劉青蘭 劉琳 李留煬 范媛

曲安奈德口腔軟膏治療充血糜爛型口腔扁平苔蘚的療效及安全性觀察

劉青蘭 劉琳 李留煬 范媛

目的觀察曲安奈德口腔軟膏治療充血糜爛型口腔扁平苔蘚(EOLP)的療效及安全性。方法選擇62 例經(jīng)臨床確診的EOLP患者，隨機(jī)分為2 組。實驗組29 例采用局涂曲安奈德口腔軟膏、口服硫酸羥氯喹、口含西吡氯銨含片，對照組33 例采用口服硫酸羥氯喹、口含西吡氯銨含片治療。分別于初診、第2、4 周記錄患者病損面積和疼痛程度的變化，并觀察初診和4 周后的安全性指標(biāo)。結(jié)果實驗組在2 周能加速口腔扁平苔蘚的充血糜爛面的愈合(P<0.05)，降低患者的疼痛指數(shù)(P<0.05)，但4 周后與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。實驗組4 例唾液真菌感染陽性(P<0.05)，其他安全指標(biāo)與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論曲安奈德口腔軟膏配合硫酸氫喹、西吡氯銨治療EOLP，具有良好的療效和安全性，但要防范局部真菌感染。

曲安奈德口腔軟膏(TAOO); 充血糜爛型口腔扁平苔蘚(EOLP); 真菌感染

口腔扁平苔蘚(oral lichen planus，OLP)是一種病因及發(fā)病機(jī)制不明的慢性炎性皮膚黏膜疾病，現(xiàn)主要認(rèn)為是細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的基底細(xì)胞液化變性和溶解的免疫反應(yīng)[1]。在臨床上頗為常見，患病率為0.1%～4%[2]，病損大多左右對稱，可發(fā)生在口腔黏膜的任何部位，以頰部最為多見(87.5%)，表現(xiàn)為白色網(wǎng)狀斑紋，可伴充血、糜爛，伴有疼痛明顯往往造成患者進(jìn)食困難，臨床上治療效果不佳。少部分糜爛型病損如果長期不愈，癥狀無明顯改善，則有可能出現(xiàn)惡變現(xiàn)象，WHO將其列人癌前狀態(tài)，癌變率為0.4%～2.0%[3]。目前，治療OLP的一線藥物仍為糖皮質(zhì)激素、硫酸羥氯喹等[4-5]?？诜瞧べ|(zhì)激素有一定的副作用，療效維持時間較短，有依賴性，停藥后易復(fù)發(fā)，全身藥物蓄積，故不宜長期服用[6]。因此，尋找一種副作用小并能加強(qiáng)療效的藥物被廣大臨床醫(yī)生所關(guān)注。曲安奈德是中效皮質(zhì)類固醇類激素類藥物，具有高效的抗炎、抑制免疫及抗過敏作用[7]，對糜爛型口腔扁平苔蘚(erosive oral lichen planus，EOLP)有較好的療效,局部使用更易被患者接受。

1 資料與方法

1.1 病例診斷及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 診斷依據(jù) 《口腔黏膜病學(xué)》(4版，人民衛(wèi)生出版社)，《臨床診療指南-口腔醫(yī)學(xué)分冊》(中華醫(yī)學(xué)會編著，人民衛(wèi)生出版社)，《臨床技術(shù)操作規(guī)范-口腔醫(yī)學(xué)分冊》(中華醫(yī)學(xué)會編著，人民軍醫(yī)出版社)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)診斷為充血糜爛型口腔扁平苔蘚者； ②發(fā)病年齡18～65 歲；本次發(fā)病未服用相關(guān)治療藥物。③無視野缺損、眼底病變者；心臟無重大疾患者。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患有其它已確定的口腔黏膜疾病者； ②患有未控制平穩(wěn)的高血壓、心臟病、糖尿病及腫瘤等患者；③1 個月內(nèi)使用過抗生素、 3 個月內(nèi)使用過免疫制劑者；④某些藥物或銀汞合金充填物可能引起苔蘚樣反應(yīng)者； ⑤妊娠期、哺乳期婦女； ⑥過敏體質(zhì)及對藥物及食物有過敏史者；⑦不能遵醫(yī)囑用藥或試驗過程記錄不完整，影響療效判斷者。

