張 泉,陳 力,吉福志 ,彭 進(jìn) ,戴婷婷 ,王加陽 ,王 浩△
1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院腫瘤放療科(淮安223300),2.陜西省腫瘤醫(yī)院腫瘤放療科(西安710061)
局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者同步放化療急性食管炎預(yù)測(cè)因素研究*
張 泉1,陳 力2,吉福志1,彭 進(jìn)1,戴婷婷1,王加陽1,王 浩2△
1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院腫瘤放療科(淮安223300),2.陜西省腫瘤醫(yī)院腫瘤放療科(西安710061)
目的:研究局部晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者強(qiáng)調(diào)放射治療(IMRT)合并化療時(shí)急性食管炎的發(fā)生率及相關(guān)預(yù)測(cè)因素。 方法:收集IMRT同步化療未手術(shù)Ⅲ期NSCLC 患者156例。放療靶區(qū)包括原發(fā)肺腫瘤及受累淋巴引流區(qū),中位劑量為60Gy,分30次(50~70Gy)。放療期間及放療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)≥2級(jí)急性食管炎作為終點(diǎn)事件,采用 CTCAE3.0評(píng)估急性食管炎級(jí)別,并采用Logistic 回歸模型對(duì)預(yù)測(cè)因素進(jìn)行分析。結(jié)果:156例中,出現(xiàn)治療相關(guān)≥2 級(jí)急性食管炎122例( 78.2%),其中2 級(jí)99例( 63.5%)、3級(jí)23例( 14.7%);≥2 級(jí)急性食管炎發(fā)生時(shí)的中位劑量為26Gy(8~64 Gy);食管V5-V60、食管平均劑量及年齡是≥2級(jí)急性食管炎的預(yù)測(cè)因素(P=0.019、0.0.0.02),其中高齡和高體重指數(shù)是保護(hù)性因素。結(jié)論:局部晚期NSCLC 患者IMRT同步化療時(shí),食管V50對(duì)預(yù)測(cè)≥2級(jí)急性食管炎有較高價(jià)值。
肺癌中非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)占 85%左右,且大約有近三分之一的患者確診時(shí),因局部晚期而無法進(jìn)行手術(shù)切除。假如這些患者有良好的身體狀態(tài),同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[1]。相對(duì)于序貫放化療,同步放化療可以提高局控率,總生存率大約可以提高5%[1]。盡管同步放化療有更好的治療效果,但是會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)和急性毒性反應(yīng),特別是增加了急性食管炎的發(fā)生。Meta分析中,NSCLC協(xié)作組包含6個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn),CCRT組中3~4級(jí)食管炎發(fā)生率18%,高于序貫放化療組的4%(RR=4.9,P<0.01)[1]。對(duì)于單純放療,發(fā)生大于3級(jí)以上食管炎的發(fā)生率約為1%,在CCRT組中有增加到6%~24%[2]。
放化療致食管炎通常發(fā)生在放療開始后2~4周,并且可能持續(xù)2~7周[3]。強(qiáng)調(diào)放射治療(Intensity modulated rediation therapoy,IMRT)可以產(chǎn)生更加適合的劑量分布,相對(duì)于3DCRT,可以產(chǎn)生符合腫瘤形狀體積的劑量分布,更好的避開食管。對(duì)于NSCLC,IMRT潛在具備提高靶體積的劑量,而沒有相應(yīng)增加正常肺和食管的受照射劑量。在許多中心,IMRT已成為用于減少NSCLC局部復(fù)發(fā)和保護(hù)關(guān)鍵危及器官的標(biāo)準(zhǔn)放療技術(shù)。
盡管在之前的研究已經(jīng)有許多食管炎臨床和劑量等危險(xiǎn)參數(shù)報(bào)道,但目前沒有作為被廣泛接受最佳的劑量學(xué)預(yù)測(cè)參數(shù)。此外,其中大多數(shù)研究都是建立在3DCRT治療基礎(chǔ)上的。本項(xiàng)研究目的是回顧性研究局部晚期NSCLC患者在接受IMRT合并化療時(shí),急性癥狀性食管炎的發(fā)生率及預(yù)測(cè)食管炎因素。
