金知萍，許青，呂遷洲（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海200032）

我院135例肺惡性腫瘤患者化療致便秘的相關(guān)因素及防治方案的調(diào)查分析Δ

金知萍＊，許青#，呂遷洲（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海200032）

目的：為減少化療導(dǎo)致的便秘發(fā)生和優(yōu)化便秘治療提供參考。方法：收集在我院呼吸科住院治療的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的肺惡性腫瘤患者的病歷資料，對(duì)患者的性別、年齡、便秘病史、腫瘤類(lèi)型和分期、體力狀況評(píng)分、生活習(xí)慣改變情況、化療方案（包括輔助用藥）以及便秘發(fā)生和防治情況等進(jìn)行調(diào)查和統(tǒng)計(jì)、分析，考察化療致便秘的相關(guān)因素。結(jié)果：共135例患者納入本研究。135例患者中66例發(fā)生便秘，發(fā)生率為48.89%，其中96.97%為1、2級(jí)便秘。便秘發(fā)生與患者性別、年齡及生活習(xí)慣改變等均沒(méi)有顯著相關(guān)性（P＞0.05）；曾有便秘病史、腫瘤分期晚、每周期化療天數(shù)≥3 d、使用帕洛諾司瓊、聯(lián)合使用阿瑞匹坦的患者便秘發(fā)生率顯著增高（P＜0.05）。發(fā)生便秘的患者中有21.21%癥狀能自行緩解，有33.33%通過(guò)飲食調(diào)整癥狀可改善，有45.45%需要通過(guò)開(kāi)塞露、乳果糖等藥物治療改善癥狀；其中有24.24%再次化療時(shí)使用乳果糖預(yù)防便秘。結(jié)論：化療導(dǎo)致的便秘發(fā)生率高，其發(fā)生與多種因素相關(guān)，但尚未引起醫(yī)師和患者的足夠重視，故需要臨床藥師在化療過(guò)程中提供多方面的藥學(xué)服務(wù)，并協(xié)助醫(yī)師制訂合理的便秘防治方案。

肺惡性腫瘤；化療；便秘；相關(guān)因素；防治方案

便秘是肺癌等惡性腫瘤患者化療時(shí)伴隨發(fā)生的常見(jiàn)不良反應(yīng)之一，臨床表現(xiàn)為排便困難，糞便干結(jié)、量少，呈羊糞狀或細(xì)桿狀，排便不盡感明顯，可間或與短期腹瀉交替[1]。便秘癥狀持續(xù)會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)食欲不振、腹脹腹痛、情緒焦躁等，除增加患者醫(yī)療費(fèi)用支出外，還給其造成機(jī)體和精神上的極大痛苦。但在臨床實(shí)踐中，便秘經(jīng)常被醫(yī)師和患者所忽視，而沒(méi)有得到及時(shí)的預(yù)防和治療。本研究中，筆者調(diào)查了我院收治的肺惡性腫瘤患者化療致便秘的發(fā)生情況及涉及的相關(guān)因素，并調(diào)查了便秘的防治情況，進(jìn)而展開(kāi)深入分析和討論，旨在為減少化療導(dǎo)致的便秘發(fā)生和優(yōu)化便秘治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集2016年11月1－30日入住我院呼吸科某病區(qū)的肺惡性腫瘤患者的病歷資料。

1.2 納入/排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理診斷明確為肺惡性腫瘤（C34.900）；②接受一線化療；③使用靜脈化療藥物治療；④至少完成第1周期化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受二線化療；②口服靶向藥物治療；③單純進(jìn)行病情評(píng)估而未接受藥物治療；④初診并正在接受第1周期化療。1個(gè)月內(nèi)入院兩次的患者，收集其第1次入院的病歷資料。

1.3 研究方法

對(duì)患者的性別、年齡、便秘病史、腫瘤類(lèi)型和分期、體力狀況（Performance status，PS）評(píng)分、生活習(xí)慣改變情況、化療方案（包括輔助用藥）以及便秘發(fā)生和防治情況等進(jìn)行調(diào)查和統(tǒng)計(jì)、分析，考察化療致便秘的相關(guān)因素。