1.2 一般資料

選擇我院黏膜科2015-08-23～2016-09-02收治的符合上述標(biāo)準(zhǔn)的口腔充血糜爛型扁平苔蘚患者66 例作為研究對象，報倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意，根據(jù)就診順序，隨機(jī)分為實驗組與對照組。其中3 例失訪，1 例治療14 d時缺訪，62 例完成觀察。實驗組29 人，男性10 人，女性19 人，平均年齡(49.97±13.00) 歲，平均病程為(11.22±16.24) 個月；對照組33 人，男性8 人，女性25 人，平均年齡(50.35±10.28) 歲，平均病程為(10.03±13.75) 個月。2 組患者的一般情況無顯著差異(P>0.05)。發(fā)病部位包括前庭溝、唇、口底、舌腹、舌緣、上腭，其中頰部(單側(cè)或/和雙側(cè))有45 例，占72.58%。

1.3 治療方法

對照組：口服硫酸羥氯喹，硫酸羥氯喹100 mg/次， 2 次/d，連續(xù)28 d；口含西吡氯銨含片(臺灣黃氏制藥)，2 mg/次， 3 次/d，連續(xù)28 d。

實驗組：口服硫酸羥氯喹與局涂曲安奈德口腔軟膏，硫酸羥氯喹100 mg/次， 2 次/d， 連續(xù)28 d；曲安奈德口腔軟膏(香港澳美制藥)，局涂2 次/d， 連續(xù)28 d；口含西吡氯銨含片(臺灣黃氏制藥)，2 mg/次， 3 次/d， 連續(xù)28 d。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 顯效 治療后充血、糜爛完全消失，白色條紋無或輕微(體征記分為0或1分)；疼痛完全消失(癥狀記分為0 分 )。

1.4.2 有效 治療后充血、糜爛的面積縮小,白色條紋減少(體征記分下降 )；疼痛減輕癥狀記分下降。

1.4.3 無效 治療后充血、糜爛的面積無變化或增加, 白色條紋無變化或增加(體征記分不變或增加)；疼痛無減輕或加重(癥狀記分不變或增加 )。

1.4.4 總有效率 總有效率=(顯效 +有效)×病例數(shù)/總病例數(shù)×100 %

1.5 療效計分標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 體征記分 即客觀指標(biāo) 0 分:無病損,正常黏膜;1 分:輕微白色條紋,無充血、萎縮或糜爛面；2 分:白色條紋伴充血或萎縮面小于 1 cm2；3 分:白色條紋伴充血或萎縮面大于1 cm2；4 分:白色條紋伴糜爛面小于1 cm2；5 分:白色條紋伴糜爛面大于1 cm2。

1.5.2 疼痛癥狀記分 即主觀指標(biāo)采用直觀模擬標(biāo)尺法(visual analogue scale,VAS),分為 10 個等級,將疼痛程度記為1～10 分,由患者評估。

1.6 療效評價指標(biāo)

1.6.1 有效性 客觀指標(biāo):由觀察者測算病損面積的大小。主觀指標(biāo): VAS 1～10 分。

1.6.2 安全性 實驗室指標(biāo)：血常規(guī)、肝腎功能、血糖檢測及唾液真菌培養(yǎng)。

1.7 實驗室檢查方法

所有受試者上午8:00～9: 00空腹抽取靜脈血10 ml, 檢測血常規(guī)、肝腎功能、血糖及唾液真菌培養(yǎng)。 經(jīng)過4 周的治療, 患者再次抽血檢查相同內(nèi)容。①血常規(guī):正常：0 分；1/5異常：1 分；1/4異常：2 分；1/3異常：3 分；1/2異常：4 分；②空腹血糖:正常：0 分；超過7.0 mmol/L或低于3.9 mmol/L：1 分； 超過9 mmol/L或低于2.8 mmol/L：2 分；③肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)：正常0～40 U/L： 0 分； 40～120 U/L： 1 分； 120～200 U/L： 2 分； 大于200 U/L：3 分； ④腎功能： 血尿素氮(BUN)：正常3.5～7.1 mmol/L： 0 分； 7.1～9 mmol/L：1 分；9～20 mmol/L：2 分；大于20 mmol/L：3 分；⑤唾液真菌：陰性：0 分；陽性：1 分。

