李震，張瑞桐，蘇光春，王瑩，周成，劉永剛（.南陽(yáng)市中心醫(yī)院靜脈用藥調(diào)配中心，河南南陽(yáng)473000；.南陽(yáng)市中心醫(yī)院耳鼻喉科，河南南陽(yáng)473000）

克拉霉素強(qiáng)化治療用于慢性鼻竇炎患者的臨床觀察

李震1＊，張瑞桐1，蘇光春1，王瑩1，周成1，劉永剛2（1.南陽(yáng)市中心醫(yī)院靜脈用藥調(diào)配中心，河南南陽(yáng)473000；2.南陽(yáng)市中心醫(yī)院耳鼻喉科，河南南陽(yáng)473000）

目的：探討克拉霉素強(qiáng)化治療用于慢性鼻竇炎患者的療效、安全性及對(duì)血清炎性細(xì)胞因子的影響。方法：186例慢性鼻竇炎患者隨機(jī)分為對(duì)照1組（62例）、對(duì)照2組（62例）和觀察組（62例）。對(duì)照1組患者口服阿莫西林克拉維酸鉀片（7∶1）0.457 g，每日3次；對(duì)照2組患者口服克拉霉素分散片0.25 g，每日1次；觀察組患者口服克拉霉素分散片第1周0.5 g，每日2次，第2周0.25 g，每日2次。各組患者療程均為2周。觀察各組患者的臨床療效和治療前后各臨床癥狀評(píng)分、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：總有效率觀察組（93.55%）＞對(duì)照2組（80.65%）＞對(duì)照1組（65.51%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，各組患者各臨床癥狀評(píng)分、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，各組患者各臨床癥狀評(píng)分、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均顯著低于同組治療前，且觀察組＜對(duì)照2組＜對(duì)照1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組、對(duì)照2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但觀察組與對(duì)照2組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：克拉霉素強(qiáng)化治療用于慢性鼻竇炎的療效顯著，可改善患者的臨床癥狀，降低血清炎性細(xì)胞因子水平，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

慢性鼻竇炎；克拉霉素；強(qiáng)化治療；炎性細(xì)胞因子；療效；安全性

慢性鼻竇炎（Chronic rhinosinusitis，CRS）是耳鼻喉科門診最常見的疾病之一，是發(fā)生于鼻竇的慢性炎癥，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，可能與鼻竇黏膜變性、免疫異常等有關(guān)，治療機(jī)制應(yīng)為抗炎而非抗感染[1]。阿莫西林+克拉維酸是治療CRS的常用藥物，但短期使用效果較差。大環(huán)內(nèi)酯類藥物是《2007年歐洲鼻竇炎和鼻息肉立場(chǎng)文件》（EPOS 2007版）[2]推薦的治療CRS的抗炎藥物，小劑量使用時(shí)的最佳療程應(yīng)選擇12周。克拉霉素是新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物，能降低白細(xì)胞介素6（IL-6）、IL-8等炎性細(xì)胞因子水平，但長(zhǎng)期低劑量使用可能并發(fā)肝、腎功能損害[3]。目前，有關(guān)短期不同劑量克拉霉素治療CRS的研究較少。為此，在本研究中筆者觀察了克拉霉素強(qiáng)化治療用于CRS患者的療效、安全性及對(duì)血清炎性細(xì)胞因子的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2016年8月－2017年3月我院收治的186例CRS患者，其中男性103例、女性83例；年齡15～64歲，平均年齡（34.52±2.36）歲；病程2～6年，平均病程（4.65±0.54）年。按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為觀察組（62例）、對(duì)照1組（62例）和對(duì)照2組（62例）。各組患者性別、年齡、病程等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均有鼻竇炎的典型臨床表現(xiàn)，單側(cè)或雙側(cè)持續(xù)性鼻塞，流膿涕，鼻后滴漏感，頭痛，可伴有咳嗽、咳痰等其他上呼吸道感染癥狀；（2）病程＞12周；（3）鼻內(nèi)鏡檢查可見中鼻甲或下鼻甲肥大，鼻黏膜水腫，中鼻道阻塞，大量膿性分泌物附著；（4）CT顯示鼻竇內(nèi)有炎性分泌物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、肝和腎疾病者；（2）合并肺結(jié)核、重癥肺炎等嚴(yán)重感染性疾病者；（3）惡性腫瘤、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、免疫缺陷疾病患者；（4）對(duì)克拉霉素或阿莫西林克拉維酸鉀過敏或者存在使用禁忌證者。

