張大偉, 趙 剛, 洪瑞金, 魏文左, 張 濤

(上海理工大學 光電信息與計算機工程學院, 上海 200093)

人體無創(chuàng)血糖檢測的發(fā)展與現(xiàn)狀

張大偉, 趙 剛, 洪瑞金, 魏文左, 張 濤

(上海理工大學 光電信息與計算機工程學院, 上海 200093)

隨著糖尿病的發(fā)病率逐年增高,為避免傳統(tǒng)有創(chuàng)血糖監(jiān)測血糖的痛苦,無創(chuàng)血糖監(jiān)測已經(jīng)越來越引起人們的重視。無創(chuàng)血糖檢測技術就是在不對人體造成傷害的條件下檢測人體血糖的方法。該方法可以避免傳統(tǒng)試紙測試帶來的痛苦,降低檢測成本,提高病人測量的依從性,既能增加血糖檢測的頻率又能獲得血糖的動態(tài)變化趨勢,從而降低了患者糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生,同時可以避免針刺可能帶來的感染,對于糖尿病人的自我監(jiān)測具有非常重要的意義。詳細介紹了當前各種無創(chuàng)血糖檢測技術的原理,分析了各種技術的優(yōu)缺點,并提供了國內(nèi)外無創(chuàng)血糖儀的最新成果,還介紹了本人所在課題組所研發(fā)的基于代謝守恒原理的無創(chuàng)血糖監(jiān)測產(chǎn)品。

無創(chuàng)檢測; 糖尿病; 血糖

引 言

隨著人們生活水平的提高,糖尿病的發(fā)病率越來越高,根據(jù)糖尿病聯(lián)盟(IDF)的預測,到2030年糖尿病人數(shù)將達到5億。據(jù)相關資料顯示,作為世界上最大的發(fā)展中國家,截至2010年,我國糖尿病發(fā)病率已高達11.6%。糖尿病每年導致數(shù)百萬人死亡,還是心臟病、中風、失眠、腎衰竭、截肢的主要病因。糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后,威脅人類健康的第三大殺手,因此血糖檢測就越來越受到人們的重視。監(jiān)測不方便及采血疼痛是患者血糖監(jiān)測依從性差的原因,從而導致糖尿病引起并發(fā)癥的概率增大,因此無創(chuàng)血糖檢測技術的研究具有重要的意義。本文將對當前各種無創(chuàng)血糖檢測技術進行介紹,并分析它們的優(yōu)缺點。

1 無創(chuàng)血糖測量方法的發(fā)展與現(xiàn)狀

1.1測定血液替代物與微滲透法

常用方法是測量血液替代物(如唾液、尿液、汗)中的血糖濃度,但是血液替代物中的葡萄糖濃度與血液中的葡萄糖濃度并沒有明顯的相關性。另一種方法是利用反離子滲透法測量皮膚中的組織液,這種方法測得的組織液中的血糖濃度與血液中的血糖濃度相關性較好,但是這種方法技術復雜,測量條件要求高,并且這種技術會對皮膚造成一定的損傷,嚴格意義上來說是一種微創(chuàng)血糖檢測技術。

1.1.1唾液法

相關研究表明,血糖濃度與唾液中淀粉酶濃度具有一定的線性關系,所以通過測量人體口腔中唾液淀粉酶的濃度可以間接地計算出血糖濃度。情緒變化,外界環(huán)境,藥物,唾液采集方式、方法以及時間等都會對唾液的成分產(chǎn)生影響,因此通過唾液進行血糖檢測時,對測試條件必須有嚴格的限制,否則將會對測試結果產(chǎn)生較大的影響。

馬顯光等[1]發(fā)明了一種利用唾液進行無創(chuàng)血糖測量的儀器,該儀器的測量原理如圖1所示。首先發(fā)光二極管發(fā)出的一束光照射到用唾液處理的試紙上,經(jīng)反射后被光敏二極管接收,試紙的顏色會隨著唾液中唾液淀粉酶的含量的多少而發(fā)生深淺的變化。光敏二極管會將接收到的不同強度的光轉(zhuǎn)換成大小不同的電流。該儀器存在著較大的系統(tǒng)噪聲,離臨床應用還有一段距離。

圖1 唾液測量系統(tǒng)流程圖Fig.1 Flow chart of saliva measurement system

劉琳琳等[2]利用葡萄糖氧化酶、明膠、牛血清蛋白、PP3322型雜交濾紙等制作了一種高靈敏度唾液葡萄糖試紙條。在葡萄糖商品化試劑盒的酶試劑中額外地增加了葡萄糖氧化酶和過氧化物酶,以提高酶的濃度,并且用雜交濾紙?zhí)娲似胀ǖ臑V紙,大大提高了試紙檢測靈敏度。