1.8 療效評價時段

觀察2、 4 周的癥狀和體征評分。評價“治療后 4 周療效”。記錄觀察期間是否有不良反應(yīng)。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

采用 SPSS 24.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。計數(shù)資料比較用χ2檢驗; 計量資料組間比較采用秩和檢驗，組內(nèi)治療前后自身比較采用配對t檢驗。 以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 有效性分析

2.1.1 2 組體征計分的比較 實驗組和對照組的患者經(jīng)過2 周和4 周的治療后， 組內(nèi)體征計分的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。組間體征計分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表 1)。

2.1.2 2 組癥狀計分的比較 實驗組和對照組的患者經(jīng)過2 周和4 周的治療后，組內(nèi)癥狀計分的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 2 周后組間癥狀計分的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)， 4 周后組間癥狀計分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表 1)。

2.1.3 2 組臨床療效的比較 治療2 周后和治療4 周后實驗組的總有效率分別為 89.7%、 96.6%，而同一時間點對照組的總有效率分別為 69.7%、 90.9%(表 2)。

注： ① 與本組治療前比較,P<0.001; ②與對照組比較，P>0.05； ③P>0.05

表 2 實驗組與對照組2 周和4 周后療效比較 [n]

Tab 2 Comparison of the effects after 2 week treatment between the 2 groups [n]

圖 1 2 組患者用藥前后病損情況

2.2 安全性分析

實驗室指標(biāo)：用藥4 周后，實驗組與對照組在血常規(guī)、肝功能、腎功能檢查中均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；而在唾液真菌培養(yǎng)中，實驗組有4 例查出真菌感染，與對照組有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。

3 討 論

EOLP多表現(xiàn)為黏膜充血糜爛，由于多數(shù)患者疼痛感明顯，常造成患者心理的恐慌，影響正常生活。臨床上治療口腔扁平苔蘚的方法較多，包括外用皮質(zhì)類固醇激素等藥物療法、光化學(xué)療法等[8]，但目前尚無根治的方法。HCQ 在風(fēng)濕性疾病的主要機(jī)制是干擾抑制酸性囊泡包括TLR 信號，抗原提呈細(xì)胞和細(xì)胞因子產(chǎn)生多種功能[9],西吡氯銨為季銨鹽類(QAC) 化合物，屬陽離子表面活性劑，主要通過表面吸附于帶負(fù)電荷的微生物表面、降低表面張力及在溶液中聚集，增加細(xì)胞膜的通透性使細(xì)胞內(nèi)容物外滲而抑制和殺滅微生物。體外試驗結(jié)果表明西吡氯銨對多種口咽部細(xì)菌、胃腸道病原菌、真菌有抑制和殺滅作用[10]。曲安奈德外用劑型在作用強(qiáng)度上屬于中效糖皮質(zhì)激素，可用于口腔黏膜急、慢性炎癥，包括復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍、糜爛型扁平苔蘚，口炎創(chuàng)傷性病損，如義齒造成的創(chuàng)傷性潰瘍和口腔炎等口腔黏膜病的治療，發(fā)揮抗炎、抗過敏、免疫抑制的作用[11]，有文獻(xiàn)[12-17]報道OLP患者局部應(yīng)用曲安奈德口腔軟膏獲得了較好的療效。而曲安奈德口腔軟膏操作簡單方便，無創(chuàng)傷性，且局部應(yīng)用起效更快，使藥物在病損區(qū)迅速達(dá)到有效濃度，增強(qiáng)免疫抑制的效果且不良反應(yīng)較輕[18-19]。