1 一般資料 收集2010年1月至 2016 年12月間在本院腫瘤放療科治療的未手術(shù)NSCLC 患者156例。納入標(biāo)準(zhǔn):組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)證明是NSCLC,臨床AJCC分期(7th)Ⅲ期,ECOG 0~1分,體重減輕≤10%,有足夠的肝腎功能,F(xiàn)EV≥1.0,在治療前有胸部和上腹部的增強(qiáng)CT和(或)全身PET-CT。排除有胸腔積液、過去5年伴其他活動(dòng)性惡性肺瘤而化療患者。156例中,男129 例(83%),女 27例(17%),年齡30~78歲,>60歲85例,<60歲71例;病理診斷鱗癌 93例( 59.6%),腺癌 48例( 30.8%),腺鱗癌8例( 5.1%),大細(xì)胞癌 3例( 1.9%),肉瘤樣癌 2 例( 1.3%),不典型類癌 2例 (1.3%);病變位于下葉46例,中上葉110例;腫瘤分型中央型119例,周圍型37例;腫瘤分期N3期65例,余91例;體重減輕89例,吸煙127例。
2 放療方法 所有患者均采用IMRT固定野治療,采用仰臥體膜固定和CT增強(qiáng)定位。CT掃描層厚5mm,重建層厚3mm;CT掃描范圍上界為下頜角下緣,下界為腎臟下緣。 GTV 包括CT等影像學(xué)所見肺部腫瘤和縱膈轉(zhuǎn)移淋巴結(jié),CTV包括 GTV及受累淋巴引流區(qū)域,外擴(kuò)6~8mm,遇到血管和骨性結(jié)構(gòu)適當(dāng)內(nèi)收。 PTV為 CTV 外放5~10mm。 95%PTV 接受中位劑量為60Gy(50~70Gy),2Gy/次,5次/周。正常器官組織劑量限制:脊髓<45Gy,雙肺V20<30%,肝臟V30<40%,心臟V30<40%。放療期間每周使用EPID或 CBCT驗(yàn)證治療位置。所有患者食管由同一醫(yī)生勾畫,從環(huán)狀軟骨下緣向胃食管交界在每一個(gè)CT層面上勾畫食管輪廊。每一患者都利用DVH來計(jì)算劑量體積的數(shù)值。從DVH中獲取多組劑量體積參數(shù)?;贒VH 計(jì)算PTV劑量及食管劑量體積,包括、V5、V10、V13、V15、V20、V25、V30、V35、V40、V45、V50、V55、V60、食管最大及平均劑量、食管總體積。
3 化療方案 同期化療使用多以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥方案,其中依托泊甙 + 順鉑 92例(58.7%)、 紫杉醇 +順鉑24例(15.4%) 、紫杉醇+卡鉑 21例( 13.5%)、培美曲塞+順鉑 19 例( 12.2%) 。
4 急性食管炎評(píng)估 根據(jù)NCI-CTCAE 3.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí),從放療開始至放療后3月。在放化療期間,醫(yī)師對(duì)患者每周評(píng)估一次,包括患者一般情況、臨床癥狀、臨床體征以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查,評(píng)估療效及并發(fā)癥。 治療結(jié)束后 1 個(gè)月評(píng)估近期療效,此后第1~2 年每3 個(gè)月、第 3~5 年每6個(gè)月以及5 年后每年隨訪1 次。 隨訪檢查內(nèi)容包括患者一般情況、臨床癥狀、臨床體征、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查及胸部CT 掃描。以放化療期間及放化療結(jié)束后3月內(nèi)患者發(fā)生≥2 級(jí)急性食管炎作為終點(diǎn)事件,醫(yī)師填寫急性食管炎出現(xiàn)的放療劑量和時(shí)間。
5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件,進(jìn)行Logistic 回歸模型的預(yù)測(cè)因素分析。多因素P<0.05 的變量被認(rèn)為是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。 應(yīng)用 ROC 曲線選擇設(shè)定連續(xù)變量的最佳分界點(diǎn),可以將連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為分類變量,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
1 治療結(jié)果 在接受IMRT和同步化療后,所有患者均完成治療。放療結(jié)束與開始中位時(shí)間間隔34~60d,平均41d;在6 周內(nèi)完成放療124例(79.5%),8 周內(nèi)完成放療154例(98.7%)。