1.1.2反離子滲透法

這種方法的原理是反向離子分析法,當人體的皮膚通過微電流時,體內(nèi)的鹽分會被吸出,Cl-和Na+會分別向正負極移動,此時組織內(nèi)的水和葡萄糖會被帶出。用此方法獲得的組織液除了不含大分子蛋白質(zhì)外,其他成分和血漿基本一樣。此方法對低濃度血糖檢測的精確度較高,但測量線性范圍窄且對高濃度血糖檢測的精確度較低。

賀銀增等[3]、肖宏輝等[4]研發(fā)了一款基于 ADμC834芯片的無創(chuàng)血糖腕式儀表,并在此基礎上進行改進,設計了一款基于MSP430F1611的儀表。降低了功耗,增強了電滲透能力。

劉洋洋等[5-6]研制了基于反離子電滲透原理的血糖檢測組織液提取和檢測裝置。該裝置以 STC89C51RC 主控芯片為基礎,擁有 0.1 mA/cm2的恒流源提取電路和 5.0～11.0 V可調(diào)的恒壓源電路。該裝置檢測結果與三諾血糖儀檢測結果的相關系數(shù)為 0.998 0。

目前國外的產(chǎn)品有Cygnus公司的Gluco Watch Biographer[7-8],該產(chǎn)品的外形是戴于腕部的手表;ECHO Therapeutics公司的Symphony血糖儀,其測試方法為先在皮膚角質(zhì)層磨出一個硬幣大小的地方,分析通過電化學傳感器吸出的組織液來測量血糖濃度;NIMOS的NIMOS型血糖儀為皮下間質(zhì)液型血糖儀,測試時通過微型吸盤吸出組織液到達吸盤內(nèi)的傳感器,進而分析血糖濃度。

這些產(chǎn)品并未通過CFDA(國家食品藥品監(jiān)督管理總局)審批,因此不能在國內(nèi)市場上見到,并且還存在測量精度不夠高以及產(chǎn)品價格高等問題。

1.2生物傳感器法

1.2.1生物阻抗法

血液和組織中的電解質(zhì)濃度會隨著葡萄糖濃度的變化而變化,進而會引起血液和組織液之間電解質(zhì)濃度的失衡,從而使得離子發(fā)生定向移動,細胞膜的電特性會隨著細胞膜中經(jīng)過的離子濃度的變化而變化,從宏觀上看,人體的阻抗也會發(fā)生相應的變化。利用此生物學原理,Caduff等[9]研究了人體介電譜在電場頻率為1～200 MHz范圍內(nèi)的變化,研究了除葡萄糖外可能對人體阻抗產(chǎn)生影響的因素,如溫度、皮膚水分、汗液等,并開發(fā)了多傳感器系統(tǒng)用來校正這些因素的影響。其采用主成分分析回歸模型預測血糖濃度,對比同一測試者的預測結果與有創(chuàng)檢測數(shù)據(jù),相關系數(shù)為 0.805 8,并且較好地預測了動態(tài)血糖的變化趨勢,發(fā)現(xiàn)血糖濃度和阻抗值在高的波段有比較好的相關性,為進一步研究無創(chuàng)連續(xù)監(jiān)測血糖濃度提供了參考。李洋等[10]以生物阻抗檢測技術為基礎,設計了一種用于人體的高頻阻抗檢測系統(tǒng),其波譜范圍為10～60 MHz。

1.2.2旋光法

當一束線偏振光射到含有葡萄糖的溶液中時,其透射光也是線偏振光,而且偏振方向與原入射光的偏振方向有一個夾角,這就是葡萄糖的旋光特性。葡萄糖具有穩(wěn)定的旋光特性,通過測量透射光的偏轉(zhuǎn)角,可以得出人體的血糖濃度。葡萄糖旋光偏轉(zhuǎn)角滿足如下關系式:

(1)

目前,我們國家在旋光法測量血糖濃度上的研究很少,2006年,王洪等[11]實現(xiàn)了利用單個法拉第旋光器和數(shù)字閉環(huán)控制器來測量人體血糖濃度。2008年,徐蘭青等[12]研究了后向散射米勒矩陣在手性介質(zhì)中的特殊性質(zhì),并將其應用到了血糖檢測中,得出的結論是旋光程度與血糖濃度近似成正比,但旋光程度與血糖濃度的相關性并不是很大。2012年,王洪等[13]提出一種新的無創(chuàng)血糖檢測方法,該方法利用了血糖濃度與法拉第線圈的線性關系實現(xiàn)血糖濃度的檢測。

