連凌云，李前進，楊和平，侯建峰，牛福勇，李福榮，王曄飛，杜加錄，張 凱,吳耀祿，劉志偉

1.陜西省榆林市第一醫(yī)院肝膽外科(榆林719000)，2.延安大學附屬醫(yī)院(延安716000)，3.解放軍總醫(yī)院肝膽外科(北京100089)

區(qū)域動脈灌注烏司他丁與血液凈化及其二者聯(lián)合治療重癥胰腺炎臨床比較*

連凌云1，李前進1，楊和平1，侯建峰1，牛福勇1，李福榮1，王曄飛1，杜加錄1，張 凱1,吳耀祿2△，劉志偉3

1.陜西省榆林市第一醫(yī)院肝膽外科(榆林719000)，2.延安大學附屬醫(yī)院(延安716000)，3.解放軍總醫(yī)院肝膽外科(北京100089)

目的：探討區(qū)域動脈灌注烏司他丁與血液凈化及其二者聯(lián)合治療重癥胰腺炎的臨床療效。方法：收集重癥胰腺炎患者96例，依據(jù)治療方法不同將其分為A組(實施血液凈化治療，n=30)、B組(實施區(qū)域動脈灌注烏司他丁治療，n=32)、C組(實施區(qū)域動脈灌注烏司他丁聯(lián)合血液凈化治療，n=34)，觀察治療前后三組血清白細胞介素-10(IL-10)、白細胞介素-17(IL-17)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、T細胞亞群(CD4、CD8、CD4/CD8)、急性生理學及慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分及藥物安全性。結(jié)果：治療后三組IL-10、IL-17、TNF-α、APACHEⅡ評分較治療前明顯降低，CD4、CD8明顯升高，而CD4/CD8明顯減少，并且治療后C組各項指標變化最明顯，B組次之，而A組最小，三組之間兩兩相較無統(tǒng)計學差異(P<0.05)；治療后三組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。結(jié)論：區(qū)域動脈灌注烏司他丁與血液凈化在治療重癥胰腺炎應(yīng)用中，聯(lián)合應(yīng)用方案在抑制機體炎性因子表達及調(diào)節(jié)機體免疫功能和改善患者預(yù)后效果方面，較單一藥物方案更具優(yōu)勢，且有一定安全性。

重癥胰腺炎病因與胰腺局部炎癥反應(yīng)造成全身系統(tǒng)及多臟器炎性反應(yīng)等有關(guān)[1]，病理變化常表現(xiàn)為胰腺出血壞死，此外可繼發(fā)感染、腹膜炎及休克等多種并發(fā)癥。既往研究指出，炎癥介質(zhì)級聯(lián)效應(yīng)控制不佳、補液及細胞因子等是導(dǎo)致炎癥效應(yīng)增大以及全身多器官衰竭的重要誘因，因而現(xiàn)代醫(yī)學對其治療以抑制炎癥因子表達為主要目標[2]。早期有學者研究表明連續(xù)性血液凈化在重癥胰腺炎患者早期治療中利于減輕患者炎癥反應(yīng)及器官功能衰竭，明顯降低病死率；而烏司他汀早已被證實具有較好的炎性反應(yīng)抑制作用[3]；而近期有研究表明區(qū)域動脈灌注烏司他汀在治療重癥胰腺炎時可使局部藥物濃度遠遠超過靜脈給藥途徑時的濃度，并被證實了較好地臨床療效[4]。然而，一直以來臨床對區(qū)域動脈灌注烏司他丁與血液凈化及其二者聯(lián)合治療重癥胰腺炎的臨床療效差異尚無定論，為此筆者對此展開臨床對照性研究，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2014年10月至2016年3月我院收治的重癥胰腺炎患者96例，納入標準：①符合《重癥急性胰腺炎診治指南》有關(guān)重癥胰腺炎診斷標準；②入院后經(jīng)CT掃描以及實驗室相關(guān)指標檢查確診為重癥胰腺炎；③納入研究前多器官功能正常；④本研究符合赫爾辛基宣言，患者及其家屬對本研究內(nèi)容及目的知情并簽署相關(guān)知情同意書。排除標準：①合并嚴重心、肝、腎等重要臟器功能障礙；②合并糖尿病、高血壓及血液系統(tǒng)疾病者；③過敏體質(zhì)，對本研究所用藥物過敏；④妊娠期、哺乳期婦女。依據(jù)治療方法不同將其分為A組(n=30)、B組(n=32)、C組(n=34)：A組男18例，女12例，年齡35～48歲，平均年齡(40.98±5.32)歲，平均病程(21.01±3.53)h；B組男17例，女15例，年齡36～49歲，平均年齡(41.01±5.28)歲，平均病程(20.91±3.49)h；C組男19例，女15例，年齡35～49歲，平均年齡(41.01±5.28)歲，平均病程(20.95±3.51)h。三組患者上述基線資料相比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1 A組：實施血液凈化治療，選頸靜脈或股靜脈將雙腔管置入，采用連續(xù)性靜脈及靜脈血液濾過CVVH模式，采用偉力血液凈化人工肝支持系統(tǒng)，采用珠海帆330型的濾器，并由2000ml生理鹽水、500ml平衡液及500ml滅菌注射用水和125ml碳酸氫鈉制成置換液，而其濃度由血氣分析結(jié)果臨時加入，選用普通肝素制成抗凝劑，全面監(jiān)控患者凝血功能指標并及時調(diào)整肝素用量。