1.4 便秘的定義和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

參考美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部、國(guó)立衛(wèi)生研究院、國(guó)家癌癥研究所共同發(fā)布的常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.0版[2]，便秘是指出現(xiàn)不規(guī)則的和次數(shù)減少的排便，或難于排便。便秘不良事件按嚴(yán)重程度從低到高分為5級(jí)：1級(jí)為偶然或間斷出現(xiàn)的便秘，可使用糞便軟化劑、緩瀉劑，進(jìn)行飲食習(xí)慣調(diào)整，或采用灌腸；2級(jí)為需持續(xù)使用緩瀉劑或采用灌腸進(jìn)行治療的便秘，影響工具性日?；顒?dòng)；3級(jí)為需手工疏通的頑固性便秘，嚴(yán)重影響個(gè)人日常生活；4級(jí)為危及生命，需要緊急治療；5級(jí)為導(dǎo)致死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

調(diào)查時(shí)間段內(nèi)診斷為肺惡性腫瘤的患者共183例，其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的共135例。135例患者中，男性99例（73.33%），女性36例（26.67%）；年齡40～73歲，平均59.16歲；曾有便秘病史的21例（15.56%），無(wú)便秘病史的114例（84.44%）；腺癌78例（57.78%），鱗癌18例（13.33%），小細(xì)胞癌24例（17.78%），其他類(lèi)型15例（11.11%），具體包括復(fù)合性肺癌10例、大細(xì)胞癌4例、肉瘤樣肺癌1例；腫瘤分期Ⅰ期9例（6.67%），Ⅲ期39例（28.89%），Ⅳ期87例（64.44%）；PS評(píng)分0分114例（84.44%），1分19例（14.07%），2分2例（1.48%）。

2.2 便秘發(fā)生率及分級(jí)情況

135例患者中，66例（48.89%）發(fā)生便秘，其中1級(jí)便秘56例（84.85%），2級(jí)便秘8例（12.12%），3級(jí)便秘2例（3.03%），無(wú)發(fā)生4級(jí)及以上便秘的患者。

2.3 化療致便秘的相關(guān)因素

2.3.1 便秘發(fā)生與患者基礎(chǔ)情況和疾病狀態(tài)的關(guān)系統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示，便秘發(fā)生與患者性別、年齡均沒(méi)有顯著相關(guān)性（P＞0.05），與患者便秘病史、腫瘤分期均有顯著相關(guān)性（P＜0.05），詳見(jiàn)表1。另外，PS評(píng)分0分的患者便秘發(fā)生率為47.37%（54/114），PS評(píng)分1分的患者便秘發(fā)生率為52.63%（10/19），PS評(píng)分2分的患者便秘發(fā)生率為100%（2/2）。

表1 便秘發(fā)生與患者基礎(chǔ)情況和疾病狀態(tài)的關(guān)系Tab 1 The relation between the constipation occurrence and patients’baseline condition and disease state

2.3.2 便秘發(fā)生與患者生活習(xí)慣改變的關(guān)系135例患者中，活動(dòng)量減少有99例（73.33%），食量減少有45例（33.33%），飲水量減少有39例（28.89%），粗糧食用減少有51例（37.78%）。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示，便秘發(fā)生與患者生活習(xí)慣改變沒(méi)有顯著相關(guān)性（P＞0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 便秘發(fā)生與患者生活習(xí)慣改變的關(guān)系Tab 2 The relation between the constipation occurrence and patients’living habits change

2.3.3 便秘發(fā)生與患者化療方案（包括輔助用藥）的關(guān)系接受不同化療方案患者便秘發(fā)生情況見(jiàn)表3。由表3可知，每周期化療天數(shù)≥3 d的患者中有24例發(fā)生便秘，便秘發(fā)生率為66.67%（24/36），每周期化療天數(shù)＜3 d的患者中有42例發(fā)生便秘，便秘發(fā)生率為42.42%（42/99），兩組患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即便秘發(fā)生與每周期化療天數(shù)顯著相關(guān)。

表3 接受不同化療方案患者便秘發(fā)生情況Tab 3 The constipation occurrence of different chemotherapy plans

135例患者中，行第2周期化療的有36例，行第3周期化療的有20例，行第4周期化療的有34例，行第5周期化療的有18例，行第6周期化療的有27例。66例發(fā)生便秘的患者中，除2例在完成第3周期化療后才發(fā)生便秘外，其余64例均在完成第1周期化療后就發(fā)生便秘（包括18例曾有便秘病史的患者）。