本研究發(fā)現(xiàn)用藥4 周后實驗組總有效率高于對照組，用藥后第2 周實驗組的糜爛面積和疼痛程度較治療前均有明顯減輕，表明應(yīng)用曲安奈德口腔軟膏治療EOLP能有效減少糜爛面積，降低疼痛程度，且起效快，有較好的臨床療效。且2 組患者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示短期局部用藥治療EOLP，實驗組與對照組在用藥后的不良反應(yīng)均無明顯差異。實驗組患者輔助局涂曲安奈德口腔軟膏4 周后，有1 例出現(xiàn)空腹血糖值異常，1 例出現(xiàn)ALT升高，另4 例查出真菌感染。而對照組患者未局涂曲安奈德口腔軟膏， 1 月后，僅有1 例出現(xiàn)血常規(guī)異常。因此，曲安奈德用藥后所產(chǎn)生的不良反應(yīng)可能來源于糖皮質(zhì)激素藥物本身。

綜上所述，針對EOLP患者采用短期局涂曲安奈德口腔軟膏、口服硫酸羥氯喹、口含西吡氯銨含片的治療方式，具有良好的療效，安全性高，值得臨床推廣。但值得注意的是，在唾液真菌培養(yǎng)中，實驗組有4 例在4 周后查出真菌感染，與對照組有統(tǒng)計學(xué)差異。而González-García 等[20]的研究結(jié)果也顯示，單獨含漱曲安奈德溶液治療35 名患者，用藥6 個月，有4 名患者(11.4%)發(fā)生了真菌感染。這就提醒使用激素軟膏同時應(yīng)予抗真菌治療。臨床上多采用5%小蘇打水1∶1稀釋漱口并配合口含西吡氯銨含片，部分患者真菌培養(yǎng)陽性則需要局部使用抗真菌藥物如制霉素片等。曲安奈德口腔軟膏長期使用是否有較好的療效并且安全，及其與真菌感染的關(guān)系有待進(jìn)一步研究探索。

[1] Goel S, Marwah A, Kaushik S， et al. Role of serum interleukin-6 in deciding therapy for multidrug resistant oral lichen planus[J]. J Clin Exp Dent, 2015, 7(4): e477-482.

[2] Shen ZY, Liu W, Feng JQ, et al. Squamous cell carcinoma development in previously diagnosed oral lichen planus: De novo or transformation?[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 2011, 112(5): 592-596.

[3] Shen ZY, Liu W, Zhu LK，et al. A retrospective clinicopathological study on oral lichen planus and malignant transformation: Analysis of 518 cases[J]. Med Oral Patol Oral Cir Bucal, 2012, 17(6): e943-e947.

[4] 孫玉亮，趙今. 口腔扁平苔蘚治療研究的循證醫(yī)學(xué)評價 [J]. 口腔醫(yī)學(xué)研究， 2009， 25(3): 383-385.

[5] 周紅梅，周剛，周威，等. 口腔黏膜病藥物治療精解[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社， 2010: 35-38.

[6] Handa S，Kaur I，Joshi S. Comparison of efficacy and safety of topical triamcinolone acetonide paste 0.1 % and fluticasone propionate spray 0.05% in the treatment of symptomatic oral lichen planus and their influence on quality of life[J]. J Am Acad Dermatol， 2012， 66(S1): AB1 88.

[7] 陳新謙，金有豫，湯光. 新編藥物學(xué)[M]. 17版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社， 2011: 453， 613-614.

[8] Jajarm HH, Falaki F, Sanatkhani M, et al. A comparative study of toluidine blue-mediated photodynamic therapy versus topical corticosteroids in the treatment of erosive-atrophic oral lichen planus: A randomized clinical controlled trial[J]. Lasers Med Sci, 2015, 30(5): 1475-1480.

[9] 趙慧霞，王彩虹，羅靜， 等. 羥氯喹在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的研究進(jìn)展 [J]. 中國藥物與臨床, 2012, 12(7): 920-921.

[10]趙玉萍. 西吡氯銨含片輔助治療糜爛型口腔扁平苔蘚臨床療效評價[J]. 口腔醫(yī)學(xué), 2014,34(11): 878-879.

[11]鄭利光, 華紅. 曲安奈德外用治療口腔黏膜病的研究進(jìn)展[J]. 實用口腔醫(yī)學(xué)雜志, 2015， 31(2): 278-281.

[12]Pakfetrat A，Delavarian Z，F(xiàn)alaki F，et al. The effect of pimecrolimus cream 1% compared with triamcinolone acetonide paste in treatment of atrophic-erosive oral lichen planus[J]. Iran J Otorhinolaryngol, 2015, 27(79): 119-126.