1.2.3皮下傳感器法

在皮膚下植入傳感器的方法可以用來測量與血糖濃度成比例的物質(zhì)含量,從而達到測量血糖濃度的目的。雅培公司的名為Freestyle libre輔助善舜感掃描式葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)在2016年通過了CFDA的上市批準。該系統(tǒng)由包含柔性探頭的傳感器、檢測儀以及相關軟件組成,通過插入皮膚下面的柔性探頭來探測組織中的葡萄糖濃度。該產(chǎn)品的優(yōu)點是可以獲得長時間的動態(tài)葡萄糖數(shù)據(jù)及其變化趨勢,供患者及醫(yī)生了解患者的血糖變化,從而為制定更精準的個性化治療方案提供參考。該產(chǎn)品的缺點是使用成本較高,一枚傳感器只能使用14 d,之后需要購買新的傳感器,這對于普通的消費者而言將是一筆不小的開支。

1.3光譜學法

光是一種理想的無創(chuàng)檢測的信息載體,光學檢測以其方便、無痛以及原理上高速、高精度等特點,成為最具有應用前景的檢測手段。

1.3.1微波法

此種血糖監(jiān)測方法主要是利用了微波波譜分析技術,射入人體的微波的相位、振幅等在遇到人體血液中的葡萄糖分子時會發(fā)生改變。不同濃度的葡萄糖溶液對微波的影響不同,通過分析該微波發(fā)生的相位、振幅的變化就可以達到計算血糖濃度的目的。

Nikawa等[14-16]根據(jù)血糖濃度的變化會引起組織復介電常數(shù)變化這個現(xiàn)象,利用毫米波進行了無創(chuàng)血糖測量的研究,并取得了一定的進展。

1.3.2拉曼光譜法

拉曼光譜(Raman spectra)是一種散射光譜,拉曼散射效應是拉曼光譜分析法的基礎。入射光和被測物分子發(fā)生碰撞會發(fā)生拉曼散射和瑞利散射,由于拉曼散射和瑞利散射的頻率之差(拉曼位移)與被撞分子的振動頻率和所處能級有關,因此拉曼位移是表征分子振動能級和轉(zhuǎn)動能級的物理量。利用該原理就可以進行拉曼光譜無創(chuàng)血糖檢測。通過拉曼光譜進行血糖分析的時候,由于拉曼信號較弱以及熒光干擾等原因,通常選擇人眼前房作為測量部位。但是由于眼睛能承受的輻射量有限且入射光的強度不能太大,拉曼檢測信號就更小。所以利用拉曼光譜測血糖濃度的方法還處于起步階段,一般的拉曼光譜分析法都應用于離體測量中。

國內(nèi)對于拉曼光譜無創(chuàng)血糖檢測的研究比較少。林漫漫等[17]嘗試了近紅外激光拉曼光譜與光鑷聯(lián)用技術,它的原理是利用高度匯聚的光來囚禁溶液中的活細胞或者細胞器,通過瞬時增加的激光強度來激發(fā)試樣的非彈性散射,從而收集并獲得該細胞的拉曼光譜。通過實驗對1 125 cm-1/1 549 cm-1處小白鼠血糖拉曼峰進行分析,發(fā)現(xiàn)其變化與血糖的變化基本一致,并且他們之間的線性關系達到了0.98。

美國C8 MediSensors公司基于拉曼散射光譜的血糖儀就是采用拉曼光譜法對人體血糖濃度進行持續(xù)監(jiān)測的儀器[18]。該儀器的外形是一種緊貼皮膚的腰帶,工作時光源發(fā)出的光被皮膚散射,傳感器部件計算出血糖濃度后會將信息通過藍牙發(fā)送到病人手機,該儀器可以儲存8個月的數(shù)據(jù),已達到對病人的血糖濃度進行持續(xù)監(jiān)測的目的。該產(chǎn)品已獲得歐盟CE認證,將會申請美國FDA認證。

1.3.3近紅外光譜法(NIR)

應用近紅外光譜分析技術進行無創(chuàng)血糖檢測,在近紅外光照射進人體之后,近紅外光將會在人體組織內(nèi)發(fā)生透射、漫反射等現(xiàn)象,利用傳感器接收經(jīng)過人體的光譜,在這些光譜中包含有人體葡萄糖濃度的信息。根據(jù)近紅外光譜分析技術和化學計量分析技術,將測得的光譜數(shù)據(jù)和相對應的已知濃度血糖樣品建立數(shù)學模型,經(jīng)人體后的出射光強符合朗伯比爾定律

