顧震華 ，馮寧翰 ， 徐新宇， 邵 寧

江蘇省無錫市第二人民醫(yī)院泌尿外科(無錫 214002)

·臨床研究·

阿侖膦酸鈉對前列腺癌患者胰島素樣生長因子1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3測定的意義*

顧震華 ，馮寧翰 ， 徐新宇， 邵 寧

江蘇省無錫市第二人民醫(yī)院泌尿外科(無錫 214002)

目的：探討阿侖膦酸鈉對前列腺癌患者胰島素樣生長因子1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3的影響。方法：選取前列腺癌患者76例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗(yàn)組各38例。對照組給予抗雄激素1周后予以鈣元素治療，試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上予以阿侖膦酸鈉治療，兩組共治療12個(gè)月為一療程。比較治療前、治療6個(gè)月后、治療12個(gè)月骨密度、血清P1NP、β-CTX、IGF-1、IGFBP-3表達(dá)水平及不良反應(yīng)狀況。結(jié)果：與治療前比較，對照組治療12個(gè)月后腰椎、股骨頸、全髖部骨密度降低，血清P1NP、β-CTX表達(dá)升高，治療6個(gè)月、12個(gè)月后血清IGF-1表達(dá)降低、血清IGFBP-3表達(dá)升高，試驗(yàn)組治療12個(gè)月后腰椎、股骨頸、全髖部骨密度升高，血清P1NP、β-CTX表達(dá)降低，治療6個(gè)月、12個(gè)月后血清IGF-1表達(dá)降低、血清IGFBP-3表達(dá)升高(P<0.05)；與對照組比較，試驗(yàn)組治療12個(gè)月后腰椎、股骨頸、全髖部骨密度較高，治療6個(gè)月、12個(gè)月后血清P1NP、β-CTX表達(dá)較低，治療6個(gè)月、12個(gè)月后血清IGF-1表達(dá)較低、血清IGFBP-3表達(dá)升高(P<0.05)。結(jié)論：阿侖膦酸鈉有利于預(yù)防前列腺癌去勢患者骨質(zhì)流失現(xiàn)象，降低骨轉(zhuǎn)換率，改善IGF系統(tǒng)，從而提高前列腺癌患者預(yù)后。

前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是老年男性患者常見的惡性腫瘤之一，大多數(shù)患者在就診時(shí)已處于中晚期。臨床上雄激素阻斷方案應(yīng)用于前列腺癌的治療已獲得認(rèn)可，將近80%的晚期前列腺癌患者療效確切[1]。然而此類治療是不持久的，治療后會伴隨較多的副作用，尤其是睪酮和雌二醇表達(dá)水平低下，使骨代謝處于負(fù)平衡狀態(tài)，從而導(dǎo)致骨質(zhì)流失現(xiàn)象，逐漸被學(xué)者所關(guān)注。隨著治療研究的不斷深入，雙磷酸鹽，尤其是第三代雙磷酸鹽，在多類實(shí)體型惡性腫瘤的治療方面起到了顯著的療效[2]。阿侖膦酸鈉屬于第三代雙膦酸鹽，直接改變破骨細(xì)胞的形態(tài)，抑制破骨細(xì)胞發(fā)揮其作用，既往常用于多種類型的骨質(zhì)疏松癥，基于其抑制破骨細(xì)胞的機(jī)制，越來越多的被應(yīng)用于前列腺癌雄激素阻斷后的骨質(zhì)流失現(xiàn)象，而且逆轉(zhuǎn)雄激素阻斷治療所致的骨代謝問題已被證實(shí)是有效的[3]。隨著分子生物學(xué)研究的深入，前列腺癌的預(yù)后評估因子有了新進(jìn)展，流行病學(xué)和生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長因子系統(tǒng)(Insulin-like growth factor system，IGFs)在前列腺癌治療及預(yù)后方面起著重要作用[4]。本次研究選用我院治療的前列腺癌患者76例，來進(jìn)一步探討阿侖膦酸鈉對前列腺癌患者骨代謝的作用機(jī)制及治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取我院2013年1月至2015年11月收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的前列腺癌患者76例，年齡65～76歲，BMI 21～27 kg/m2；病程0.4～3年；Gleason 評分：G1(5～6分)7例，G2(7分)29例，G3(8～10分)40例，血清PSA：10～20ng/ml 6例，20～50ng/ml 31例，50～100ng/ml 20例，>100ng/ml 19例，均符合下列標(biāo)準(zhǔn)：①參照《2011版中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[5]，病理穿刺活檢確診為前列腺癌，擬行藥物去勢治療，骨掃描提示未見骨轉(zhuǎn)移灶；②意識清楚、病情相對穩(wěn)定，無認(rèn)知障礙、可配合治療；③患者或家屬自愿參加本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器功能不全，或免疫、凝血系統(tǒng)障礙；存在其他影響骨代謝疾病，或者近1月內(nèi)參與其他臨床試驗(yàn)；過敏體質(zhì)，或者對抗雄激素藥物及阿侖膦酸鈉不能耐受者；存在其他腫瘤疾病史；嚴(yán)重視聽、認(rèn)知功能障礙，精神障礙不能配合治療；基礎(chǔ)資料不全，治療依從性差、未按規(guī)定服藥。按隨機(jī)數(shù)字表法將76例分為對照組38例和試驗(yàn)組38例，兩組間年齡、BMI、病程、Gleason 評分、血清PSA等一般資料對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

