李家驥 ， 彭雨佳 ， 陳立坤 ， 李格賓

(1.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院 ， 北京 海淀 100193 ； 2.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)院 ， 北京 海淀 100193)

犬原發(fā)灶不明骨轉(zhuǎn)移癌病例報(bào)告

李家驥1， 彭雨佳2， 陳立坤2， 李格賓1

(1.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院 ， 北京 海淀 100193 ； 2.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)院 ， 北京 海淀 100193)

原發(fā)灶不明骨轉(zhuǎn)移癌是指以骨轉(zhuǎn)移病灶為表現(xiàn)而不能確定其原發(fā)解剖部位的一類惡性腫瘤，其發(fā)生機(jī)制及生物學(xué)特性尚不明確，因其發(fā)生率低，可用的診斷、治療方法有限而常常被忽視，在實(shí)際診療過程中極易引起誤診和漏診，造成該類疾病預(yù)后較差。本文所述的病例是患犬由于左后肢跛行來院，使用止疼藥效果并不顯著，隨后迅速發(fā)展為全身多發(fā)性溶骨性病變。根據(jù)臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)和影像學(xué)檢查把多發(fā)性骨髓瘤列為重要的鑒別診斷，但在進(jìn)行骨髓穿刺后發(fā)現(xiàn)骨髓被大量惡性上皮細(xì)胞所浸潤，行CT檢查未發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶?；既诖_診后第二天被實(shí)施安樂死，從初診至實(shí)施安樂死生存時(shí)間為56 d。對(duì)于該類病例，若能早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)開始治療，對(duì)患犬的生存期和生活質(zhì)量都會(huì)大有裨益。本文通過對(duì)該病例的病史和檢查結(jié)果進(jìn)行分析，并結(jié)合國外獸醫(yī)及人醫(yī)臨床對(duì)該類疾病的診斷方法進(jìn)行討論，以期為此類疾病的診斷提供一些參考。

1 病例

銀狐犬，11歲，雄性已去勢(shì)，體重13.2 kg，每年常規(guī)免疫?；既谧蠛笾霈F(xiàn)跛行后1周來我院就診，左后肢X線片未見明顯異常。使用非甾體類抗炎藥治療，但在治療期間疼痛逐漸加重，食欲下降，服藥1個(gè)月后雙后肢不能站立，臥地不能起，觸診腰背部疼痛明顯。期間主人自行用過人用止疼藥，用藥后患犬一直有便血的情況。再次拍X線片可見L1-2椎體腹側(cè)及背側(cè)均可見骨密度不均；L1-2，L4-5椎間隙狹窄，考慮到有腫瘤浸潤的可能性，轉(zhuǎn)至腫瘤內(nèi)科進(jìn)行診斷。

2 檢查結(jié)果

2.1 一般體格檢查 患犬精神較沉郁，體況評(píng)分3/5，CRT小于2 s，皮膚回縮時(shí)間小于2 s，可視黏膜粉紅-蒼白，脫水程度5%～8%，體表淋巴結(jié)正常。肛溫38.3 ℃，心率152次/min，呼吸36次/min，血壓140 mmHg。觸診L1-L3疼痛明顯，四肢肌肉萎縮，股骨及左側(cè)脛骨疼痛明顯。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn) 對(duì)患犬進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。CBC結(jié)果提示，HCT為16.2%(參考范圍37.3%～61.7%)，RBC為2.44 ×1012/L(參考范圍5.65～8.87×1012/L)，HGB為5.8 g/dL(參考范圍13.1～20.5 g/dL)，單核細(xì)胞輕微升高，RETIC為133.5 K/μL(參考范圍10.0～110.0 K/μL)，鏡檢每100個(gè)白細(xì)胞可見26個(gè)有核紅細(xì)胞，并由此對(duì)白細(xì)胞總數(shù)進(jìn)行校正，校正后白細(xì)胞總數(shù)為16.72 ×109/L(參考范圍5.05～16.76 ×109/L)。血小板數(shù)量及形態(tài)未見明顯異常。

