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        新型噻吩并吡啶雙雜環(huán)化合物的合成研究

        2017-11-14 07:24:00趙長闊王先恒楊福紅保玉嬌
        浙江化工 2017年10期

        趙長闊,王先恒,高 磊,楊福紅,保玉嬌,李 嬋

        (遵義醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,貴州 遵義563099)

        新型噻吩并吡啶雙雜環(huán)化合物的合成研究

        趙長闊,王先恒*,高 磊,楊福紅,保玉嬌,李 嬋

        (遵義醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,貴州 遵義563099)

        以市場易得的苯乙酮、噻吩-2-甲醛為原料,經(jīng)過羥醛縮合,得到的α,β-不飽和酮化合物2與2-氰基乙硫乙酰胺發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)環(huán)合生成2H-吡啶硫酮3;最后在堿性條件下,與溴代苯乙酮一步合成新型噻吩并吡啶雙雜環(huán)化合物1,總收率為25.4%。該方法具有原料易得,操作簡便,產(chǎn)物收率高等優(yōu)點,可推廣合成至該類其它取代的吡啶雙雜環(huán)衍生物。

        苯乙酮;噻吩-2-甲醛;一鍋法;吡啶雙雜環(huán)衍生物

        促黃體激素釋放激素 (Luteinizing hormone releasing hormone,LHRH),是由下丘腦分泌的一種激素,結(jié)構(gòu)為包含10個氨基酸的短肽Pyro-Glu-His-Trp--Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2,通過調(diào)控垂體內(nèi)促黃體生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的分泌,來調(diào)控人體激素水平及生殖功能[1-2]。LHRH的類似物臨床上主要用于閉經(jīng)、不孕癥、子宮內(nèi)膜異位癥等婦科疾病以及激素依賴型腫瘤等治療[3-5]。由于這些特殊癌癥細(xì)胞增殖對生長激素有一定程度的依賴性,因此抑制性腺機能可直接或間接抑制癌細(xì)胞[6-7]。

        促黃體激素釋放激素類似物臨床應(yīng)用較多的還是肽類生物制品,化學(xué)合成的非肽類小分子藥物在這一適應(yīng)癥領(lǐng)域還不多,例如用于治療黃體功能不足的氯米芬 (Clomiphene).在PCT專利WO2000061586中公開了一類具有促黃體激素釋放激素激動效應(yīng)的噻吩并吡啶雙雜環(huán)的化學(xué)結(jié)構(gòu),化合物1是此類結(jié)構(gòu)的代表。選取人體絨膜促性腺激素HCG作為陽性對照,此類噻吩并吡啶雙雜環(huán)結(jié)構(gòu)能夠較好地誘導(dǎo)雌性未成熟的小鼠排出成熟的卵母細(xì)胞[8]。

        圖1 化合物1

        為深入研究此類化合物的生物活性,本項目在參照Gerritsma G.G.公開的合成通法[8],以苯乙酮和噻吩-2-甲醛為起始原料,通過羥醛縮合,邁克爾加成,親和取代及成環(huán)反應(yīng)四個步驟合成目標(biāo)產(chǎn)物1時,發(fā)現(xiàn)親核取代和成環(huán)反應(yīng)可通過“一鍋法”進行,最后經(jīng)過優(yōu)化反應(yīng)條件后,以較高收率合成了化合物1,HPLC純度在96.5%以上。

        1 材料與方法

        1.1 材料

        苯乙酮、噻吩-2-甲醛、2-氰基乙硫乙酰胺、2-溴-1-苯基乙酮 (分析純,國藥集團);氫氧化鉀、冰醋酸、石油醚、乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃(分析純,重慶川東化工);KOH、Na2CO3(分析純,上?;瘜W(xué)試劑廠);柱層析用硅膠(粒度200~300目,青島海洋化工廠)、硅膠薄層板(青島海洋化工廠);蒸餾水(自制)。

        儀器采用81-2型暗箱三用紫外分析儀 (上海司樂儀器有限公司);Varian 400 MHz核磁共振波譜儀(TMS作內(nèi)標(biāo),安捷倫科技有限公司);LC-10ATVP型高效液相色譜儀(日本島津公司);液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用儀(AB SCIEXL distribution)。

        1.2 方法

        1.2.1 (3-氨基-6-苯基-4-(噻吩-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)(苯基)甲酮(1)的合成路線

        Gerritsma G.G.[8]及Sharanin Y.A.等[9-10]報 道了以苯乙酮,噻吩-2-甲醛為原料,經(jīng)過羥醛縮合(Aldol condensation),得到的 α,β-不飽和酮化合物2;再與2-氰基乙硫乙酰胺發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)(Michael addition)環(huán)合生成1,2-二氫吡啶3;與溴代苯乙酮發(fā)生親核取代反應(yīng)得到硫醚4,最后在強堿條件下,例如醇鈉,成環(huán)生成目標(biāo)產(chǎn)物1。反應(yīng)路線參考圖2。

        圖2 合成路線[8-10]