2 治療方案 入院后均完善相關(guān)檢查，符合條件后納入研究過程，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組38例和試驗(yàn)組38例，參照《中國前列腺癌藥物去勢治療專家共識》[6]和《中國去勢抵抗性前列腺癌診治專家共識》[7]，均采取去勢治療方案，即行雙側(cè)睪丸單純切除術(shù)+氟他胺，每次250mg，3次/d。對照組患者抗雄激素治療開始后1周予以補(bǔ)充鈣元素治療，鈣爾奇D600mg口服，晚睡前補(bǔ)充；試驗(yàn)組患者抗雄激素治療開始后1周予以阿侖膦酸鈉，阿侖膦酸鈉口服，每次70mg/次，1次/周，于每周同1d晨起300ml溫開水送服，服藥30min內(nèi)不能平臥和攝食，兩組共治療12個(gè)月為一療程。治療期間均停用其他影響骨代謝的藥物，每月定期復(fù)查。

表1 兩組患者一般資料

3 觀察指標(biāo) 于治療前、治療6個(gè)月后、治療12個(gè)月后采用雙能X線吸收法測定骨密度(Bone mineral density，BMD)指標(biāo)，檢測部位包括腰椎、股骨頸和全髖部等，骨密度結(jié)果以g/cm2表示。①檢測骨代謝標(biāo)志物：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定血清Ⅰ型前膠原氨基端延長肽(N-terminal propeptide of type I procollagen ，P1NP)、β-骨膠原交聯(lián)(β-collagen cross-linking，β-CTX)表達(dá)水平，P1NP試劑盒由廣州菲康生物技術(shù)有限公司提供，β-CTX試劑盒由海信則生物科技有限公司提供。②實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)：主要包括包括血清胰島素樣生長因子1(Insulin like growth factor-1，IGF-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3(Insulin likegrowth factor binding protein-3，IGFBP-3)表達(dá)水平，IGF-1試劑盒由上海恪敏生物科技有限公司提供，IGFBP-3試劑盒由上海前塵生物科技有限公司提供。觀察并記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)狀況，包括發(fā)熱、流感樣癥狀、皮疹、惡心嘔吐等。

結(jié) 果

1 兩組患者骨密度指標(biāo) 與治療前比較，對照組治療12個(gè)月后腰椎、股骨頸、全髖部骨密度降低，試驗(yàn)組治療12個(gè)月后腰椎、股骨頸、全髖部骨密度升高(P<0.05)；與對照組比較，試驗(yàn)組治療12個(gè)月后腰椎、股骨頸、全髖部骨密度較高(P<0.05)，見表2。

2 兩組患者骨代謝標(biāo)志物 與治療前比較，對照組治療12個(gè)月后血清P1NP、β-CTX表達(dá)升高，試驗(yàn)組治療12個(gè)月后血清P1NP、β-CTX表達(dá)降低(P<0.05)；與對照組比較，試驗(yàn)組治療6個(gè)月、12個(gè)月后血清P1NP、β-CTX表達(dá)較低(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療不同時(shí)間點(diǎn)骨密度指標(biāo)對比

注：兩組患者治療不同時(shí)間點(diǎn)腰椎、股骨頸、全髖部骨密度有差異(P<0.05)；與治療前比較，*P<0.05；與同時(shí)期對照組比較，#P<0.05；F1/P1為對照組治療不同時(shí)間點(diǎn)對比，F(xiàn)2/P2為試驗(yàn)組治療不同時(shí)間點(diǎn)對比

