者中，PCI術前3 d行右上肢遠程缺血預適應，比術前2 h可進一步降低術后24 h cTnT、CK-MB的水平，并降低術后12個月MACE發(fā)生率。

雒生杰等［6］對78例擇期PCI的非糖尿病的冠心病患者于術前2 h內(nèi)行遠程缺血預適應處理，發(fā)現(xiàn)與對照組（無缺血預適應處理）相比，缺血預適應組可降低術后心肌肌鈣蛋白I（cTnI）水平及4a型心肌梗死發(fā)生率。Hoole等［9］對擇期PCI患者術前1 h行單側(cè)上肢缺血預適應也得出同樣結(jié)果，與Eitel等［10］、Crimi等［11］報道一致。遠程缺血預適應早期保護作用可能與腺苷、蛋白激酶C、蛋白激酶A、ATP敏感鉀通道、絲裂素激活蛋白激酶、緩激肽及阿片類等物質(zhì)釋放及通道的激活相關，上述因素可降低線粒體內(nèi)鈣離子超載及增加ATP合成，促進保護性蛋白如COX-2的合成，從而減少心肌缺血面積、避免細胞凋亡等［12］。

同樣，晚期遠程缺血預適應對不穩(wěn)定型心絞痛擇期PCI患者也有心肌保護作用。有研究報道按急性心肌梗死前48 h有無心絞痛發(fā)生分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術前發(fā)生心絞痛組（即晚期遠程缺血預適應組），PCI術后TIMI血流分級、再灌注心律失常情況、酶峰值濃度及出院前心臟事件發(fā)生率均比術前48 h無心絞痛組低［13］。王艷玲等［14］對98例冠心病患者PCI術前24 h行單側(cè)肢體缺血預適應，發(fā)現(xiàn)與未行缺血預適應組相比，其能降低擇期PCI術中心肌損傷，并改善了患者術后6個月的預后。由此可見，無論是主動或被動實施晚期遠程缺血預適應，均可減輕術中、術后對心肌損傷。晚期遠程缺血預適應具有長時間的保護作用，但其機制復雜，目前仍未完全清楚。目前認為與腺苷、阿片受體、一氧化氮的觸發(fā)有關，與熱應激蛋白、超氧化物歧化酶、核因子等效應物質(zhì)的保護作用相關［12］。

表3 兩組患者PCI術后24 h cTnT、CK-MB、hs-CRP情況比較（x-±s）

目前認為，PCI術中過程會對心肌細胞造成一定損傷，其中原因可能包括斑塊碎片的脫落致微小血管栓塞，反復的球囊擴張致內(nèi)皮的損傷及再灌注損傷等，進一步引起cTnT、CK-MB水平升高［15-16］。而PCI術后上述指標升高是遠期死亡、心肌梗死、血運重建的獨立危險因素［17］。

本研究對擇期PCI的不穩(wěn)定型心絞痛患者術前3 d開始行右上肢遠程缺血預適應作為晚期遠程缺血預適應組，發(fā)現(xiàn)PCI術后24 h cTnT、CK-MB水平均較術前2 h行早期遠程缺血預適應組明顯下降。兩組患者術中球囊擴張時間及次數(shù)、置入支架長度及數(shù)目、冠狀動脈病變嚴重程度等比較，差異無統(tǒng)計學意義。術中發(fā)生胸痛、心律失常和術后即刻TIMI血流≤Ⅱ級患者比例，晚期遠程缺血預適應組均顯示出優(yōu)勢，且差異有統(tǒng)計學意義。對于術后12個月預后，通過K-M曲線發(fā)現(xiàn)，晚期遠程缺血預適應組較早期缺血預適應組預后更好。本研究術后24 h兩組患者hs-CRP比較，差異無統(tǒng)計學意義，考慮兩種處理方法及術中操作對炎癥反應的效果類似，炎癥反應并非早晚期遠程缺血預適應保護的唯一作用途徑。

本研究結(jié)果提示，晚期遠程缺血預適應比早期遠程缺血預適應對不穩(wěn)定型心絞痛PCI術患者有更強大的心肌保護作用。而且晚期遠程缺血預適應操作方便、成本低、無創(chuàng)，具有一定臨床應用價值。但本研究為單中心研究，樣本量少，需要多中心、大樣本的臨床研究進一步證實。

［ 1 ］ Przyklenk K， Bauer B， Ovize M， et al. Regional ischemic'preconditioning' protects remote virgin myocardium from subsequent sustained coronary occlusion. Circulation， 1993，87（3）：893-899.

［ 2 ］ Kharbanda RK， Mortensen UM， White PA， et al. Transient limb ischemia induces remote ischemic preconditioning in vivo.Circulation，2002，106（23）：2881-2883.

［ 3 ］ Kharbanda RK， Li J， Konstantinov IE， et al. Remote ischaemic preconditioning protects against cardiopulmonary bypass-induced tissue injury： a preclinical study. Heart， 2006，92（10）：1506-1511.

［ 4 ］ McCafferty K， Forbes S， Thiemermann C， et al. The challenge of translating ischemic conditioning from animal models to humans： the role of comorbidities. Dis Model Mech， 2014，7（12）：1321-1333.

［ 5 ］ B?tker HE，Kharbanda R， Schmidt MR， et al. Remote ischaemic conditioning before hospital admission， as a complement to angioplasty， and effect on myocardial salvage in patients with acute myocardial infarction： a randomised trial. Lancet， 2010，375（9716）：727-734.

