葉壯健　李俊勛　牛詩瓊　邢珊　廖嘉娜

【摘要】 目的：評價D-Dimer PLUS測定血漿D-二聚體水平聯合臨床可能性預測量表（Pretest Probability，PTP）評分對靜脈血栓栓塞癥（Venous Thromboembolism，VTE）的診斷價值。方法：對2005年1月-2008年12月于中山大學附屬第一醫(yī)院就診疑似診斷VTE的346例患者進行D-二聚體檢測及PTP評分，并以影像學檢查作為臨床確診手段。結果：應用ROC曲線分析單用血漿D-二聚體水平來診斷VTE時，最佳診斷點為95 μg/L，相應敏感性、特異性及陰性預測值分別為100%、26.25%及100%。以廠家推薦的130 μg/L為診斷點時，相應的陰性預測值僅有81.48%。D-Dimer檢測結合PTP評分來診斷VTE時，以130 μg/L為診斷點時的陰性預測值達到了100%。與以95 μg/L為診斷點比較，使更多的人避免了不必要的影像學檢查，減少了醫(yī)療資源的浪費；單用D-Dimer PLUS檢測有漏診情況，而結合PTP評分則無漏診。結論：D-Dimer PLUS結合PTP評分對VTE的初篩有較高的診斷價值，對臨床快速診斷VTE有較高的應用價值。

【關鍵詞】 靜脈血栓栓塞癥； D-二聚體； 可能性預測量表

Value Estimation of Plasma D-Dimer Concentration Combination with PTP Scores on Diagnosing VTE/YE Zhuang-jian，LI Jun-xun，NIU Shi-qiong，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（27）：126-130

【Abstract】 Objective：To estimate the value of plasma D-Dimer concentration using D-Dimer PLUS combination with PTP scores on diagnosing VTE.Method：A total of 346 suspected VTE patients in the First Affiliated Hospital，Sun Yat-sen University from January 2005 to December 2008 were tested their plasma D-Dimer concentration using D-Dimer PLUS combination with PTP scores，at the same time，radiological diagnostic techniques are used as the final diagnosing methods.Result：When D-Dimer assay used as stand-alone test，95 μg/L was considered as the optimal cutoff value to diagnose VTE，having a sensitivity，specificity and negative predictive value of 100%，26.25% and 100%，respectively.However，when 130 μg/L，recommended by the manufacturer，was made as the cutoff value to diagnose VTE，the negative predictive value was only 81.48%.When combining D-Dimer PLUS with PTP scores，130 μg/L was considered as the optimal cutoff value to diagnose VTE，having a negative predictive value of 100%.Compared with 95 μg/L plasma D-Dimer concentration，taking 130 μg/L as the cutoff value was able to avoid more unnecessary radiological techniques and reduce the waste of resources.In fact，missed diagnosis exist when D-Dimer was used as stand-alone test，however，if combined with the PTP scores，all missed diagnosis would be avoided.Conclusion：D-Dimer PLUS combined with PTP score has higher diagnostic value for the initial screening of VTE，and has a higher application value in the rapid diagnosis of VTE.

【Key words】 Venous thromboembolism； D-Dimer； Pretest probability

First-authors address：The First Affiliated Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510080，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.27.036

靜脈血栓栓塞癥（Venous Thromboembolism，VTE）包括肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PE）和深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）兩種臨床表現。DVT常見于下肢，表現為腿疼、下肢無力、腫脹、壓痛、皮膚發(fā)紺以及皮下靜脈曲張。深部靜脈血栓一旦形成，容易經靜脈回心進而引起PE。PE在臨床上多無癥狀，而一旦癥狀出現，最常見為不明原因的呼吸困難，伴有下肢深靜脈血栓形成，呼吸急促、胸痛和心動過速等，這些均表現為致死性的PE。VTE的發(fā)病多較隱蔽，致死率高，而與PE相關的致死性VTE多與漏診相關[1-2]。如果能早期診斷，及時給予溶栓治療，該病的致死率則大大降低。因此，要提高VTE的診療效率，快速診斷是關鍵。但該病的臨床診斷存在以下特點：首先，該病的確診手段為影像學檢查，價格昂貴，耗時且部分檢查具有侵入性；其次，該病的臨床表現多無特異性，從而導致臨床上對大量非VTE患者實施非必要的影像學檢查，大大減低了診斷效率。endprint

