王莉，問亭亭，冀秀萍，馬騁宇，樊卓（西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，西安710077）

伐昔洛韋對比阿昔洛韋治療帶狀皰疹療效和安全性的Meta分析Δ

王莉＊，問亭亭，冀秀萍，馬騁宇，樊卓#（西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，西安710077）

目的：系統(tǒng)評價伐昔洛韋對比阿昔洛韋治療帶狀皰疹的療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Medline、中文科技期刊數據庫、中國期刊全文數據庫和萬方數據庫，納入伐昔洛韋（試驗組）對比阿昔洛韋（對照組）治療帶狀皰疹的隨機對照試驗（RCT），按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0評價納入研究的質量并提取資料后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結果：共納入12項RCT，合計1 059例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率[OR＝4.64，95%CI（2.99，7.20），P＜0.001]和治愈率[OR＝2.93，95%CI（2.13，4.03），P＜0.001]均顯著高于對照組，后遺神經痛發(fā)生率[OR＝0.39，95%CI（0.22，0.69），P＝0.001]顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR＝0.79，95%CI（0.49，1.29），P＝0.35]。結論：伐昔洛韋治療帶狀皰疹療效優(yōu)于阿昔洛韋，可明顯降低患者后遺神經痛發(fā)生率，兩者安全性相當。

伐昔洛韋；阿昔洛韋；帶狀皰疹；Meta分析；療效；安全性

帶狀皰疹（Herpes zoster）俗稱“纏腰龍”，是潛伏在感覺神經節(jié)的水痘帶狀皰疹病毒經再激活引起的皮膚感染，沿神經在相應部位引起皰疹，并伴有后遺神經痛。一項系統(tǒng)評價回顧了27個國家的帶狀皰疹發(fā)病率，結果顯示全球發(fā)病率為2‰～4.6‰，且無顯著的地區(qū)差異，并有逐年上升的趨勢[1]。人群中患帶狀皰疹的風險約為30%，而約70%的帶狀皰疹病例是在50歲以后發(fā)生；至85歲時，約半數人群有至少1次的帶狀皰疹發(fā)病史[2]。老年帶狀皰疹患者發(fā)生后遺神經痛的概率高達56.6%，75歲以上者更是高達75%以上[3]。大部分患者在皮膚皰疹消退后，后遺神經痛可持續(xù)1～2年不愈，少數患者由于劇烈的后遺神經痛可誘發(fā)心力衰竭而直接危及生命，嚴重影響患者的生活質量。

目前，臨床治療帶狀皰疹常用藥為伐昔洛韋和阿昔洛韋。阿昔洛韋是第一代抗皰疹藥物，為無環(huán)鳥苷類抗皰疹病毒藥，能有效治療帶狀皰疹。伐昔洛韋是一種新型核苷類抗病毒藥，于1995年1月在英國和愛爾蘭上市，同年6月獲得美國FDA批準，現(xiàn)已在數十個國家應用于臨床[4]。為了給臨床治療帶狀皰疹提供更加科學、有效的循證參考，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了伐昔洛韋對比阿昔洛韋的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型國內外公開發(fā)表的臨床隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象符合《臨床診療指南（皮膚病與性病分冊）》以及《臨床技術操作規(guī)范（皮膚病與性病分冊）》中帶狀皰疹臨床診斷標準的患者，臨床表現(xiàn)為單側性發(fā)疹，有典型的沿神經成簇狀分布而排列成帶狀水皰型皮疹，伴局部疼痛。患者病程＜7 d，入組前未服用或外用過任何抗病毒藥物，無相關藥物禁忌證，性別不限，年齡為14～82歲。

1.1.3 干預措施試驗組患者口服伐昔洛韋治療；對照組患者口服阿昔洛韋治療。兩組均連續(xù)治療10 d。

1.1.4 結局指標療效指標為有效率、治愈率、后遺神經痛發(fā)生率；安全性指標為不良反應發(fā)生率。參考《臨床診療指南（皮膚病與性病分冊）》相關標準判定療效，分為治愈、有效和無效?？傆行剩剑ㄖ斡龜?有效例數）/總例數×100%。