        在我們嘗試用這種圖2所示合成路線[8-10]制備目標(biāo)化合物時發(fā)現(xiàn),化合物3和溴代苯乙酮在NaOEt等強堿條件下,可“一步”或“一鍋”合成得到目標(biāo)產(chǎn)物1,而無需分離中間產(chǎn)物4,收率高達85%。見圖3和表3。

        圖3 “一步”法合成化合物1

        1.2.2 (E)-1-苯基-3-(噻吩-2-基)-2-丙烯-1-酮(化合物2)的制備

        將苯乙酮(12.0 g,100 mmol)和噻吩-2-甲醛(11.8 g,100 mmol)的混合物溶于甲醇(280 mL)中,加入15%氫氧化鉀水溶液(48 mL)。攪拌反應(yīng)2 h后,產(chǎn)物從反應(yīng)液中沉淀出來。加入約20 mL的冰醋酸;減壓蒸除溶劑后,加入蒸餾水(500 mL)和乙酸乙酯(500 mL)。分離有機相,水相用乙酸乙酯(200 mL)萃??;合并有機相用鹽水(200 mL)洗滌。減壓蒸除溶劑后得殘余物,通過硅膠柱色譜法(溶劑:石油醚/乙酸乙酯,50:1至10:1梯度洗脫)純化,得到(E)-1-苯基-3-(噻吩-2-基)-2-丙烯-1-酮的目標(biāo)產(chǎn)物13.6 g,收率63%,為淺黃色固體。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.15(d,J=4.8 Hz,2H),7.93(d,J=15 Hz,1H),7.79(d,J=4.8 Hz,1H),7.52~7.71(m,5H),7.20(t,J=3.9 Hz,1H).LC-MS:[M+1]=215.1;HPLC(214 nm/254 nm)=95.8%/91.6%。1.2.36-苯基-3-氰基-4-(噻吩-2-基)-2-硫代-1,2-二氫吡啶(化合物3)的制備

        將(E)-1-苯基-3-(噻吩-2-基)-2-丙烯-1-酮(2.14 g,10 mmol)和2-氰基乙硫乙酰胺(1.0 g,10 mmol)溶于乙醇(30 mL),然后加入兩滴哌啶。將混合物攪拌回流3 h。 濾出生成的固體產(chǎn)物,用冷乙醇(20 mL)洗滌;得到1.46 g(47.4%)6-苯基-3-氰基-4-(噻吩-2-基)-2-硫代-1,2-二氫吡啶,為橙黃色固體粉末。1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ (ppm):7.87~7.96(m,4H),7.49~7.51(m,3H),7.27(t,J=4.2 Hz,1H),7.15(s,1H).LCMS:[M+1]=295.0;HPLC(214 nm/254 nm)=98.8%/98.0%。

        1.2.4 (3-氨基-6-苯基-4-(噻吩-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)(苯基)甲酮(化合物(1)制備

        將6-苯基-3-氰基-4-(噻吩-2-基)-2-硫代-1,2-二氫吡啶 (1.46 g,4.9 mmol)、2-溴-1-苯基乙酮(0.99 g,4.9 mmol)與甲醇鈉(將149 mg,6.0 mmol新鮮金屬鈉溶于40 mL甲醇溶液,現(xiàn)場制備得到)中在甲醇溶劑中回流加熱3 h。過濾得到的固體產(chǎn)物,并用甲醇60 mL洗滌;得到(3-氨基-6-苯基-4-(噻吩-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)(苯基)甲酮(化合物1)1.72 g;收率85.2%;為淡黃色粉末。1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.22(m,8.21~8.23,2H),7.97(d,J=4.8 Hz,1H),7.91(s,1H),7.79(d,J=7.2 Hz,2H),7.52~7.62(m,7H),7.35(t,J=4.8 Hz,1H),7.27(br,2H).LC-MS:[M+1]=413.0.HPLC(214 nm/254 nm)=96.5%/99.1%

        (2)HPLC測定條件

        層析柱:Agela Venusil MP C-18(5 μm,4.6×150 mm);流動相:梯度洗脫,70%CH3CN(0.05%TFA)、30%H2O(0.05%TFA)、100%CH3CN(0.05%TFA);流速:1.0 mL/min;檢測波長:214 nm/254 nm。

        2 實驗條件的優(yōu)化

        我們重點對最后一步:一鍋法合成吡啶衍生物1進行了工藝優(yōu)化,從堿催化劑選擇,反應(yīng)溫度,回流時間及溶劑選擇等四方面進行優(yōu)化探索。

        2.1 不同的堿催化劑對收率的影響

        堿催化劑選擇對反應(yīng)收率有較大影響:為促進反應(yīng)進行,堿催化劑投料可相對底物略微過量,將摩爾投料比設(shè)為n(二氫砒啶3):n(溴代苯乙酮) :n(堿催化劑)=1:1:1.2,我們發(fā)現(xiàn)不同強度的堿催化劑對這步反應(yīng)的收率影響較大。如果堿性太弱,如Na2CO3,幾乎沒有產(chǎn)物生成。