[13]朱雪峰. 局部涂擦魚肝油與曲安奈德治療非糜爛型口腔扁平苔蘚的療效比較[J]. 中國醫(yī)學(xué)工程， 2013， 21(2): 64 -65.

[14]Mansourian A, Momen-Heravi F, Saheb-Jamee M, et al. Comparison of aloe vera mouthwash with triamcinolone acetonide 0.1% on oral lichen planus: A randomized double-blinded clinical trial[J]. Am J Med Sci, 2011, 342(6): 447-451.

[15]Arora P， Randhawa K， Narang RS， et al. Comparative efficacy of tacrolimus 0.03% ointment and triamcinolone ace- tonide 0.1% ointment in treatment of oral lichen planus[J]. Indian J Comprehen Dent Care， 2011， 1(1): 61-65.

[16]Revanappa MM，Naikmasur VG，Sattur AP. Evaluation of efficacy of tacrolimus 0.1% in orabase and triamcinolone acetonide 0.1% in orabase in the management of symptomatic oral lichen planus randomized single blind control study[J]. J Indian Acad Oral Med Radiol， 2012， 24(4): 269-273.

[17]Reddy RL, Reddy RS, Ramesh T, et al. Randomized trial of aloe vera gel vs triamcinolone acetonide ointment in the treatment of oral lichen planus[J]. Quintessence Int, 2012, 43(9): 793-800.

[18]Shichinohe R, Shibaki A, Nishie W，et al. Successful treatment of severe recalcitrant erosive oral lichen planus with topical tacrolimus[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2006, 20(1): 66-68.

[19]Thomson MA, Hamburger J, Stewart DG, et al. Treatment of erosive oral lichen planus with topical tacrolimus[J]. J Dermatolog Treat, 2004, 15(5): 308-314.

[20]González-García A, Diniz-Freitas M, Gándara-Vila P, et al. Triamcinolone acetonide mouth rinses for treatment of erosive oral lichen planus: Efficacy and risk of fungal over-infection[J]. Oral Dis, 2006, 12(6): 559-565.

Theeffectsandsafetyoftriamcinoloneacetonideoralointmentinthetreatmentoferosiveorallichenplanus

LIUQinglan,LIULin,LILiuyang,FANYuan.

210029,JiangsuKeyLaboratoryofOralDiseases,NanjingMedicalUniversity;DepartmentofOralMucosalDisease,AffiliatedHospitalofStomatology,NanjingMedicalUniversity，China

Objective: To study the effects and safety of triamcinolone acetonide oral ointment in the treatment of erosive oral lichen planus(EOLP).Methods62 cases with EOLP were randomly divided into 2 groups. The patients in test group(n=29) were treated by local application of triamcinolone acetonide oral ointment(TAOO), oral administration of hydmxychloroquine(HCQ) and gargle with cetylpyridinium chloride buccal tablets(CCBT)， in control group(n=33) by HCQ and CCBT. The patients were followed up for 4 weeks. The changes of the erosion area and the VAS pain degree of the patients were analysed at the first visit, the second week and the fourth week follow-up respectively. The safety indexes were examined at the first visit and the fourth week follow-up respectively.ResultsTAOO accelerated the erosion surface healing of EOLP in 2 weeks(P<0.05), and reduced the pain index of the patients(P<0.05), but after 4 week treatment, no significant difference was observed between 2 groups(P>0.05). Fungal infection was found in 4 cases in test group.ConclusionLocal application of TAOO combined with oral administration of HCQ and gargle with CCBT is more effective than HCQ and CCBT in the treatment of EOLP, attention should be paid to prevent fungal infection.

Triamcinoloneacetonideoralointment(TAOO);Erosiveorallichenplanus(EOLP);Fungalinfection

江蘇高校優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)工程資助項目(編號：2014-37)

210029， 南京醫(yī)科大學(xué)口腔疾病研究江蘇省重點實驗室， 南京醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院黏膜科

范媛 025-85031822 E-mail: fuyuan65@hotmail.com

R781.5

A

10.3969/j.issn.1001-3733.2017.04.023

(收稿： 2017-01-06 修回： 2017-04-17)