表1 各組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients among 3 groups（±s）

表1 各組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients among 3 groups（±s）

項(xiàng)目男性/女性，例年齡，歲病程，年臨床癥狀，例鼻塞流涕頭痛嗅覺減退觀察組（n＝62）34/28 34.55±3.12 4.67±0.65對(duì)照1組（n＝62）35/27 34.52±3.25 4.63±0.60對(duì)照2組（n＝62）34/28 34.51±3.41 4.64±0.64 62 61 43 8 62 60 40 7 60 61 42 7

1.3 治療方法

對(duì)照1組患者口服阿莫西林克拉維酸鉀片（7∶1）（廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山制藥總廠，規(guī)格：0.457 g/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041114）0.457 g，每日3次；對(duì)照2組患者口服克拉霉素分散片（哈藥集團(tuán)制藥六廠，規(guī)格：0.125 g/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040311）0.25 g，每日1次；觀察組患者口服克拉霉素分散片第1周0.5 g，每日2次，第2周0.25 g，每日2次。各組患者療程均為2周。治療期間注意防寒保暖、預(yù)防感冒，并適當(dāng)鍛煉、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)、增強(qiáng)抵抗力。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 治療前后各臨床癥狀評(píng)分臨床癥狀包括鼻塞、流涕、頭痛、嗅覺減退。評(píng)分范圍為0～10分，0分為無癥狀，分值越高表示臨床癥狀越嚴(yán)重。

1.4.2 治療前后血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平采用日立全自動(dòng)生化分析儀（日本株式會(huì)社）以酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平（試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司）。

1.4.3 不良反應(yīng)觀察各組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治愈：臨床癥狀完全消失；有效：臨床癥狀部分消失或有所緩解；無效：臨床癥狀無明顯改善或持續(xù)加重[4]?？傆行剩剑ㄖ斡龜?shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，采用方差分析或t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者臨床療效比較

總有效率觀察組＞對(duì)照2組＞對(duì)照1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 各組患者臨床療效比較（例）Tab 2 Comparison of clinical efficacies among 3 groups（case）

2.2 各組患者治療前后各臨床癥狀評(píng)分比較

表3 各組患者治療前后各臨床癥狀評(píng)分比較（±s，分）Tab 3 Comparison of clinical symptom scores among 3 groups before and after treatment（±s，score）

表3 各組患者治療前后各臨床癥狀評(píng)分比較（±s，分）Tab 3 Comparison of clinical symptom scores among 3 groups before and after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照1組比較，#P＜0.05；與對(duì)照2組比較，ΔP＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group 1，#P＜0.05；vs.control group 2，ΔP＜0.05

嗅覺減退4.88±0.54 4.06±0.42＊4.90±0.56 3.45±0.38＊#4.90±0.57 2.78±0.36＊#Δ組別對(duì)照1組n 62對(duì)照2組62觀察組62時(shí)段治療前治療后治療前治療后治療前治療后鼻塞6.54±0.75 4.62±0.54＊6.55±0.78 4.01±0.52＊#6.55±0.76 3.24±0.42＊#Δ流涕6.60±0.74 4.72±0.56＊6.61±0.76 4.11±0.55＊#6.62±0.78 3.35±0.44＊#Δ頭痛5.88±0.64 4.15±0.46＊5.90±0.65 3.42±0.40＊#5.90±0.67 2.86±0.35＊#Δ

2.3 各組患者治療前后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較

治療前，各組患者血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，各組患者血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均顯著低于同組治療前，且觀察組＜對(duì)照2組＜對(duì)照1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