I=I0e-ε cL

(2)

式中:I(λ)、I0(λ)分別為介質(zhì)的入射光強和出射光強;ε為介質(zhì)的吸光系數(shù);c為介質(zhì)的濃度。則吸光度為

(3)

圖2為近紅外光譜法測量血糖的流程圖。

圖2 近紅外光譜法測血糖流程圖Fig.2 Flow chart of blood glucose measurement by near infrared spectroscopy

國內(nèi)也有很多人對近紅外無創(chuàng)血糖檢測技術進行了研究。李剛等[19-20]以消除近紅外光譜分析中個體差異為重點,進行了一系列研究。李曉霞[21]提出動態(tài)光譜的頻域提取法,這種方法可以消除不同個體的皮膚和組織差異導致的測量差異。他們采用的新的去噪方法提高了信號精度;對近紅外光譜重疊問題進行了研究;提出了新的波長選擇方法——箱形圖法;針對血液對光的散射問題提出了蒙特卡羅模型;研究了皮膚、血管等組織變化對光吸收造成的影響。高洪智[22]、吳春陽等[23]針對血液光譜信號弱、人體組織產(chǎn)生的背景干擾強、不同光程影響測量結果等問題,對近紅外光譜中攜帶的復雜、易變的生理背景信息,提出了利用血流容積一直在變而人體組織背景和血液成分含量時間不變的情況來消除背景干擾,以達到提高血糖監(jiān)測精度的目的。針對不同光程對測量結果的影響不同這個問題,進行了不同光程的光譜等效性及校正模型研究。劉蓉等[24-25]針對血糖檢測中體溫變化對測量結果的影響,以及背景干擾、建模方法等問題進行了研究。針對溫度變化的影響問題,利用 Monte Carlo模擬方法初步計算了血糖濃度和人體溫度變化導致的漫反射光強的變化并進行了相關實驗,結果表明在37 ℃附近溫度下降1 ℃會引起血糖濃度2.7 mmol/L變化,所以溫度會對測量結果產(chǎn)生重要的影響。對于背景干擾問題進行了背景扣除方法的研究,提出了集最小二乘法和正交信號修正預處理方法于一體的新的建模方法,在簡化模型的同時,提高了模型的可解釋性。

目前國內(nèi)外關于近紅外無創(chuàng)血糖檢測的產(chǎn)品有:NEC(日本電器股份有限公司)的“健糖寶”,該產(chǎn)品使用時只要將傳感器貼在手掌上即可得到血糖值;Biocontrol Technology公司的Diasensor 1000,利用的是漫反射原理;已進入歐洲市場的Samsung Fine Chemicals公司的Glucontrol GC 300產(chǎn)品,選擇手指部位進行檢測。

在近紅外無創(chuàng)血糖檢測技術中還存在血糖光譜信號微弱、測量條件變化、人體組織背景干擾等問題,同時個體差異也會導致不同的測量結果,而人體生理時變性導致的組織背景干擾問題是影響無創(chuàng)血糖檢測技術發(fā)展的最大障礙。

1.4代謝守恒方法

血糖是人體代謝的主要能源物質(zhì),測量血糖的原理是基于能量的代謝守恒法。在氧氣供應充足的情況下人體內(nèi)會發(fā)生有氧反應,即

氧氣濃度的變化會引起人體代謝的變化,進而會引起人體體溫等生理參數(shù)的變化。Cho等[26]提出了代謝熱整合法,即人處于靜息狀態(tài)時,人體代謝產(chǎn)生的能量主要以熱能的形式散發(fā)到體外,此時,人體代謝產(chǎn)生的熱量與血糖水平和血氧含量有關,血氧含量與血氧飽和度和血流速度有關。因此就可以得出血糖濃度是人體代謝產(chǎn)生的熱量與血流速度以及血氧飽和度的函數(shù)。在用這種方法時,首先建立人體表面對流換熱的數(shù)學模型,計算出人體局部代謝率,然后根據(jù)熱清除算法計算出人體局部血流速度,最后建立整體數(shù)學模型計算出血糖濃度。