2 放射性食管炎發(fā)生情況 發(fā)生≥2 級(jí)急性食管炎122 例(78.2%),其中,2 級(jí)99例(63.5%),3 級(jí)23例(14.7%)。發(fā)生≥2級(jí)急性食管炎時(shí)中位照射劑量8~64Gy,平均26Gy;發(fā)生食管炎距放療開始時(shí)間 4~66d,平均18d。未發(fā)生≥4級(jí)急性食管炎。整個(gè)放化療期間未出現(xiàn)或僅出現(xiàn)1級(jí)急性食管炎34例(21.8%)。急性食管炎的患者放療劑量體積相關(guān)資料的單因素分析顯示,PTV D95<50Gy 72例,≥50Gy 84例;食管總體積<33 cm374例,≥33 cm382例;食管最大劑量<50Gy 74例,≥50Gy 82例;食管平均劑量 <25Gy 66例,≥25Gy 90例。
3 ≥2級(jí)急性食管炎分析 ≥2 級(jí)急性食管炎單因素分析中食管平均劑量、食管 V5-V40、食管V45-V60、≥N3 期。將食管 V5-V60、食管平均劑量進(jìn)行因子分析( KM0=0.833,P=0),降維后得出2個(gè)主成分,即食管 V5-V25、食管 V30-V60 和食管平均劑量。將每個(gè)主成分再次進(jìn)行單因素分析顯示食管 V5-V25 的P=0.009 、OR=1.77 ,食管 V30-V60 和食管平均劑量的P=0.000 、OR=51.62 。最終納入多因素分析的變量,包括有年齡、≥N3 期、食管 V5-V25、食管V30-V60和食管平均劑量。 將多因素分析有意義的連續(xù)變量轉(zhuǎn)變?yōu)槎诸愖兞浚俜謩e與其他因素進(jìn)行多因素分析,得出各劑量學(xué)參數(shù)所致 ≥2 級(jí)急性食管炎的發(fā)生率及危險(xiǎn)度,見表1。
表1 156例NSCLC患者≥2級(jí)急性食管炎相關(guān)劑量學(xué)參數(shù)危險(xiǎn)度分析
從本項(xiàng)研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn),患者年齡越小、食管 V5-V60和食管平均劑量越高,患者的≥2 級(jí)急性食管炎發(fā)生率越高。發(fā)現(xiàn)在劑量學(xué)因素中,食管 V40-V50 對(duì)≥2級(jí)急性食管炎有較大的預(yù)測(cè)價(jià)值。
急性食管炎是肺癌放療常見的并發(fā)癥之一。同步放化療后急性重癥食管炎的發(fā)生率達(dá) 14%~25%[4-5],嚴(yán)重影響了治療及患者生活質(zhì)量。以前已經(jīng)有大量的劑量參數(shù)用于研究與急性食管炎的相關(guān)性。然而,這些研究結(jié)果主要是基于3DCRT和常規(guī)放療。到目前為止,只有很少的研究報(bào)道了給予IMRT和同步化療發(fā)生的食管炎,隨著IMRT作為選擇治療方案的越來越廣泛應(yīng)用,用以前的研究結(jié)果來評(píng)估IMRT引起的食管毒性反應(yīng)是不夠準(zhǔn)確的。本項(xiàng)研究探索接受IMRT放療同步化療的局部晚期NSCLC患者,結(jié)合既往相關(guān)研究結(jié)果,將患者臨床資料、治療模式及劑量學(xué)等因素與食管炎納入分析。
在研究患者臨床資料的相關(guān)研究中,發(fā)現(xiàn)食管炎相關(guān)預(yù)測(cè)因素有高齡[6]、N 分期和較低的體重指數(shù)[7]等。 本研究有類似的研究結(jié)果,發(fā)現(xiàn)年齡及體重指數(shù)有對(duì)急性食管炎的發(fā)生有預(yù)測(cè)價(jià)值,<60歲組的≥2 級(jí)急性食管炎發(fā)生率明顯高于≥60歲組。 低體重指數(shù)(< 22.65 ) 組≥2 級(jí)急性食管炎的發(fā)生率明顯高于低體重指數(shù)(>22.65)組,這與Wang等[7]的研究結(jié)果相符合。Deking[8]和Wijsman[9]在當(dāng)今的研究中發(fā)現(xiàn),性別和食管炎之間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著相關(guān)性。
局部晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療模式是同期放化療,同期放化療相較較序貫放化療及單純放療,患者明顯增加了重癥急性食管炎的發(fā)生率。孫帥等[10]研究顯示同期化療是急性重癥食管炎的最終預(yù)測(cè)因素之一,研究中發(fā)現(xiàn)局部晚期NSCLC同期放化療組急性重癥食管炎發(fā)生率明顯高于序貫放化療與單純放療組,這與既往研究結(jié)果相似。其中有深入研究發(fā)現(xiàn)化療方案也可能影響食管炎的發(fā)生率[11],但孫帥等[10]研究發(fā)現(xiàn)不同的同期化療方案的治療組間比較,各組的重癥食管炎發(fā)生率相近。