血清離子鈣水平為1.04 mmol/L，(參考范圍1.25～1.50 mmol/L)；凝血檢查PT大于100 s(參考范圍為11～14 s)，APTT為165 s(參考范圍60～93 s)；生化檢驗(yàn)中，葡萄糖為7.46 mmol/L(參考范圍3.5～6 mmol/L)，乳酸脫氫酶為204.97 U/L(參考范圍0～200 U/L)，淀粉酶為1 924.26 U/L(參考范圍370～1 500 U/L)，肌酸激酶為302 U/L(參考范圍0～150 U/L)，尿素為9.96 mmol/L(參考范圍3～9 mmol/L)，堿性磷酸酶顯著升高，為1 051.25 U/L(參考范圍20～200 U/L)。

尿液檢查中，尿液呈黃色微濁，尿比重為1.027，尿pH值為6.5，尿膽原為3.2 mol/L，鏡檢尿中含有大量蛋白，中等程度尿潛血，少量尿膽紅素，鱗狀上皮細(xì)胞0～1個(gè)/hpf，膽紅素結(jié)晶0～2個(gè)/hpf。

2.3 影像學(xué)檢查

2.3.1 X線檢查 全身可見侵襲性骨病變：頸椎、胸椎、腰椎的椎體、椎弓及棘突散在局灶性骨密度降低；左側(cè)股骨、雙側(cè)肱骨及骨盆可見骨皮質(zhì)破壞及不規(guī)則骨膜反應(yīng)；L1-L2椎間隙狹窄，可見起止點(diǎn)病，椎孔內(nèi)密度升高。X線檢查結(jié)果見圖1、圖2。圖1可見腰椎、左側(cè)股骨及骨盆骨侵襲性骨病變(如圖1中箭頭所示)；圖2可見椎體、椎弓及棘突散在局灶性骨骼密度降低(如圖2中箭頭所示)。

圖1 髖關(guān)節(jié)正位

圖2 腰椎側(cè)位

2.3.2 超聲檢查 超聲提示：肝臟、脾臟、胃腸道形態(tài)未見明顯異常；髂內(nèi)淋巴結(jié)增大，實(shí)質(zhì)呈均勻軟組織回聲，大小約右側(cè)2.03 cm×1.07 cm，左側(cè)1.97 cm×0.93 cm。心臟超聲檢查提示，二尖瓣退行性病變，瓣口返流，左心室擴(kuò)張。

2.4 骨髓穿刺檢查 患犬麻醉后分別對(duì)肱骨頭和股骨轉(zhuǎn)子窩進(jìn)行骨髓穿刺，抹片后用瑞氏姬姆薩染液進(jìn)行染色及鏡檢。骨髓穿刺結(jié)果見中插彩版圖3。

2.5 CT檢查 CT平掃：雙側(cè)股骨、雙側(cè)肱骨、頸椎、胸椎、腰椎及部分頭骨、肋骨(左側(cè)第3,4,7肋骨及右側(cè)第7肋骨)均可見溶骨性病變，呈“蟲蝕樣”改變。前列腺左葉背側(cè)部分不規(guī)則，質(zhì)地不均，大小約為6.6 mm×7.4 mm，同時(shí)可見強(qiáng)回聲病灶(鈣化)局部延伸至周圍肌肉組織，深度約13.7 mm。CT檢查結(jié)果見圖4。

圖4 犬前列腺CT平掃(左葉背側(cè)部分如白色箭頭所示)