1.2 排除標準

1.3 檢索策略

計算機檢索PubMed、Medline、中文科技期刊數據庫、中國期刊全文數據庫和萬方數據庫，檢索時限為1999年1月－2016年12月。中文檢索詞：“伐昔洛韋”“萬乃洛韋”“阿昔洛韋”“帶狀皰疹”“隨機對照試驗”；英文檢索詞：“Valaciclovir”“Acyclovir”“Herpes zoster”等。以PubMed為例，檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索策略Fig 1 Retrieval strategy of PubMed

1.4 文獻質量評價與資料提取

由兩位評價員獨立檢索文獻、提取資料并交叉核對，意見不一致時通過討論解決或征求第三方意見解決。按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0對納入研究進行質量評價，具體包括以下6個方面：①隨機序列是否產生充分；②隨機分配是否隱藏；③是否采用盲法；④結果數據發(fā)表是否完整；⑤是否有選擇性報道；⑥是否有其他偏倚[5]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。對納入研究進行異質性檢驗，同時參考I2和q檢驗的結果（P值）。當P＜0.05，I2≥0.5時，認為存在高度異質性，采用隨機效應模型分析；反之，提示無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型分析。計數資料采用比值比（OR）表示，并給出95%置信區(qū)間（CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。Meta分析結果采用森林圖表示。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初檢得到1 157篇文獻，按照納入和排除標準進行篩選，最終納入12篇（項）研究，合計1 059例患者[6-17]。文獻篩選流程與結果見圖2。

圖2 文獻篩選流程圖Fig 2 Flow diagram of literature scanning

2.2 納入研究基本信息與質量評價

納入研究樣本量為45～226例。試驗組患者給予伐昔洛韋0.3 g，每日2次；對照組患者給予阿昔洛韋0.2 g，每日5次。12項研究均為RCT；所有研究均提及了隨機分組，但僅3項研究報道了具體的分組方法；所有研究均未提及分配隱藏、雙盲等信息。納入研究偏倚風險見圖3、圖4。

圖3 偏倚風險條形圖Fig 3 Bias risk bar chart

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率10項研究報道了總有效率[6-12，15-17]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.60，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝4.64，95%CI（2.99，7.20），P＜0.001]。

圖4 偏倚風險總圖Fig 4 Bias risk chart

圖5 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of total response rate in 2 groups

2.3.2 治愈率10項研究報道了治愈率[6-12，15-17]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.45，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患者治愈率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝2.93，95%CI（2.13，4.03），P＜0.001]。

圖6 兩組患者治愈率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of cure rate in 2 groups

2.3.3 后遺神經痛發(fā)生率3項研究報道了后遺神經痛發(fā)生率[13-14，16]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.41，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組患者后遺神經痛發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝0.39，95%CI（0.22，0.69），P＝0.001]。

圖7 兩組患者后遺神經痛發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of postherpetic neuralgia in 2 groups

2.3.4 不良反應發(fā)生率12項研究報道了不良反應發(fā)生率[6-17]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.95，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR＝0.79，95%CI（0.49，1.29），P＝0.35]。

圖8 兩組患者不良反應發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of ADR in 2 groups

2.4 發(fā)表偏倚分析

選取總有效率、治愈率、后遺神經痛發(fā)生率和不良反應發(fā)生率為指標，以效應量的標準誤作為縱坐標，以各研究的效應量OR的對數值作為橫坐標，繪制倒漏斗圖，詳見圖9～圖12。由圖可知，圖形呈倒漏斗狀，各研究散點分布對稱，提示發(fā)表偏倚較小。

圖9 總有效率的倒漏斗圖Fig 9 Inverted funnel plot of total response rate

圖10 治愈率的倒漏斗圖Fig 10 Inverted funnel plot of cure rate

圖11 后遺神經痛發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 11 Inverted funnel plot of the incidence of postherpetic neuralgia

圖12 不良反應發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 12 Inverted funnel plot of the incidence of ADR