3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo) 由表4可見，與治療前比較，兩組治療6個(gè)月、12個(gè)月后血清IGF-1表達(dá)降低、血清IGFBP-3表達(dá)升高(P<0.05)；與對照組比較，試驗(yàn)組治療6個(gè)月、12個(gè)月后血清IGF-1表達(dá)較低、血清IGFBP-3表達(dá)較高(P<0.05)，見表4。

4 安全性分析 所有患者均獲得隨訪，隨訪率100%，無病例脫落現(xiàn)象，對照組治療期間總不良反應(yīng)率為26.31%(10/38)，試驗(yàn)組治療期間總不良反應(yīng)率23.67%(9/38)，不良反應(yīng)輕微，經(jīng)對癥處理后消失，對實(shí)驗(yàn)無影響，兩組間總不良反應(yīng)率對比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表3 兩組患者治療不同時(shí)間點(diǎn)血清骨代謝標(biāo)志物對比

注：兩組患者治療不同時(shí)間點(diǎn)血清P1NP、β-CTX有差異(P<0.05)；與治療前比較，*P<0.05；與同時(shí)期對照組比較，#P<0.05；F1/P1為對照組治療不同時(shí)間點(diǎn)對比，F(xiàn)2/P2為試驗(yàn)組治療不同時(shí)間點(diǎn)對比

表4 兩組治療不同時(shí)間點(diǎn)血清實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)對比(ng/ml)

注：兩組患者治療不同時(shí)間點(diǎn)血清IGF-1、IGFBP-3有差異(P<0.05)；與治療前比較，*P<0.05；與同時(shí)期對照組比較，#P<0.05；F1/P1為對照組治療不同時(shí)間點(diǎn)對比，F(xiàn)2/P2為試驗(yàn)組治療不同時(shí)間點(diǎn)對比

表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)狀況[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

討 論

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，隨著我國生活水平的提高和社會老齡化，前列腺癌的發(fā)病人數(shù)呈逐漸上升趨勢，成為危害男性生命安全和健康的關(guān)鍵原因[8]。去勢治療是前列腺癌患者最終的治療手段，然而去勢治療導(dǎo)致患者體內(nèi)雄激素水平下降，必將引起機(jī)體一系列內(nèi)分泌代謝異常，骨相關(guān)事件是最常見的并發(fā)癥[9]。近年來，去勢治療給前列腺癌患者的骨健康帶來的影響，越來越受到重視，臨床醫(yī)務(wù)人員積極的尋找預(yù)防去勢治療所致的骨代謝相關(guān)問題[10]。二膦酸鹽類物質(zhì)于1865年首次在德國合成的，是臨床中常用的抗骨吸收藥，具有顯著的抑制烴基磷酸鈣結(jié)晶溶解的生物特性，廣泛應(yīng)用于骨代謝疾病的治療[11]。阿侖膦酸鈉為雙膦酸鹽類的代表藥物，從藥理學(xué)上分析，其不僅可抑制破骨細(xì)胞的生成,促進(jìn)破骨細(xì)胞的凋亡,降低破骨細(xì)胞的骨吸收功能，還能抑制轉(zhuǎn)移至骨的腫瘤細(xì)胞的生長。隨著分子生物學(xué)不斷進(jìn)展，以胰島素樣生長因子1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3為代表，與前列腺癌發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，可通過研究生物大分子的結(jié)構(gòu)、功能和生物合成等方面來預(yù)測前列腺癌的治療和預(yù)后[12]。

正常骨骼中，機(jī)體調(diào)節(jié)、降解骨破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性，來構(gòu)建新骨基質(zhì)形成和老骨基質(zhì)重吸收的平衡體。據(jù)報(bào)道在雄激素阻斷治療后骨密度含量持續(xù)降低，尤其去勢治療12月后骨密度降低更為明顯[13]。阿侖膦酸鈉屬于雙膦酸鹽，是一類作用強(qiáng)的抗骨吸收藥物，其作用機(jī)制與抑制骨破壞和促進(jìn)骨吸收兩方面關(guān)系密切[14]：①被破骨細(xì)胞攝取，阻斷破骨細(xì)胞特定代謝的關(guān)鍵酶，抑制破骨細(xì)胞增殖、分化和形成過程；②誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分泌抑制因子，減少破骨細(xì)胞活化，促進(jìn)骨吸收過程。近年來P1NP、β-CTX等骨標(biāo)志物是骨組織本身的代謝產(chǎn)物，可以快速、靈敏地反映機(jī)體骨吸收和重建過程[15]。本次研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)阿侖膦酸鈉治療后破骨細(xì)胞活性的降低和骨轉(zhuǎn)換率顯著降低，腰椎、股骨頸、全髖部骨密度顯著升高，說明了阿侖膦酸鈉有利于預(yù)防前列腺癌去勢患者骨質(zhì)流失，降低骨轉(zhuǎn)換率，降低骨相關(guān)事件的發(fā)生率。