目前對(duì)于用于預(yù)測(cè)急性食管炎的劑量體積參數(shù)還沒有形成定論。既往研究中曾報(bào)道食管V20-V70[7,12-13]、食管照射的最大劑量[14]、食管高劑量區(qū)的周徑或表面面積所占比例[15]、 食管體積及長(zhǎng)度[9]、 劑量分割模式[6]與急性食管炎的發(fā)生相關(guān)。有研究報(bào)道食管V40-V60等劑量學(xué)參數(shù)中,尤其是V50對(duì)急性食管炎可能有較大的預(yù)測(cè)價(jià)值[5,7]。但是目前研究者認(rèn)為單一劑量學(xué)參數(shù)的預(yù)測(cè)價(jià)值有限并且準(zhǔn)確性有限,聯(lián)合兩種及兩種以上劑量學(xué)參數(shù)來預(yù)測(cè)急性食管炎可能提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。Yi等[16]研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于其他劑量學(xué)參數(shù)V40和V50與IMRT治療的NSCLC患者的≥2級(jí)食管炎最密切相關(guān);V40和L40(受照射≥40Gy的食管長(zhǎng)度)是預(yù)測(cè)2級(jí)或2級(jí)以上食管炎最為有效的劑量預(yù)測(cè)參數(shù);V40或L40的選擇應(yīng)用取決于醫(yī)生傾向于選擇獲取信息的便利性。
本研究為了詳細(xì)分析劑量學(xué)對(duì)急性食管炎的預(yù)測(cè)價(jià)值,將 DVH 信息中劑量體積導(dǎo)出,選取 V5-V60 等進(jìn)行分析,并采用因子分析方法將連續(xù)的劑量學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行降維處理以方便統(tǒng)計(jì)分析。因子分析是目前常用的統(tǒng)計(jì)方法,已逐步應(yīng)用于醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域[17]。 它的優(yōu)勢(shì)在于可將大量具有線性關(guān)系的連續(xù)變量數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成相互之間無相關(guān)性的幾組數(shù)據(jù),從而方便研究者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)因素分析。
本研究結(jié)果提示食管的劑量體積參數(shù)Vx是急性食管炎的主要預(yù)測(cè)因素。食管V5-V60 及食管平均劑量的數(shù)值與≥2級(jí)急性食管炎發(fā)生呈正相關(guān),而其中食管V50-V60 與≥2級(jí)急性食管炎明顯相關(guān),提示 V50 對(duì)≥2級(jí)急性食管炎均有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值,此結(jié)果與既往研究基本一致。本項(xiàng)研究選擇病例時(shí), 僅選擇了常規(guī)分割病例 (2Gy/次,5次/周),所以未能分析放療分割劑量高低與急性食管炎的相關(guān)性。而國(guó)外Kwint等[18]報(bào)道在IMRT中分別是38%和22%,發(fā)生率較高,可能就是因?yàn)樵谒麄冄芯恐忻看畏暖焺┝渴?.75Gy(66Gy/24F)。
目前,評(píng)價(jià)食管炎最常用的評(píng)分系統(tǒng)是CTC量表。它評(píng)價(jià)食管炎的發(fā)生和嚴(yán)重程度主要依靠患者的癥狀和醫(yī)生使用的治療方法,這些對(duì)于臨床管理是便利的,然而,患者的主觀感覺和醫(yī)生的判斷因人而異。這些可能導(dǎo)致高估或低估食管炎的發(fā)生率。這結(jié)果表明,毒性反應(yīng)評(píng)估本質(zhì)是困難的,需要持續(xù)的教育和討論如何盡可能準(zhǔn)確評(píng)分毒性反應(yīng)。
綜上所述,局部晚期 NSCLC 患者 IMRT同步化療后急性癥狀性食管炎是常見的可以接受的并發(fā)癥。食管劑量體積Vx是急性食管炎的主要預(yù)測(cè)因素。 食管V5-V60 及平均劑量、高齡與≥2級(jí)急性食管炎密切相關(guān),其中高齡和高體重指數(shù)是保護(hù)性因素。而V50對(duì)≥2級(jí)急性食管炎有明顯高的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究認(rèn)為可通過控制食管劑量體積參數(shù)Vx,臨床治療時(shí)可以應(yīng)用輻射保護(hù)藥物等藥物來降低急性食管炎發(fā)生率。將來評(píng)定食管晚期毒性,并且聯(lián)合多種劑量學(xué)因素建立綜合預(yù)測(cè)模型是發(fā)展趨勢(shì),這需要在一個(gè)大的獨(dú)立患者研究中進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。