在輔助用藥方面，所有患者均使用了包括甲氧氯普胺、地塞米松、5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗藥、質(zhì)子泵抑制劑等在內(nèi)的止吐方案，其中12例患者加用了神經(jīng)激肽（Neurokinin，NK）-1受體拮抗藥阿瑞匹坦。使用第一代5-HT3受體拮抗藥昂丹司瓊和托烷司瓊的患者有99例，發(fā)生便秘的有39例（39.39%），其余36例使用第二代5-HT3受體拮抗藥帕洛諾司瓊的患者中有27例（75.00%）發(fā)生便秘，兩組患者便秘發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即便秘發(fā)生與所用5-HT3受體拮抗藥品種顯著相關(guān)。12例聯(lián)合使用阿瑞匹坦的患者均發(fā)生便秘（100%），123例未聯(lián)合使用阿瑞匹坦的患者有54例（43.90%）發(fā)生便秘，兩組患者便秘發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即便秘發(fā)生與是否聯(lián)合阿瑞匹坦顯著相關(guān)。除阿瑞匹坦為3 d標(biāo)準(zhǔn)用藥外，其余止吐藥物使用天數(shù)與相關(guān)化療藥物使用天數(shù)相同。另外，治療期間有12例患者使用了鎮(zhèn)痛藥物，其中4例服用阿片類(lèi)止痛藥物氨酚雙氫可待因，發(fā)生便秘的有3例，其余服用布洛芬5例、對(duì)乙酰氨基酚2例、雙氯芬酸鈉1例，均未發(fā)生便秘。

2.4 便秘防治情況

66例發(fā)生便秘的患者中，有14例（21.21%）癥狀能自行緩解，有22例（33.33%）通過(guò)飲食調(diào)整癥狀可改善，有30例（45.45%）需要通過(guò)藥物治療改善癥狀，使用的藥物以開(kāi)塞露（30.00%，9/30）和乳果糖（40.00%，12/30）為主，還有少數(shù)患者使用中藥治療（如麻仁軟膠囊、番瀉葉等）。另外，發(fā)生便秘的患者中有8例（12.12%）再次化療時(shí)主動(dòng)告知醫(yī)師前一次化療后發(fā)生便秘，有16例（24.24%）再次化療時(shí)醫(yī)師即給予乳果糖預(yù)防便秘。

3 討論

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肺惡性腫瘤患者化療致便秘的發(fā)生率為48.89%，按CTCAE 4.0中的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，絕大部分（96.97%）為1、2級(jí)便秘，患者耐受情況良好。便秘發(fā)生與患者性別、年齡沒(méi)有顯著相關(guān)性。而曾有便秘病史的患者較無(wú)便秘病史的患者在接受化療后更易發(fā)生便秘。提示醫(yī)師和臨床藥師在患者病史信息采集時(shí)應(yīng)當(dāng)特別注意了解患者的既往便秘病史，以便判斷患者化療后發(fā)生便秘的可能性。并且，腫瘤分期越晚的患者在接受化療后越容易發(fā)生便秘。提示醫(yī)師和臨床藥師在治療和隨訪過(guò)程中，應(yīng)考慮到這些患者便秘的預(yù)防和治療問(wèn)題。另外，由于PS評(píng)分2分的患者例數(shù)太少，未行組間χ2檢驗(yàn)，但從整體趨勢(shì)上看，PS評(píng)分越高的患者便秘發(fā)生率越高。這或與患者活動(dòng)能力下降，活動(dòng)量減少有關(guān)。

患者在腫瘤確診后往往臥床時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)，日?；顒?dòng)量減少；同時(shí)，化療造成的惡心嘔吐使患者進(jìn)食量明顯減少；并且，患者飲食方面會(huì)更注重食物的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值和是否有防癌作用，而忽略食用粗糧和多飲水。盡管本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)量減少、食量減少、飲水量減少和粗糧食用減少均與患者化療后發(fā)生便秘沒(méi)有顯著相關(guān)性，但是并不能完全排除這些因素引起便秘發(fā)生的可能性。臨床藥師仍應(yīng)建議患者合理膳食、多飲水，在身體允許的情況下適量運(yùn)動(dòng)。因結(jié)腸活動(dòng)在晨醒和餐后較為活躍，故建議患者在晨起或餐后2 h內(nèi)嘗試排便，養(yǎng)成良好的排便習(xí)慣[3]。