在前列腺癌雄激素阻斷治療與阿侖膦酸鈉治療過程中，對于前列腺癌患者進(jìn)行骨相關(guān)發(fā)生事件的監(jiān)測十分關(guān)鍵，與其相關(guān)的血清生物標(biāo)記物也逐步受到重視[16]。PSA是一種公認(rèn)的血清腫瘤標(biāo)志物，被廣泛的應(yīng)用于前列腺癌診斷以及治療監(jiān)測上。然而PSA器官特異性較高，對于腫瘤的特異性較低，單一檢測作為前列腺癌的預(yù)后指標(biāo)缺乏靈敏度和特異度[17]。近年來，胰島素樣生長因子1(IGF-1)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3(IGFBP-3)與前列腺癌的密切關(guān)系引起重視[18]。據(jù)報(bào)道與健康人比較，前列腺癌患者血清IGF-1、IGFBP-3表達(dá)水平產(chǎn)生變化，臨床靈敏度分別為83.6%、76.4%，特異度分別為84.0%、74.0%，有重要的判斷預(yù)后作用[19]。本次研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)阿侖膦酸鈉治療后血清IGF-1表達(dá)較低、血清IGFBP-3表達(dá)較高，且安全性較高，說明了阿侖膦酸鈉可以改善前列腺癌患者IGF系統(tǒng)，提高前列腺癌患者預(yù)后。

本次發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉有利于預(yù)防前列腺癌去勢患者骨質(zhì)流失現(xiàn)象，降低骨轉(zhuǎn)換率，改善IGF系統(tǒng)，從而提高前列腺癌患者的預(yù)后。然而本次研究時(shí)間、樣本數(shù)有限，在以后的研究中可以擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行更深層次的研究。

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Studyonthesignificanceofalendronateinthedeterminationofinsulinlikegrowthfactor1andinsulin-likegrowthfactorbindingprotein3inpatientswithprostatecancer

Gu Zhenhua,Feng Ninghan,Xu Xinyu,et al.Department of Urology,

Wuxi No.2 People’s Hospital in Jiangsu Province(Wuxi 214002)

Objective: To investigate the effect of alendronate on insulin like growth factor 1 and insulin like growth factor binding protein 3 in patients with prostate cancer. Methods: 76 cases with prostate cancer were randomly divided into control group and experimental group,the control group was treated anti androgen for 1 weeks and supplemented calcium treatment after,the experimental group was treated more with alendronate,and 2 groups were treated for 12 months. Bone mineral density,serum P1NP,beta -CTX,IGF-1,IGFBP-3 expression levels and adverse reactions were compared before and after 6 and 12 months. Results: Compared with before treatment,Bone mineral density of lumbar spine,femoral neck and total hip decreased in the control group after 12 months of treatment,the expression of P1NP and β-CTX in serum increased,expression of IGF-1 in serum decreased,serum IGFBP-3 expression increased after 6 and 12 months treatment,Bone mineral density of lumbar spine,femoral neck and total hip increased in the experimental group,the expression of P1NP and β-CTX in serum decreased,expression of IGF-1 in serum decreased,serum IGFBP-3 expression increased after 6 and 12 months treatment. Conclusion:Alendronate is beneficial to prevent bone loss in patients with prostate cancer,reduce the rate of bone turnover,improve the IGF system.

Prostatic neoplasms/physiopathology Diphonates/therapy use Insulin-like growth factor Ⅰ/analysis Insulin like growth factor binding protein 3/analysis

*國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81272831)

前列腺腫瘤/病理生理學(xué) 二磷酸鹽類/治療應(yīng)用 胰島素樣生長因子Ⅰ/分析 胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3/分析

R737.31

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.11.009

(收稿：2017-03-30)