D-二聚體是凝血酶及因子Ⅻ作用的交聯纖維蛋白經纖溶酶降解作用后的終末產物，只出現在繼發(fā)性纖溶中。文獻[3-7]研究表明，D-二聚體檢測不僅能幫助排除、診斷和監(jiān)測疾病以及引發(fā)高凝狀態(tài)的原因和不良的凝固傾向，而且能在很短的時間內準確地做出VTE的排除診斷，減少患者身體和經濟上的損失。因此，D-二聚體對于VTE的快速準確診斷，尤其是對于VTE的排除診斷具有十分重要的臨床意義。

然而，D-二聚體用以診斷VTE也有其不足之處。首先，D-二聚體診斷VTE的靈敏度、陰性預測值相對較高，但特異性相對低，容易出現漏診情況。為進一步提高陰性預測值及特異性，有學者嘗試引入臨床可能性預測量表（Pretest Probability，PTP）用以評價VTE的可能性，并嘗試D-二聚體測定與PTP評分一起[8]，能用于排除急性VTE。文獻[9-10]研究還表明，單獨的PTP評分或者單獨的D-二聚體測定用于確定或者排除VTE的診斷都是不足的，兩者結合使用則較有效。另一不足就是D-二聚體的方法學限制。傳統的檢測方法為ELISA，盡管其與臨床相關性較好，但其操作步驟復雜、耗時長，不適用于臨床快速診斷。而國際上評價較好的VIDAS DD方法，其檢測需專用試劑及儀器，成本較高，不適用于基層醫(yī)院[11-14]。

本研究引入了一種全自動檢測血漿D-二聚體水平的方法，D-Dimer PLUS，其檢測步驟簡單，耗時短，能與出凝血指標檢測同時完成，較適用于臨床快速診斷。鑒于目前關于此方法的診斷價值的相關文獻較少，筆者嘗試評估其對VTE的診斷價值，并將之與PTP評分結合運用，以期提高臨床對VTE的診斷效率，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2005年1月-2008年12月于中山大學第一附屬醫(yī)院門診或病房就診的疑似診斷VTE的可疑患者346例，其中男213例，女133例，年齡12～86歲，平均（57.5±19.1）歲。其中經影像學檢查確診VTE患者152例，包括PE患者51例，DVT患者101例。

1.2 方法

1.2.1 D-二聚體檢測 所有納入檢測的患者均在影像學檢查前抽取枸櫞酸鈉抗凝（BD公司）血4 mL，以3500 r/min，離心10 min，獲得貧血小板血漿，以Sysmex CA1500全自動凝血分析儀檢測。檢測過程及試劑配置嚴格按照試劑說明書操作。

1.2.2 PTP評分 所有納入檢測的患者均在影像學檢查前按照PTP的評分標準進行臨床評分，得出VTE的臨床概率。評估標準包括（1）3分：深靜脈血栓的臨床癥狀和體征（最低限度為下肢腫脹，深靜脈觸痛）和其他診斷的可能性比PE小。（2）1.5分：心率>100次/min；制動（>3 d）或既往4周內手術；既往PE史或深靜脈血栓史。（3）1分：咯血；惡性病變（正在接受治療，最近6個月內接受治療或姑息治療）。該量表經歐洲多中心醫(yī)療部門論證可靠[15]。按照PTP評分的標準對疑似VTE的患者進行臨床評分計算出VTE的臨床概率，臨床評分≤4分者為低臨床概率，臨床評分>4分者為高臨床概率。