除了以上因素可能導(dǎo)致便秘發(fā)生外，化療方案（包括輔助用藥）也是導(dǎo)致便秘發(fā)生的重要因素之一。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，每周期化療天數(shù)≥3 d的患者較每周期化療天數(shù)＜3 d的患者便秘發(fā)生率顯著升高。這可能與化療藥物及輔助治療藥物劑量累積、患者住院時(shí)間延長(zhǎng)所導(dǎo)致的活動(dòng)量、進(jìn)食量減少有關(guān)。而在所用化療藥物方面，長(zhǎng)春堿類(lèi)尤其是長(zhǎng)春新堿是導(dǎo)致便秘的最常見(jiàn)的細(xì)胞毒性藥物。這類(lèi)藥物對(duì)支配腸道蠕動(dòng)的自主神經(jīng)具有明顯毒性，可引起胃排空和腸道蠕動(dòng)障礙[4]。盡管本次調(diào)查中沒(méi)有使用此類(lèi)藥物的患者，但值得注意的是該類(lèi)藥物中的長(zhǎng)春瑞濱仍是非小細(xì)胞肺癌患者備選的治療藥物之一，當(dāng)患者使用該藥時(shí)應(yīng)對(duì)其可能導(dǎo)致的便秘引起重視。本次調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，所有患者都接受了預(yù)防化療所致嘔吐的止吐治療，其中5-HT3受體拮抗藥和NK-1受體拮抗藥的使用與便秘發(fā)生關(guān)系密切。使用第二代5-HT3受體拮抗藥帕洛諾司瓊的患者便秘發(fā)生率顯著高于使用第一代5-HT3受體拮抗藥的患者。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，所有使用5-HT3受體拮抗藥的患者用藥天數(shù)都與化療藥物使用天數(shù)一致，而帕洛諾司瓊半衰期約40 h，不宜每日給藥，多日使用后劑量累積和副作用疊加或可解釋為何使用帕洛諾司瓊的患者更易發(fā)生便秘。同時(shí)，聯(lián)合使用NK-1受體拮抗藥阿瑞匹坦的患者便秘發(fā)生率為100%，顯著高于未聯(lián)合使用阿瑞匹坦的患者，更是遠(yuǎn)高于Gao HF等[5]報(bào)道的使用傳統(tǒng)止吐藥物聯(lián)合阿瑞匹坦的患者便秘發(fā)生率（12.2%）。提示臨床藥師在協(xié)助醫(yī)師選用5-HT3受體拮抗藥進(jìn)行止吐治療時(shí)，在保證療效的前提下，應(yīng)根據(jù)藥物的特性合理確定給藥方案，尤其在使用半衰期較長(zhǎng)的帕洛諾司瓊時(shí)，建議3 d內(nèi)不重復(fù)用藥；在確實(shí)需要聯(lián)合使用阿瑞匹坦時(shí)，可考慮配合給予預(yù)防便秘的藥物。另外本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，12例輔助使用鎮(zhèn)痛藥物的患者中，僅3例（75.00%，3/4）服用阿片類(lèi)止痛藥物氨酚雙氫可待因的患者發(fā)生便秘，服用其他類(lèi)型鎮(zhèn)痛藥物的患者均未發(fā)生便秘。提示臨床藥師對(duì)于使用阿片類(lèi)止痛藥物的患者應(yīng)加強(qiáng)對(duì)其便秘發(fā)生情況的關(guān)注，以便及時(shí)提出預(yù)防和治療建議。

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，發(fā)生便秘的患者中僅12.12%再次化療時(shí)主動(dòng)告知醫(yī)師這一情況，且僅24.24%再次化療時(shí)醫(yī)師給予了預(yù)防便秘的治療。說(shuō)明目前對(duì)于化療導(dǎo)致的便秘醫(yī)師和患者均尚未引起足夠重視。這可能與本次調(diào)查對(duì)象均為接受一線化療的患者，身體狀態(tài)尚可且便秘程度較輕有關(guān)。