2.2 B組：實施區(qū)域動脈灌注烏司他丁治療，患者在血管介入科X線機監(jiān)控下采用Seldinger技術(shù)將5FRⅡ?qū)Ч芑騝obra導(dǎo)管按照CT所顯示的病變部位，分別將導(dǎo)管留置于腹腔動脈或脾動脈，并將導(dǎo)管固定，采用肝素常規(guī)封管后，及時返回ICU后，將10萬單位的烏司他汀和50ml的0.9%的氯化鈉混勻后，以4ml/h的速率微泵持續(xù)24h泵入，持續(xù)用1周。

2.3 C組：實施區(qū)域動脈灌注烏司他丁聯(lián)合血液凈化治療，治療方法同上。

3 觀察指標 ①治療前后三組血清白細胞介素-10(IL-10)、白細胞介素-17(IL-17)、腫瘤壞死因子(TNF-α)比較，治療前及治療后1周采用酶聯(lián)免疫吸附法(奧地利 Bioelisa ELX-800的酶標儀)檢測三組IL-10、IL-17、TNF-α表達水平變化，試劑盒由儀器配套，操作嚴格按照說明書進行。②治療前后三組T細胞亞群(CD4、CD8、CD4/CD8)比較，治療前后采用流式細胞儀檢測T細胞亞群CD4、CD8表達水平，并計算CD4/CD8，儀器及試劑均由上海信然生物技術(shù)有限公司提供。③治療后三組預(yù)后效果急性生理學及慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分比較，APACHEⅡ評分越高表明患者預(yù)后狀況越差，兩組患者分別于治療前、治療后1、2、3個月進行評估。④治療后三組藥物安全性比較。

結(jié) 果

1 三組治療前后血清炎癥因子表達水平比較 治療前三組IL-10、IL-17、TNF-α表達水平相較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；治療后三組IL-10、IL-17、TNF-α表達水平較治療前明顯降低，并且治療后C組各項指標降低最明顯，B組次之，而A組最小，三組之間兩兩比較無統(tǒng)計學差異(P<0.05)，見表1。

2 三組治療前后免疫功能比較 治療前三組CD4、CD8、CD4/CD8比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；治療后三組CD4、CD8較治療前明顯升高，而CD4/CD8明顯減少，且治療后C組各項指標變化最明顯，B組次之，A組最小，三組之間兩兩比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

3 三組治療后預(yù)后效果比較 治療前三組APACHEⅡ評分相較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；治療后三組APACHEⅡ評分較治療前明顯降低，且治療后C組的降低最明顯，B組次之，A組最小，三組之間兩兩相較無統(tǒng)計學差異(P<0.05)，見表3。

表1 三組治療前后血清炎癥因子表達水平比較

注：與同組治療前比較，*P均<0.05；與A組治療后比較，△P均<0.05

表2 三組治療前后免疫功能比較

注：與同組治療前比較，*P均<0.05；與A組治療后比較，△P均<0.05

表3 三組治療后APACHEⅡ評分比較(分)

注：與治療前比較，*P均<0.05；治療結(jié)束后與A組比較，△P均<0.05

4 三組治療后藥物安全性比較 三組治療后藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表4。

表4 三組治療后藥物安全性比較[例(%)]