2.4 不良反應(yīng)

觀察組、對(duì)照2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但觀察組與對(duì)照2組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表5。

3 討論

CRS的常規(guī)治療手段有手術(shù)治療和藥物治療（抗菌藥物、抗炎藥物、血管收縮劑）等。手術(shù)治療可以有效改善鼻-鼻竇引流，但不能治愈黏膜炎癥[5]。藥物治療能夠有效減輕炎癥反應(yīng)，控制感染，改善纖毛系統(tǒng)功能；《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南（2012年，昆明）》建議CRS治療首選抗炎藥物[6]，即鼻內(nèi)局部糖皮質(zhì)激素與大環(huán)內(nèi)酯類藥物。而在實(shí)際臨床治療中，仍以第二代頭孢菌素類抗菌藥物與阿莫西林克拉維酸鉀為主。阿莫西林克拉維酸鉀中的阿莫西林是青霉素類抗菌藥物，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和多數(shù)革蘭氏陰性菌均有較好的殺菌效果[7]。由于CRS屬于慢性炎癥反應(yīng)，主要因炎性細(xì)胞與上皮細(xì)胞活化所致，而阿莫西林克拉維酸鉀主要用于治療細(xì)菌感染，因此該藥治療CRS是否對(duì)癥令人懷疑。

表4 各組患者治療前后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較（±s）Tab 4 Comparison of serum levels of TNF-α，IL-6 and hs-CRP among 3 groups before and after treatment（±s）

表4 各組患者治療前后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較（±s）Tab 4 Comparison of serum levels of TNF-α，IL-6 and hs-CRP among 3 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照1組比較，#P＜0.05；與對(duì)照2組比較，ΔP＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group 1，#P＜0.05；vs.control group 2，ΔP＜0.05

組別對(duì)照1組hs-CRP，ng/L 422.62±32.37 67.49±7.87＊423.65±43.12 59.36±6.45＊#425.72±45.83 50.57±6.34＊#Δ n 62對(duì)照2組62觀察組62時(shí)段治療前治療后治療前治療后治療前治療后TNF-α，pg/mL 318.85±42.66 121.54±12.65＊320.78±43.44 102.45±10.36＊#322.72±44.73 88.58±9.64＊#Δ IL-6，pg/mL 280.77±35.27 141.73±16.62＊281.65±37.25 118.36±12.15＊#283.70±33.39 97.65±10.75＊#Δ

表5 各組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較（例）Tab 5 Comparison of the incidence of ADR among 3groups（case）

克拉霉素是紅霉素的一種衍生化合物，屬于大環(huán)內(nèi)酯類藥物，其抗菌譜主要為鏈球菌屬、肺炎球菌、葡萄球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌，對(duì)淋球菌、李斯特菌、空腸彎曲菌、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、沙眼衣原體、溶脲脲原體等其他病原體感染也有較好的效果[8]。除具有良好的殺菌作用外，克拉霉素第14、15環(huán)與糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)式中該環(huán)化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，故具有類似糖皮質(zhì)激素的抗炎作用[9]?？死顾氐目寡鬃饔蒙踔翉?qiáng)于抗感染作用，其抗炎作用的介導(dǎo)過程為通過抑制和減少核因子κB的數(shù)量和活性，抑制炎性細(xì)胞因子的異差表達(dá)，因此該藥對(duì)多種炎性細(xì)胞因子具有抑制作用[10]。

有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期低劑量使用克拉霉素治療CRS的療效顯著[11]。Lou Q等[12]研究報(bào)道，長(zhǎng)期低劑量使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)合并過敏、血清免疫球蛋白E（IgE）含量

治療前，各組患者各臨床癥狀評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，各組患者各臨床癥狀評(píng)分均顯著低于同組治療前，且觀察組＜對(duì)照2組＜對(duì)照1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。低、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)主導(dǎo)的CRS具有更好的療效。Suzki H等[13]研究報(bào)道，IgE含量高、伴有鼻息肉、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)較多的CRS不僅長(zhǎng)期低劑量治療效果差，還會(huì)導(dǎo)致肝、腎、胃腸道等不良反應(yīng)發(fā)生，特別是導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增加。因此，探討其“短期、高劑量”強(qiáng)化治療方法就顯得尤為重要。