目前便秘的防治藥物主要有：（1）容積性瀉藥，如歐車(chē)前、麥麩、聚卡波非鈣；（2）滲透性瀉藥，如聚乙二醇、乳果糖；（3）潤(rùn)滑性瀉藥，如開(kāi)塞露；（4）刺激性瀉藥，如比沙可啶、番瀉葉；（5）促動(dòng)力藥，如普蘆卡必利。根據(jù)《中國(guó)慢性便秘診治指南》[6]，對(duì)于輕度便秘患者推薦使用容積性瀉藥或滲透性瀉藥，對(duì)于中度便秘的患者推薦使用滲透性瀉藥，不建議長(zhǎng)期使用刺激性瀉藥。本次調(diào)查發(fā)生便秘的患者中21.21%癥狀能自行緩解，33.33%通過(guò)飲食調(diào)整癥狀可改善，45.45%需要使用藥物治療，且通過(guò)治療均能明顯改善癥狀，其中潤(rùn)滑性瀉藥開(kāi)塞露和滲透性瀉藥乳果糖是主要使用的藥物。此外，文獻(xiàn)報(bào)道益生菌和某些中藥復(fù)方制劑也可用于便秘治療[7-8]，但仍需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。而臨床藥師在協(xié)助醫(yī)師選擇便秘防治藥物和制定便秘防治方案時(shí)需綜合考慮循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及藥物安全性、依賴(lài)性和價(jià)效比等多方面因素。

隨著腫瘤治療藥物的發(fā)展和治療水平的提高，肺惡性腫瘤患者的生存期不斷延長(zhǎng)，疾病逐漸呈慢性化趨勢(shì)，提高患者帶瘤生存期的生存質(zhì)量是醫(yī)務(wù)工作者和患者的共同追求。而化療導(dǎo)致的便秘會(huì)降低患者的生存質(zhì)量，相關(guān)癥狀若得不到及時(shí)控制，可能會(huì)影響疾病治療，甚至引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥。臨床藥師應(yīng)當(dāng)在化療方案制訂、止吐藥物選擇和用法用量?jī)?yōu)化、便秘防治藥物選擇、患者生活習(xí)慣和排便習(xí)慣優(yōu)化指導(dǎo)等方面發(fā)揮專(zhuān)業(yè)化作用，為醫(yī)師和患者提供全方位、個(gè)體化的藥學(xué)服務(wù)。

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Investigation and Analysis of Related Factors and Prevention and Treatment Plan for Chemotherapy-induced Constipation in 135 Lung Malignant Tumor Patients in Our Hospital

JIN Zhiping，XU Qing，LYU Qianzhou（Dept.of Pharmacy，the Affiliated Zhongshan Hospital of Fudan University，Shanghai 200032，China）

OBJECTIVE：To provide reference for reducing the occurrence of chemotherapy-induced constipation and optimizing constipation therapy.METHODS：Medical records of malignant lung tumor inpatients meeting inclusion criteria were collected from respiration department of our hospital，and then investigated and analyzed statistically in respects of patient’s gender，age，constipation history，tumor types and phases，physical status score，living habit change，chemotherapy plan（including adjuvant drug），constipation occurrence，prevention and treatment，etc.The related factors of chemotherapy-induced constipation were investigated.RESULTS：A total of 135 patients were enrolled in the investigation.Of 135 patients，66 patients had constipation with incidence of 48.89%，among which 96.97%were grade 1 and grade 2 constipation.The onset of constipation were independent from age，gender and living habit change（P＞0.05）.The patients with history of constipation，advanced tumor stage，the period of treatment≥3 days，the use of palonosetron and combined with aprepitant had higher prevalence of constipation（P＜0.05）.The clinical symptoms were improved spontaneously in 21.21%patients，33.33%after diet adjustment and 45.45%by drug treatment as suppositories glycerol，lactulose；24.24%patients used lactulose to prevent constipation at rehospitalization.CONCLUSIONS：Chemotherapy-induced constipation was commonly occurred and related to serval factors and had not got enough attention yet.The clinical pharmacists should assist the physicians to make individual chemotherapy regimen as well as the prevention of adverse drug reactions.

Lung malignant tumor；Chemotherapy；Constipation；Related factor；Prevention and treatment plan

R730.53；R969.3

A

1001-0408（2017）30-4190-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.30.04

上海市臨床藥學(xué)重點(diǎn)專(zhuān)科建設(shè)項(xiàng)目（No.滬衛(wèi)計(jì)藥政〔2016〕7號(hào)）

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：jin.zhiping@zshospital.sh.cn

#通信作者：副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：xu.qing@zs-hospital.sh.cn

2017-03-14

2017-09-05）

（編輯：周箐）