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        一種合成6-異硫氰酸酯嘌呤的新方法

        2017-11-11 02:22:39劉清玲吳珊崔夢(mèng)冰
        關(guān)鍵詞:氰酸酯硫氰酸芐基

        劉清玲,吳珊,崔夢(mèng)冰

        一種合成6-異硫氰酸酯嘌呤的新方法

        劉清玲,吳珊,崔夢(mèng)冰

        (新鄉(xiāng)學(xué)院,河南新鄉(xiāng)453003)

        報(bào)道了一種合成重要的核苷類化合物6-異硫氰酸酯嘌呤的新方法.以6-氯-9-芐基嘌呤和氫碘酸為原料得到6-碘-9-芐基嘌呤,然后以甲苯為溶劑,與商品化的硫氰酸銀在110℃反應(yīng)12 h,以87%的總收率得到目標(biāo)化合物,并考察了反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時(shí)間以及原料配比對(duì)收率的影響.結(jié)果顯示:甲苯作溶劑,反應(yīng)12 h,原料配比為1∶2時(shí)為最佳條件,收率最高達(dá)到91%.方法首次通過硫氰酸銀合成了6位異硫氰酸酯基取代的嘌呤,為硫代嘌呤的合成提供了新的方法.

        異硫氰酸酯;嘌呤;合成

        硫是生物體細(xì)胞成分的基本元素,也是組成多種氨基酸的化學(xué)元素,并參與DNA和RNA的合成,在人體內(nèi)具有重要的生理功能,主要包括細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和代謝調(diào)節(jié)等[1].異硫氰酸酯類化合物(isothiocyanates,ITCs)是硫代葡萄糖酸鹽的酶解產(chǎn)物,流行病學(xué)研究證實(shí)該類化合物對(duì)多種腫瘤,如肺癌、乳腺癌、直腸癌等實(shí)體腫瘤和血液腫瘤等具有明顯的抗癌活性[2-4].

        硫代嘌呤的合成研究受到了人們的廣泛關(guān)注[5-7],但是異硫氰酸酯嘌呤的合成鮮有報(bào)道.本文首次通過嘌呤碘化產(chǎn)物與硫氰酸銀直接反應(yīng)合成6-異硫氰酸酯嘌呤,該方法為硫代嘌呤的合成開辟了新的路徑,也為研究異硫氰酸酯取代嘌呤的活性打下了基礎(chǔ).

        1 試驗(yàn)部分

        1.1 儀器與試劑

        AC400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo),德國(guó)Bruker公司);Q-TOF MS/MS型高分辨質(zhì)譜(美國(guó)Waters公司);XRC-1型顯微熔點(diǎn)儀(四川大學(xué)科學(xué)儀器廠).

        6-氯-9-芐基嘌呤需事先制備,氫碘酸、硫氰酸銀均為市售分析純,所用其他試劑均未經(jīng)進(jìn)一步處理.

        1.2 合成方法

        本文以6-氯-9-芐基嘌呤和氫碘酸為原料得到6-碘-9-芐基嘌呤,繼而以甲苯為溶劑,直接與商品化的硫氰酸銀在110℃反應(yīng)12 h,以87%的總收率得到6-異硫氰酸酯嘌呤,合成路線如圖1所示.該制備方法原料易得、收率高,首次合成了6位異硫氰酸酯基取代的嘌呤,為硫代嘌呤的合成提供了新的方法.

        圖1 6-異硫氰酸酯嘌呤的合成路線Fig.1 Synthetic method of6-iodine-9-benzyl purine

        1.2.1 6-碘-9-芐基嘌呤的合成 稱取1 mmol 6-氯-9-芐基嘌呤置于25 mL的圓底燒瓶中,再向其中加入2.5 mmol碘化氫,并向其中加入10 mL蒸餾水作溶劑,0℃下反應(yīng)24 h,待反應(yīng)結(jié)束后至室溫下,抽濾處理得到6-碘-9-芐基嘌呤.

        1.2.2 6-異硫氰酸酯嘌呤的合成 稱取1 mmol 6-碘-9-芐基嘌呤置于25 mL的圓底燒瓶中,再向其中加入2 mmol硫氰酸銀,15 mL甲苯做溶劑,回流12 h,待反應(yīng)結(jié)束后,冷卻至室溫后過濾,處理得到6-異硫氰酸酯 -9-芐基嘌呤,為白色固體,m.p.131-133℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.91-8.88(m,1H),8.11-8.10(m,1H),7.37-7.30(m,5H),5.46(s,2H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ 152.62,152.58,150.3,145.0,144.9,134.3,131.4,129.25,129.23,128.90,128.87,128.0,105.7,47.9.ESI-HRMS:calcd.for C13H9N5S+Na+290.047 1,found 290.047 4.

        1.3 試驗(yàn)方法

        試驗(yàn)主要考察圖1中第二步由6-碘-9-芐基嘌呤與硫氰酸銀反應(yīng)合成6-異硫氰酸酯-9-芐基嘌呤的反應(yīng)條件,包括反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時(shí)間以及原料配比對(duì)收率的影響.

        1.3.1 反應(yīng)溶劑 反應(yīng)時(shí)間設(shè)定為9 h,原料配比1∶2,分別考察乙醇、二氯甲烷、乙腈、DMSO、甲苯、DMF對(duì)反應(yīng)收率的影響.

        1.3.2 反應(yīng)時(shí)間 選用最佳反應(yīng)溶劑,原料配比1∶2,分別考察反應(yīng)3、6、9、12、15 h對(duì)收率的影響.