3 討論

伐昔洛韋在體內通過首關效應被酯酶轉化為阿昔洛韋，其抗病毒機制為阿昔洛韋在感染細胞內經病毒胸苷激酶和細胞激酶催化，被磷酸化，活化成三磷酸無環(huán)鳥苷，然后通過兩種方式抑制病毒復制：（1）干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒復制；（2）在DNA多聚酶作用下，與增長的DNA鏈結合，引起DNA鏈的延伸中斷。阿昔洛韋的口服生物利用度為15%～20%，血漿半衰期短。為了維持較高的血藥濃度達到抑制病毒的作用，阿昔洛韋必須大劑量連續(xù)給藥[18]。而伐昔洛韋口服生物利用度的增加歸因于腸內存在一個起介導作用的纈氨酸載體，通過此載體的作用，伐昔洛韋在小腸內被吸收，經過快速代謝成為阿昔洛韋和纈胺酰[19]，進而發(fā)揮藥效。兩藥常見不良反應相似，有頭痛、惡心嘔吐、胃腸不適、皮膚瘙癢等。

早期進行抗病毒治療可有效控制皮損，縮短帶狀皰疹病程，亦可緩解疼痛，防治后遺神經痛的發(fā)生[20]。Tyring SK等[21]研究發(fā)現(xiàn)，口服伐昔洛韋與阿昔洛韋相比，伐昔洛韋組患者平均疼痛消失時間較阿昔洛韋組明顯縮短，帶狀皰疹相關性疼痛亦明顯減輕，但其機制并不清楚。這提示，早期積極治療和選擇有效的藥物，可大大緩解帶狀皰疹患者的病痛，提高患者的生活質量。

本次Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率和治愈率顯著高于對照組，后遺神經痛發(fā)生率顯著低于對照組；兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。提示與阿昔洛韋比較，伐昔洛韋治療帶狀皰疹療效更佳，可明顯緩解患者后遺神經痛，而兩者安全性相當。

本研究存在以下局限性：（1）部分納入研究樣本量較小，可能存在選擇偏倚；（2）納入研究整體質量不高；（3）缺少英文文獻支持；（4）本次Meta分析是研究藥品的療效與安全性，而納入研究并未全部對療效進行統(tǒng)計分析，結果可能存在選擇實施等偏倚。因此，本研究所得結論需謹慎對待。

綜上所述，伐昔洛韋治療帶狀皰疹療效優(yōu)于阿昔洛韋，可明顯降低患者后遺神經痛發(fā)生率，且兩者安全性相當。

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Meta-analysis of Therapeutic Efficacy and Safety of Valaciclovir versus Acyclovir in the Treatment of Herpes Zoster

WANG Li，WEN Tingting，JI Xiuping，MA Chengyu，F(xiàn)AN Zhuo（The First Affiliated Hospital of Xi’an Medical University，Xi’an 710077，China）

OBJECTIVE：To evaluate therapeutic efficacy and safety of valaciclovir versus acyclovir in the treatment of herpes zoster，and to provide evidence-based reference in clinic.METHODS：Retrieved from PubMed，Medline，CJFD，VIP and Wanfang Database，randomized controlled trials（RCTs）about valaciclovir（trial group）versus acyclovir（control group）in the treatment of herpes zoster were included.The data was analyzed statistically by using Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation by Cochrane systematic reviewer manual 5.1.0.RESULTS：A total of 12 RCTs were included，involving 1 059 patients.The result of Meta-analysis showed that：total response rate[OR＝4.64，95%CI（2.99，7.20），P＜0.001]and cure rate[OR＝2.93，95%CI（2.13，4.03），P＜0.001]of trial group were significantly higher than those of control group；the incidence of postherpetic neuralgia in trial group[OR＝0.39，95%CI（0.22，0.69），P＝0.001]was significantly lower than control group，with statistical significance.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups[OR＝0.79，95%CI（0.49，1.29），P＝0.35].CONCLUSIONS：Therapeutic efficacy of valaciclovir is better than that of acyclovir in the treatment of herpes zoster，can significantly reduce the incidence of postherpetic neuralgia.Both have similar safety.

Valaciclovir；Acyclovir；Herpes zoster；Meta-analysis；Therapeutic efficacy；Safety

R969.3

A

1001-0408（2017）30-4238-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.30.17

陜西省科技技術研究發(fā)展計劃項目（No.2015SF080）；陜西省教育廳科學研究項目（No.14JK1628）

＊副教授，博士。研究方向：臨床藥學。電話：029-84230225

#通信作者：副主任醫(yī)師，博士研究生。研究方向：皮膚病學。電話：029-84277685。E-mail：26048373@qq.com

2016-11-17

2017-07-25）

（編輯：申琳琳）