1.2.3 影像學檢查 所有納入檢測患者均以影像學檢測為確診指標，包括超聲多普勒、CT及肺動脈造影等。

1.2.4 D-Dimer PLUS與VIDAS DD方法學相關性 選取39例標本同時作D-Dimer PLUS及VIDAS DD檢測，以分析兩種方法的相關性。所選標本均無溶血、黃疸、脂血等現象。

1.3 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數據進行統計分析。計量資料正態(tài)分布的用（x±s）表示，比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的采用M（Q25，Q75）表示，比較采用秩和檢驗。D-Dimer PLUS與VIDAS DD方法學相關性分析用Spearman相關分析。D-二聚體檢測對VTE的診斷價值評估用ROC曲線分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同性別血漿D-二聚體水平比較 男性患者的D-二聚體為925.0（450.75，1794.75），女性患者的D-二聚體為816.0（460.0，1615.0），兩者比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2 PE和DVT患者的D-二聚體水平比較 PE患者的D-二聚體為972.0（485.0，1728.0），DVT患者為1029.0（418.75，1988.75），兩者比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.3 使用D-Dimer PLUS檢測血漿D-二聚體水平在VTE診斷中的價值評價 曲線下面積為0.729，見圖1，顯示血漿D-二聚體水平對VTE有較佳診斷效能。最佳診斷點為95 μg/L，相應的敏感性為100%，特異性為26.25%，陰性預測值為100%，見表1。

2.4 使用D-二聚體-PLUS檢測D-二聚體結合PTP評分在DVT診斷中的價值評價 診斷點為130 μg/L，相應的敏感性為98.7%，特異性為35.1%，陰性預測值為100%，與廠家的推薦值一致。而單用D-Dimer PLUS檢測有3例患者漏診，單用PTP評分有142例患者漏診，而D-Dimer PLUS結合PTP評分則無漏診。

2.5 D-Dimer PLUS與VIDAS相關性比較 39例標本同時檢測D-Dimer PLUS及VIDAS DD結果，其相關系數為0.81（P<0.05），見表2。

3 討論

靜脈血栓栓塞（VTE）包括深靜脈血栓栓塞（DVT）和肺靜脈栓塞（PE），每年在總人群中的發(fā)病率約為71/100 000。美國每年有超過60萬人罹患癥狀性VTE，5～20萬人死于此病[16]。約1/3的VTE患者伴有肺栓塞，另2/3則為DVT[17]。國內的VTE發(fā)病率在文獻中報道不一致，但其高危險性已引起重視。VTE的發(fā)病多較隱蔽，致死率高，如血液凝塊阻塞了血液循環(huán)的重要器官，如腎臟、大腦、心臟，就可能發(fā)生不可逆的損傷（梗死形成）并導致器官壞死。如果能早期診斷，及時給予溶栓治療，該病的致死率則大大降低。但該病臨床診斷的確診金標準是影像學檢查，價格昂貴且耗時。而且，該病的臨床表現多無特異性，其癥狀和體征與其他許多疾病相重疊，這大大減低了影像學診斷的診斷效率。endprint

目前，D-二聚體常用于幫助排除VTE。然而，由于商品化的試劑對于D-二聚體片段的反應不同，不同廠家對D-二聚體的檢測結果并不通用。目前仍無對D-二聚體檢測的參考方法[18]。