        表1 不同堿催化劑對化合物1收率的影響Tab.1 Effect of different base on the yield of the compound 1

        2.2 反應(yīng)溶劑對收率的影響

        將反應(yīng)溫度設(shè)定為回流溫度,投料比設(shè)為n(二氫砒啶3) ∶n(溴代苯乙酮)∶n(EtONa)=1∶1∶1.2,其他操作如1.2.1所述,選取THF、CH3OH、EtOH、CH3CN以及1,4-二氧六環(huán)5種溶劑,考察反應(yīng)溶劑對收率的影響,結(jié)果如表4所示。

        表2 不同反應(yīng)溶劑對化合物1收率的影響Tab.2 Effect of different reaction solvent on the yield of the compound 1

        結(jié)果表明:選取THF、CH3CN和1,4-二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑,化合物1收率均較低;而在CH3OH和EtOH中化合物1收率較高。推測可能的原因是THF,CH3CN以及1,4-二氧六環(huán)為非極性非質(zhì)子溶劑,對吡啶原料的溶解性較差,因此反應(yīng)難以進行;而甲醇和乙醇是極性非質(zhì)子溶劑,對兩種底物的溶解性均很好,因此產(chǎn)物收率也高。

        2.3 反應(yīng)溫度對收率的影響

        選取以上優(yōu)化條件,將反應(yīng)時間設(shè)定為4 h,以乙醇為溶劑,選取室溫、50℃和回流三階段反應(yīng)溫度,考察反應(yīng)溫度對收率的影響趨勢,結(jié)果如表3所示。

        表3 不同溫度對化合物1收率的影響Tab.3 Effect of different temperature on the yield of the compound 1

        結(jié)果表明:溫度越高,反應(yīng)收率大幅提高。當(dāng)在回流反應(yīng)條件下,反應(yīng)收率達到最大85%。當(dāng)溫度降低至0℃時,反應(yīng)物不能獲得足夠活化能而幾乎沒有目標(biāo)產(chǎn)物生成。

        2.4 反應(yīng)時間對收率的影響

        選取以上優(yōu)化條件,將反應(yīng)溫度設(shè)定為回流溫度,以乙醇為溶劑,反應(yīng)時間為2~8 h,考察反應(yīng)時間對收率的影響,結(jié)果如表4所示。

        表4 不同反應(yīng)時間對化合物1收率的影響Tab.4 Effect of different reaction time on the yield of the compound 1

        結(jié)果表明,反應(yīng)時間在2~4 h內(nèi),反應(yīng)時間越長,反應(yīng)收率越高;當(dāng)反應(yīng)時間達到4 h時,反應(yīng)收率開始下降。原因是當(dāng)主反應(yīng)達到平衡后,開始向副產(chǎn)物方向進行。綜合考慮,選擇反應(yīng)時間為4 h為宜。

        因此,最佳反應(yīng)條件為:110℃,EtOH為反應(yīng)溶劑,n(二氫砒啶3)∶n(溴代苯乙酮)∶n(NaOEt)=1∶1∶1.2,反應(yīng)4 h。通過放大實驗(放大倍數(shù)10倍)三次,產(chǎn)品收率分別為85.4%、85.1%、85.1%,平均收率高達85.2%。

        3 結(jié)論

        本文以苯乙酮,噻吩-2-甲醛為原料,經(jīng)過羥醛縮合,得到的α,β-不飽和酮化合物2;再與2-氰基乙硫乙酰胺發(fā)生邁克爾環(huán)合加成反應(yīng)得到四氫吡啶3;最后在堿性條件下,與溴代苯乙酮一步合成新型的噻吩并吡啶雙雜環(huán)化合物1,總收率為25.4%。該方法具有原料易得,操作簡便,產(chǎn)物收率高等優(yōu)點,可推廣合成至該類其它取代的吡啶衍生物。

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        Research on the Synthesis of a New Thieno[2,3-b]pyridine Bicycle Compound

        ZHAO Chang-kuo,WANG Xian-heng*,GAO Lei,YANG Fu-hong,BAO Yu-jiao,LI Chan
        (School of Pharmacy,Zunyi Medical University,Zunyi,Guizhou 563099,China)

        Starting from acetophenone and thiophene-2-formaldehyde,α,β-Unsaturated ketone compound 2 was synthesizes through Aldol condensation,the compound 2 reacted with 2-cyanoethylthioacetamide through Michael Cyclo-addition to afford 2H-pyridine-thione 3,which reacted with bromo-acetophenone under basic conditions to form the target product 1 containing the novel thieno[2,3-b]pyridine bicycle structure through a two-step reaction in One-pot,total yield reaches about 75%.The preparation method has advantages of easy availability of raw materials,simple operation and high yield of the product,and can be applied the other pyridine bicycle derivatives.

        acetophenone;thiophene-2-carbaldehyde;one-pot synthesis;pyridine bicycle derivatives

        1006-4184(2017)10-0016-04

        2017-06-30

        遵義醫(yī)學(xué)院博士啟動資金[2014]。

        趙長闊(1971-),男,江蘇淮安人,博士,副教授,研究方向:新藥設(shè)計與合成、仿制藥合成工藝改進等。E-mail:zhaochangkuo@163.com。

        *通訊作者:王先恒,E-mail:wangxianheng01@163.com。

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