        1.3.3 原料配比 選用最佳反應(yīng)溶劑,最佳反應(yīng)時(shí)間,分別考察 n(C6-I)∶n(AgSCN)為 1∶1、1∶1.5、1∶2、1∶2.5對(duì)反應(yīng)收率的影響.

        2 結(jié)果與分析

        2.1 反應(yīng)溶劑考察

        反應(yīng)溶劑對(duì)收率的影響考察結(jié)果見表1.

        表1 反應(yīng)溶劑對(duì)收率的影響Tab.1 The effect ofreaction solvent on the yield

        由表1可知:二氯甲烷、乙醇、乙腈這些低沸點(diǎn)溶劑不能達(dá)到反應(yīng)所需的溫度,反應(yīng)無法進(jìn)行;DMSO由于后處理困難,收率僅為47%;使用DMF可以使收率達(dá)到75%;甲苯作溶劑反應(yīng)較為高效,收率達(dá)到90%.

        2.2 反應(yīng)時(shí)間考察

        以1 mmol 6-碘-9-芐基嘌呤為模板,選用甲苯為溶劑,改變反應(yīng)時(shí)間,考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響,結(jié)果見表2.

        表2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響Tab.2 The effect ofreaction time on the yield

        由表2可知,隨著反應(yīng)的進(jìn)行,收率逐漸增大.前6個(gè)小時(shí)反應(yīng)較慢;從第6小時(shí)到第12小時(shí)反應(yīng)進(jìn)入高峰期;反應(yīng)12 h,收率達(dá)到最大91%;反應(yīng)15 h,產(chǎn)率開始下降.

        2.3 原料配比考察

        以1 mmol 6-碘-9-芐基嘌呤為模板,改變硫氰酸銀的量,考查原料配比對(duì)收率的影響,結(jié)果見表3.

        表3 原料配比對(duì)收率的影響Tab.3 The effect ofrawmaterial proportion on the yield

        由表3可知:當(dāng)配比為1∶1時(shí),收率僅為56%;增加硫氰酸銀的量為2倍,收率達(dá)到最高91%;繼續(xù)增加硫氰酸銀的量反而會(huì)使收率下降.

        試驗(yàn)最佳條件為:甲苯作溶劑,反應(yīng)12 h,原料配比為1∶2.此時(shí)收率最高,達(dá)到91%.

        3 小結(jié)

        本文以6-氯-9-芐基嘌呤和氫碘酸為原料,得到6-碘-9-芐基嘌呤,而后以甲苯為溶劑,與硫氰酸銀反應(yīng),以87%的總收率得到6-異硫氰酸酯嘌呤.該方法首次合成了6位異硫氰酸酯取代的嘌呤,反應(yīng)過程中避免了傳統(tǒng)碘化的嚴(yán)苛條件.該方法原料易得,操作簡(jiǎn)便,為異硫氰酸酯取代的嘌呤及其類似物的合成提供了新的方法.

        [1]劉學(xué)娜,柴奇,韓維娜.含硫核苷化合物的研究進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2016,33(2):246-249.

        [2]STEINMETZK A,POTTER J D.Vegetables,fruit,and cancer prevention:a review[J].Journal ofthe American Dietetic Association,1996,96(10):1027-1039.

        [3]MILLER P E,SNYDER D C.Phytochemicals and cancer risk:a review of the epidemiological evidence[J].Nutrition in Clinical Practice Official Publication ofthe American Society for Parenteral&Enteral Nutrition,2012,27(5):599-612.

        [4]周霆,高寧.異硫氰酸酯類化合物的抗癌作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào),2013,29(6):562-566.

        [5]GAO L,ZHAO ZY,ZHENG X H,et al.Cost-effectiveness analysis ofcapecitabine plus docetaxel versus epirubicin plus docetaxel for advanced or metastatic breast cancer[J].Chin J Mod Appl Pharm,2015,32(4):493-497.

        [6]ELION G B.Nobel lecture in physiology or Medicine-1988.The purine path to chemotherapy[J].Vitro Cellular&Developmental BiologyJournal ofthe Tissue Culture Association,1989,25(4):321-330.

        [7]DIMOPOULOU A,MANT S,PARMENOPOULOU V,et al.Synthesis of novel thiopurine pyranonucleosides:evaluation of their bioactivity[J].Nucleosides Nucleotides&Nucleic Acids,2015,34(4):289-308.

        New synthesis of 6-isothiocyanate purine

        LIU Qingling,WU Shan,CUI Mengbing
        (XinxiangUniversity,Xinxiang453003,China)

        A new method for the synthesis of an important nucleoside compound,6-isothiocyanate purine,was developed.6-iodine-9-benzyl purine was obtained from 6-iodine-9-benzyl purine and hydrogen iodate via substitution reaction.Then,toluene as solvent,the C6-I was substituted by commercially available silver thiocyanate at 110℃for 12 h with a total yield of 87%.The effects of solvents,reaction times and ratios of raw materials were investigated.C6-NCS purine was first synthesized by silver thiocyanate,which provides a new method for synthesizing thiopurine.

        isothiocyanate;purine;synthesis

        O621.3

        A

        1008-7516(2017)05-0070-03

        10.3969/j.issn.1008-7516.2017.05.013

        2017-08-15

        新鄉(xiāng)市第一批科技創(chuàng)新發(fā)展專項(xiàng)計(jì)劃(CXGG16032)

        劉清玲(1965—),女,河南洛陽人,副教授.主要從事有機(jī)合成研究.

        (責(zé)任編輯:盧奇)

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