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Predictivefactorsforacuteesophagitisinpatientswithlocallyadvancednon-smallcelllungcancertreatedwithintensitymodulatedradiationconcurrentchemotherapy
Zhang Quan,Chen Li, Ji Fuzhi, et al. Department of Radiation Oncology,
Huai’an First People’s Hospital ,Nanjing Medical University(Huai’an 223300)
Objective: To study the incidence and related predictive factors for acute esophagitis in patients with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with intensity modulated radiation (IMRT) concurrent chemotherapy. Methods: Data were collected retrospectively from 156 patients with inoperable or unresectable stage Ⅲ NSCLC treated in our hospital between January 2010 and December 2016.The radiotherapy target volume included primary lung cancer and lymphatic drainage area involved ,with a median dose of 60 Gy in 30 fractions(50-70Gy).Grade ≥ 2 acute esophagitis (AE) which occurred during radiotherapy and within 3 months after completion of radiotherapy served as the outcome event.National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0(NCI-CTCA3.0) was used to evaluated the grade of AE. The logistic regression model was used to analyze the predictive factors. Results: A total of 122 patients(78.2%)had treatment-related grade ≥2AE;99 patients (63.5%) had grade 2 AE and 23 patients (14.7%) had grade 3 AE .The median dose when grade ≥2 AE occurred was 26 Gy(8-64Gy).For grade ≥2 AE,multivariate analysis showed that esophageal V5-V60,mean dose , and age were independent predictive factors(P=0.021,0,0.010).Old age and higher BMI were the predictive factors .Conclusions For patients with locally advanced NSCLC treated with IMRT concurrent chemotherapy, esophageal V50 are high predictive value for grade ≥2AE.
Carcinoma,non-small cell lung/therapy Esophagitis/etiology Radiotherapy side-effects Forecasting
*南京醫(yī)科大學(xué)科技發(fā)展基金資助項(xiàng)目(2011NJMU239)
△通訊作者
癌,非小細(xì)胞肺/治療 食管炎/病因?qū)W 放療反應(yīng) 預(yù)測(cè)
R734
A
10.3969/j.issn.1000-7377.2017.11.025
(收稿:2017-09-01)