CRS發(fā)病機(jī)制主要以淋巴細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主，許多炎性細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子均參與了其發(fā)生發(fā)展過程[14]。IL-6等炎性細(xì)胞因子在CRS黏膜增厚、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)中具有一定的促進(jìn)作用；TNF-α能調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞與分泌因子的表達(dá)，導(dǎo)致炎癥形成[15]。汪普等[16]研究報(bào)道，CRS患者血清中hs-CRP水平異常升高。吳振等[17]研究認(rèn)為，短期、高劑量克拉霉素能明顯改善過敏性鼻竇炎患者的臨床癥狀。但上述研究均非隨機(jī)對(duì)照研究。

本研究結(jié)果顯示，總有效率觀察組＞對(duì)照2組＞對(duì)照1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，各組患者各臨床癥狀評(píng)分、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均顯著低于同組治療前，且觀察組＜對(duì)照2組＜對(duì)照1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，觀察組、對(duì)照2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但觀察組與對(duì)照2組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果與吳振等[17]研究結(jié)果一致。

綜上所述，克拉霉素強(qiáng)化治療用于CRS的療效顯著，可改善患者的臨床癥狀，降低血清炎性細(xì)胞因子水平，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。由于本研究未與長(zhǎng)期低劑量組進(jìn)行比較，且未對(duì)克拉霉素強(qiáng)化治療的可能作用機(jī)制進(jìn)行深入分析，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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Clinical Observation of Clarithromycin Intensive Therapy for Patients with Chronic Rhinosinusitis

LI Zhen1，ZHANG Ruitong1，SU Guangchun1，WANG Ying1，ZHOU Cheng1，LIU Yonggang2（1.PIVAS，Nanyang Central Hospital，Henan Nanyang 473000，China；2.Dept.of E.N.T，Nanyang Central Hospital，Henan Nanyang 473000，China）

OBJECTIVE：To investigate therapeutic efficacy and safety of clarithromycin intensive therapy on patients with chronic rhinosinusitis and its effects on serum inflammatory cytokines.METHODS：A total of 186 patients with chronic rhinosinusitis were randomly divided into control group 1（62 cases），control group 2（62 cases）and observation group（62 cases）.Control group 1 was given Amoxicillin and clavulanate potassium tablet（7∶1）0.457 g，3 times a day.Control group 2 was given Clarithromycin dispersible tablet 0.25 g orally，once a day.Observation group was given Clarithromycin dispersible tablet 0.5 g orally on the first week，twice a day，0.25 g at the second week，twice a day.Both groups were treated for 2 weeks.Clinical efficacies of 3 groups were observed.Clinical symptom score，TNF-α，IL-6 and hs-CRP before and after treatment as well as the occurrence ofADR were observed.RESULTS：Total response rate was in descending order：observation group（93.55%）＞control group 2（80.65%）＞control group 1（65.51%），with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in clinical symptom score，the levels of TNF-α，IL-6 and hs-CRP among 3 groups（P＞0.05）.After treatment，clinical symptom score，the levels of TNF-α，IL-6 and hs-CRP were significantly lower than before treatment；those indexes of 3 groups were in ascending order：observation group＜control group 2＜control group 1，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of ADR in observation group and control groups were significantly lower than control group 1，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance between observation group and control group 2（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Clarithromycin intensive therapy shows significant therapeutic efficacy for chronic rhinosinusitis，improves clinical symptoms of patients and reduces the level of serum inflammatory factor without increasing the occurrence of ADR.

Chronic rhinosinusitis；Clarithromycin；Intensive therapy；Inflammatory cytokines；Therapeutic efficacy；Safety

R765.41

A

1001-0408（2017）30-4212-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.30.10

＊副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：0377-61660808。E-mail：sucandy@126.com

2016-11-09

2017-08-17）

（編輯：陳宏）