討 論

重癥胰腺炎起病急促且病情進展快，患者易出現(xiàn)一系列代謝異常，并表現(xiàn)為全身炎癥反應(yīng)，臨床診治不及時將引發(fā)胰腺出血性壞死，嚴重者可致全身系統(tǒng)性并發(fā)癥。早期有研究指出有效減輕患者炎性反應(yīng)程度是降低重癥胰腺炎患者病死率及改善其預(yù)后效果的關(guān)鍵[5]。

在急性重癥胰腺炎的治療中，胰酶抑制劑被認為是有效藥物之一，但臨床總的治療效果卻不盡人意。究其原因乃因通常的經(jīng)靜脈點滴途徑尚不足以達到胰腺組織內(nèi)抑制胰酶活化的有效濃度。藥效動力學研究也提示胰酶抑制劑，經(jīng)靜脈給予后，并不能夠被胰腺攝取，取而代之的是被肝臟攝取，且隨時間推移，其濃度在腎臟內(nèi)蓄積。還有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)區(qū)域動脈灌注胰酶抑制劑胰腺組織的有效藥物濃度較經(jīng)靜脈途徑要高出 5 倍左右。另一方面有的胰酶抑制劑在血液中會很快分解，因而達到胰腺組織內(nèi)的有效濃度有限。同樣，經(jīng)區(qū)域動脈灌注抗生素在胰腺組織內(nèi)能達到的有效濃度亦較經(jīng)靜脈途徑為高。

早期有研究指出，IL-10、IL-17、TNF-α在重癥胰腺炎發(fā)生、進展等緊密相關(guān)，其中IL-10可抑制多種促炎介質(zhì)的合成，并抑制多種免疫細胞，減輕免疫反應(yīng)及炎性反應(yīng)所引起的組織損傷；IL-17其可促進多種炎性因子分泌，并引起病變部位炎性細胞浸潤及嚴重組織細胞損傷；而TNF-α可加強巨噬細胞的吞噬作用，導(dǎo)致氧化物的大量釋放，并可促進炎癥細胞釋放炎癥介質(zhì)，有效增加血管內(nèi)皮細胞的通透性，誘導(dǎo)其他細胞因子的產(chǎn)生，繼而促進黏附因子的合成，并間接參與組織損傷過程中[6]。而T淋巴細胞是人體細胞免疫的重要部分，CD4、CD8兩者動態(tài)平衡是維持機體正常免疫應(yīng)答的關(guān)鍵[7]。而現(xiàn)代醫(yī)學研究表明烏司他汀及血液凈化是重癥胰腺炎患者的重要治療方案，但有關(guān)何種方案更具優(yōu)勢尚無定論。而本次研究結(jié)果顯示治療后C組在改善患者炎癥因子IL-10、IL-17、TNF-α、提高機體免疫功能及改善患者預(yù)后效果方面較A、B組明顯，初步證實了區(qū)域動脈灌注烏司他汀聯(lián)合血液凈化方案在重癥胰腺炎患者治療中較單一區(qū)域動脈灌注烏司他汀或血液凈化更具優(yōu)勢，與既往文獻報告相符[8]。烏司他汀屬于廣譜抑制炎癥反應(yīng)藥物，其通過有效抑制磷脂酶A2、胰淀粉酶及蛋白酶等的活性，同時可穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶及心肌抑制因子的產(chǎn)生，胰酶對胰腺組織的損傷并誘導(dǎo)細胞因子釋放，有效減輕患者組織損傷[9]；此外烏司他汀可加快溶酶體酶消耗及破壞，改善患者病變組織的血液循環(huán)，提高灌注壓，繼而減輕局部水腫[10]；與血液凈化聯(lián)合應(yīng)用時，血液凈化可及時將炎性因子清除，促進促炎及抗炎細胞因子的平衡，同時有效調(diào)節(jié)機體免疫功能，顯著改善患者預(yù)后效果，與唐德濤[11]等人研究結(jié)論相符。

綜上所述，區(qū)域動脈灌注烏司他丁聯(lián)合血液凈化治療重癥胰腺炎患者的臨床療效明確，兩者聯(lián)合應(yīng)用可有效減輕患者炎癥反應(yīng)、提高機體免疫功能，繼而達到改善預(yù)后效果的目的，臨床積極作用顯著。

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*陜西省榆林市科技局計劃項目(2014JH-21)

△通訊作者

胰腺炎/治療 烏司他丁/治療應(yīng)用 血液灌注 危重病

R657.5

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.11.031

(收稿：2017-06-06)