王弟亞等[27]、朱建銘等[28]對能量代謝守恒法進行了一系列研究:考慮了蒸發(fā)散熱對數(shù)學模型的影響;解決了血流量模型在外界環(huán)境改變時無對應模型以及外界環(huán)境不能高于人體體表溫度的局限;考慮了動脈血管脈率對人體產(chǎn)熱的影響;在算法上,采用血糖濃度自適應與多元線性回歸相互嵌套的算法,提高了檢測精度;最后得到該血糖儀所測得結果與大型生化分析儀所得結果的相關系數(shù)為0.862。唐飛等[29-30]采用代謝守恒法取得了比較好的成果,其所研發(fā)的無創(chuàng)監(jiān)測儀器在301醫(yī)院進行了臨床試驗,測試結果與醫(yī)院大型生化分析儀測得的血糖值相關系數(shù)達到了0.856,缺點是該技術對人體狀態(tài)要求較高。

洪瑞金[31]研發(fā)了一種基于近紅外光能量守恒法的無創(chuàng)血糖儀并在臨床上取得了較好的效果。該產(chǎn)品通過檢測手指的血氧濃度值、人體熱紅外輻射值、環(huán)境溫度值、人體體表溫度值、心率等參數(shù),采用數(shù)學建模的方法來計算出血糖濃度。該無創(chuàng)血糖儀具有測量精度高、穩(wěn)定性好、重復性好等優(yōu)點,改善了光譜法無創(chuàng)血糖檢測時因人體生理組織復雜、背景時變性等問題所導致的測量結果重復性差等問題。

2 無創(chuàng)血糖檢測最新研究成果及其優(yōu)缺點對比

無創(chuàng)血糖檢測的最新成果及其優(yōu)缺點,如表1所示。

表1 無創(chuàng)血糖檢測的最新成果及其優(yōu)缺點Tab.1 Recent achievements,advantages and disadvantages of non-invasive blood glucose detection

3 結 論

目前無創(chuàng)血糖檢測最熱門的領域是近紅外無創(chuàng)血糖檢測,但該方法還存在人體生理組織干擾嚴重、生理背景時變性強、個體差異等問題,因此該檢測方法還停留在實驗室研究階段。糖尿病人進行血糖檢測是為了及時了解血糖的變化,但是無創(chuàng)血糖檢測都是通過間接計算的,獲知結果具有一定的滯后性,因此,許多無創(chuàng)和微創(chuàng)血糖檢測方法都面臨著無法解決病人的血糖劇烈波動的問題。到目前為止無創(chuàng)血糖檢測技術還沒有很成熟的原因是多方面的,如傳感器靈敏度低、信噪比小、個體差異等,但根本的還是所測得的血糖濃度信號很小。因此,目前關于無創(chuàng)血糖檢測的研究主要放在提高傳感器的靈敏度以及降低背景信號的影響方面。目前的一些無創(chuàng)血糖檢測儀不能作為醫(yī)療診斷的依據(jù),它們只能作為一種血糖異常的預警設備。對于糖尿病患者來說,在使用無創(chuàng)血糖儀時,還要配合有創(chuàng)血糖儀的檢測,只有這樣才能在盡可能地減少有創(chuàng)血糖測量帶來的痛苦的同時,確保對自己的血糖濃度有一個及時、準確的了解。

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Thedevelopmentandstatusofnoninvasiveblood-glucosetesting

ZHANG Dawei, ZHAO Gang, HONG Ruijin, WEI Wenzuo, ZHANG Tao

(School of Optical-Electrical and Computer Engineering, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China)

With the increase of diabetes year by year,diabetes becomes seriously in China.The technology of noninvasive blood-glucose monitoring has attracted more and more attention.This technology is a method of blood-glucose detection,which is under the condition of no damage to human body.This method can reduce the pain caused by the traditional test method,reduce the detection cost and improve the compliance of the patient’s measurement.It can also increase the frequency of blood-glucose detection to obtain the trend of dynamic changes in the blood glucose,which can reduce the diabetic complication of patients and avoid pain.It has a very important significance for the self-monitoring of diabetes.This paper introduces the principle of various noninvasive detection technology of blood glucose in detail and analyzes the advantages and disadvantages of various technologies.It provides the latest achievements of noninvasive blood glucose meter at home and abroad.Finally,it introduces the noninvasive blood glucose-monitoring product developed by our research group.The product uses a new principle of metabolic conservation,which can reduce the background interference exists in the optical measurement method.It improves the accuracy of the measurement results.

noninvasive detection; diabetes; blood sugar

1005－5630（2017）05－0087－08

2017-04-10

張大偉(1977—),男,教授,主要從事光學薄膜、亞波長光柵等方面的研究。E-mail:usstoe@vip.163.com

洪瑞金(1977—),男,副教授,主要從事氧化物基透明導電氧化物薄膜、新型碳素導電薄膜等方面的研究。E-mail:rjhongcn@163.com

R446.1 R587.1

A

10.3969/j.issn.1005-5630.2017.05.015

(編輯:劉鐵英)