本研究引入了一種較適合臨床快速診斷的D-Dimer PLUS方法，先評估單獨使用D-Dimer PLUS對VTE的診斷效率，結果顯示，最佳診斷點為95 μg/L，可得到很高的敏感性（100%）和陰性預測值（100%），但特異性相對較低，其原因估計與患者的特征及方法學原因有關。首先，門診患者中，一般癥狀較輕，無明顯不適或相關體征的患者一般都不能引起重視，不會到大型醫(yī)院就診，癥狀較明顯的患者則多選擇來本院就診，造成檢測對象中VTE患者較多。其次，臨床醫(yī)生一般對住院患者情況較了解，只對高度疑似VTE或懷疑有纖溶亢進的患者才會進行D-二聚體的測定，這樣就在測定前把大部分真陰性的患者篩選掉。此外，D-二聚體檢測陽性顯示當前機體內含有異常的高水平的纖維蛋白降解產物，它會提示臨床醫(yī)生機體內有重要意義的凝固（血栓）的形成和衰減，但它無法提示形成的特定的地點或原因。D-二聚體升高可能是由于VTE或DIC但也有可能是由于近期的外科手術、外傷或感染。其水平升高同樣可見于肝臟疾病、妊娠、痙攣、心臟疾病和一些癌癥。D-二聚體濃度又受許多因素影響，升高可見于老年人，假陽性可見于風濕因子水平升高的患者，還有一些物質，如高甘油三脂、脂肪血癥、高膽紅素及不正確的采集和操作造成的溶血都會造成假陽性。故此，血漿D-二聚體水平的檢測對VTE診斷的特異性較低。

本研究同時發(fā)現，單獨用血漿D-二聚體水平診斷VTE時，以廠家推薦的130 μg/L作為診斷點時，有3例漏診。3例漏診病歷中，1例患者是由于之前一直使用華法林進行抗凝治療；另1例患者是由于有陳舊性血栓（DVT后遺癥），而對一個有著健康腎功能的個體來說D-二聚體在循環(huán)中的半衰期是6 h，因此當患者形成了穩(wěn)固化的血栓，沒有處于活動性的纖維蛋白沉積和纖溶活性狀態(tài)，將有可能檢測不到D-Dimer的升高；第3例患者漏診原因不明，可能由于個體差異。而單用PTP時有142例漏診。這可能因為PTP評分是一個主觀評分標準，其準確性取決于醫(yī)者的技術與經驗，在各研究中PTP評分的準確性與敏感性差異甚大，如文獻[16]發(fā)現，低危險性組中PTP評分僅預報了3%的發(fā)病率，而實際發(fā)病率為12%。根據本研究結果，若將血漿D-二聚體水平檢測與PTP聯用，其陰性預測值在取值為130 μg/L時可達到100%，與廠家的推薦參考值相符，且無漏診。而同時，由于D-Dimer PLUS檢測D-二聚體有很高的陰性預測值（100%），應用這種方法測出的D-二聚體陰性和低PTP得分的患者不需要進行更進一步的診斷，可以省去許多患者不必要的影像學檢查，這對降低患者經濟負擔及提高VTE的初篩效率很有意義。

需要強調的是，根據國外文獻報道，用其他D-二聚體測量方法有更高的敏感性和陰性預測值[12]。如VIDAS DD是目前研究最多的一種檢測方法，敏感性很高，與經典ELISA法有很好的一致性。本研究就VIDAS DD進行比較，以分析的38份標本看來，D-Dimer PLUS與VIDAS DD的結果相關性較好。但VIDAS DD試劑費用高，且須用專用儀器進行檢測，而Dade Behring公司的D-Dimer PLUS試劑全自動分析操作方便，成本低，不會受到人為因素的影響，既能快速進行單個標本檢測又能方便地進行批量檢測，無需特殊設備，在進行常規(guī)血凝試驗的同時就能完成D-二聚體的準確定量測試[19-22]。

理想的VTE篩選試驗應該具備快速、準確、簡便的特點，根據本研究的結果，D-Dimer PLUS與VIDAS DD的結果相關性高，與PTP聯用對VTE的診斷有較高的陰性預測值，十分適用于臨床快速診斷VTE。能安全有效的用于VTE的初篩，降低影像學診斷的使用頻率，這對于提高臨床對VTE的診斷效率有重要意義。

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（收稿日期：2017-06-21） （本文編輯：鄧朝陽）endprint