［ 6 ］ 雒生杰，周玉杰，賈德安，等. 遠程缺血預適應對冠心病支架治療患者的心肌保護作用. 中國循證心血管醫(yī)學雜志，2016，8（7）：808-811.

［ 7 ］ Konstantinov IE， Arab S， Kharbanda RK， et al. The remote ischemic preconditioning stimulus modif i es inf l ammatory gene expression in humans. Physiol Genomics， 2004，19（1）：143-150.

［ 8 ］ Murry CE， Jennings RB， Reimer KA. Preconditioning with ischemia： a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium.Circulation，1986，74（5）：1124-1136.

［ 9 ］ Hoole SP， Heck PM， Sharples L，et al. Cardiac remote ischemic preconditioning in coronary stenting （CRISP Stent） Study： a prospective， randomized control trial. Circulation，2009，119（6）：820-827.

［10］ Eitel I， Stiermaier T， Rommel KP， et al. Cardioprotection by combined intrahospital remote ischaemic perconditioning and postconditioning in ST-elevation myocardial infarction： the randomized LIPSIA CONDITIONING trial. Eur Heart J，2015，36（44）：3049-3057.

［11］ Crimi G， Pica S， Raineri C， et al. Remote ischemic postconditioning of the lower limb during primary percutaneous coronary intervention safely reduces enzymatic infarct size in anterior myocardial infarction： a randomized controlled trial.JACC Cardiovasc Interv，2013，6（10）：1055-1063.

［12］ 萬晶晶，劉承云，成蓓.缺血預適應研究現(xiàn)狀及展望.心臟雜志，2006，18（4）：465-471.

［13］ 程中偉，呂偉華，程康安，等.缺血預適應改善急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的預后.中國介入心臟病學雜志，2010，18（6）：309-312.

［14］ 王艷玲，華琦，劉志，等.晚期時相肢體缺血預適應對冠狀動脈介入術患者的預后影響.首都醫(yī)科大學學報，2015，36（3）：393-398.

［15］ Porto I， Blackman DJ， Nicolson D， et al. What is the incidence of myocardial necrosis in elective patients discharged on the same day following percutaneous coronary intervention?Heart， 2004 ，90（12）：1489-1490.

［16 ］ Nageh T， Sherwood RA， Harris BM， et al. Cardiac troponin T and I and creatine kinase-MB as markers of myocardial injury and predictors of outcome following percutaneous coronary intervention. Int J Cardiol， 2003，92（2-3）：285-293.

［17］ Feldman DN， Kim L， Rene AG， et al. Prognostic value of cardiac troponin-I or troponin-T elevation following nonemergent percutaneous coronary intervention： a meta-analysis. Catheter Cardiovasc Interv， 2011，77（7）：1020-1030.

The different impact between late-phase of limb ischemia preconditioning and early-phase on patients with percutaneous coronary intervention

LIANG Jia-rong，TANG Liang-qiu，CHEN Yunxian，ZHANG She-bing，F(xiàn)AN Wen-mao，CHEN Bao-feng，CHEN Jin-feng，LIU Xiang-ying，HOU Jin-hui.
Department of Cardiology，Yuebei Hospital，Shaoguan 512000，China.

TANG Liang-qiu， E-mail：tlq_550488@sina.com

Objective To investigate the difference of late-phase of limb ischemia preconditioning（L-LIP） verse early-phase（E-LIP） on patients with percutaneous coronary intervention（PCI）. Methods A total of 160 patients with unstable angina pectoris who were planned to undergo PCI were divided equally into two groups at random.The late-phase of limb ischemia preconditioning group（80 patients） were provided with L-LIP（three 5-minute inf l ations up to 200mmHg by applying the sphygmomanometer cuff around the right upper arm， followed by 5-min intervals of reperfusion， twice a day） 3 days before PCI. The Earlyphase of limb ischemia preconditioning group（80 patients） were provided with E-LIP（method as above）2 hours before PCI. Comparison of procedural parameters during PCI and the levels of cTnT， CK-MB，hs-CRP were made 24 hours after PCI. Estimation of the rate of adverse events at 1 year between the two groups was evaluated by Kaplan-Meier analysis. Results Compared to the E-LIP group， the rates of angina，arrhythmia and TIMI fl ow ≤ 2 during PCI were signif i cantly lower in the L-LIP group（allp＜ 0.05）. At 24 hours after PCI，the levels of cTnT and CK-MB were declined more signif i cantly in the L-LIP group［（11.52±2.41）pg/ml vs.（27.53±4.78）pg/ml，P＝0.021；（14.11±2.87）Iu/L vs. （30.23±5.17）Iu/L，P＝0.032]. There was no difference in the level of hs-CRP between the 2 groups［（1.28±0.71）mg/dl vs. （1.33±0.69）mg/dl ，P＝0.742］.The Kaplan-Meier survival curve showed that the incidence rate of adverse events in the L-LIP group at 1 year was lower than the E-LIP group（3.75% vs. 13.75%， P＝0.024）. Conclusions L-LIP is more effective to in protecting myocardial cell in patients with unstable angina pectoris undergoing elective PCI and may reduce the rate of future adverse event.

Late-phase of limb ischemia preconditioning； Early-phase of limb ischemia preconditioning； Percutaneous coronary intervention； cTnT； Prognosis

R541.4

10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 10. 005

512000 廣東韶關，粵北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

唐良秋，E-mail：tlq_550488@sina.com

2017-05-19）