3 討論

患犬初診因左后肢跛行來院就診，雖然已使用非甾體類抗炎藥但在治療期間疼痛迅速加重，食欲下降，治療1個(gè)月后雙后肢不能站立，臥地不起，觸診腰背部疼痛明顯，且結(jié)合白細(xì)胞總數(shù)及嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量均在正常范圍內(nèi)，患犬沒有外傷史，周圍軟組織未見明顯腫脹等因素，可以基本排除外傷及感染的可能性，所以更傾向于腫瘤。而造成多發(fā)性骨溶解病變的腫瘤最常見的為多發(fā)性骨髓瘤(Multiple Myeoloma，MM)，MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)為[1](出現(xiàn)兩種以上即可確診)：(1)溶骨性病變；(2)血清出現(xiàn)漿細(xì)胞蛋白(M-蛋白)；(3)骨髓漿細(xì)胞增多；(4) 尿液中出現(xiàn)本周蛋白(Bence-Jones蛋白)。本病例通過之前的排查性檢查并沒有發(fā)現(xiàn)可疑的腫塊，并且結(jié)合實(shí)驗(yàn)室尿液檢查發(fā)現(xiàn)尿蛋白增多，不排除是由于輕鏈型多發(fā)性骨髓瘤中大量單克隆輕鏈在腎小管沉積并在尿液中表現(xiàn)為大量本周蛋白[2]，但國內(nèi)還尚未開展血清中M蛋白及尿液中本周蛋白的相關(guān)檢測(cè)。所以只能通過骨髓中是否有漿細(xì)胞來進(jìn)行診斷，因此決定對(duì)患犬進(jìn)行骨髓穿刺檢查，但骨髓穿刺后未見正常骨髓涂片可見的骨髓單位顆粒及增多或異常的漿細(xì)胞，而是大量成堆的惡性上皮細(xì)胞，骨穿結(jié)果不支持該患犬為MM，而更提示有可能為上皮類腫瘤伴發(fā)骨轉(zhuǎn)移，于是對(duì)患犬進(jìn)行CT檢查。CT檢查發(fā)現(xiàn)全身多處溶骨性病變，髂內(nèi)淋巴結(jié)增大，同時(shí)在前列腺發(fā)現(xiàn)強(qiáng)回聲鈣化灶，對(duì)于已去勢(shì)公犬更有可能提示前列腺腫瘤[1]，盡管如此，由于沒有對(duì)前列腺及髂內(nèi)淋巴結(jié)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)檢查，所以對(duì)于淋巴結(jié)的增大是否為轉(zhuǎn)移性增大以及前列腺的影像學(xué)改變是否為腫瘤造成不能下定論。在CT檢查后的第二天，考慮到患犬生活質(zhì)量的問題動(dòng)物主人同意將患犬進(jìn)行安樂死，未能進(jìn)行尸體剖檢。因?yàn)榻?jīng)過全身CT掃查也不能確定原發(fā)灶，所以將該患犬診斷為原發(fā)灶不明骨轉(zhuǎn)移癌(Metastatic cancer of unknown primary，MCUP)。

關(guān)于原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌報(bào)道的資料較少，一方面由于其發(fā)生率較低，另一方面由于缺乏相關(guān)信息和經(jīng)驗(yàn)而經(jīng)常被忽視。MCUP的發(fā)生機(jī)制及生物學(xué)特征目前尚不明確，其原發(fā)病灶通常很小從而可以逃過臨床檢查，或由于機(jī)體免疫系統(tǒng)的作用使它們不能增大，或它們?cè)诎l(fā)生轉(zhuǎn)移后進(jìn)入休眠狀態(tài)[3]。其他猜測(cè)還包括原發(fā)病灶的侵襲性生長源于干細(xì)胞或祖細(xì)胞[4]等，但這些假說都沒有完全被證實(shí)。常見的發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的部位為椎骨及肱骨，原發(fā)病灶通常位于乳腺、骨骼肌肉系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)[5]。CT和MRI是常用的影像學(xué)技術(shù)，但有時(shí)會(huì)忽略體積正常的組織中的微小損害及其病理改變，而這些改變很有可能就是腫瘤的原發(fā)病灶所在。在一項(xiàng)對(duì)19只發(fā)生骨轉(zhuǎn)移癌的患犬進(jìn)行跟蹤調(diào)查的報(bào)道中[6]，有11只患犬不能確定原發(fā)病灶，其中的6只患犬即使在死后進(jìn)行剖檢也無法確定其原發(fā)病灶，說明有些腫瘤原發(fā)灶隱蔽性非常高，對(duì)臨床診斷造成了很大的困擾。同時(shí)該報(bào)道顯示，乳腺、前列腺及膀胱為骨轉(zhuǎn)移癌最常見的原發(fā)病灶，且該類疾病的原發(fā)病灶通常很小，所以本病例中前列腺囊腫也很可能為原發(fā)病灶。PET/CT(Positron Emission Eomography/Computed Tomography,PET/CT)則是將PET和CT有機(jī)結(jié)合，可以提供病灶精確的解剖定位，以達(dá)到早期診斷。除此之外，對(duì)于MCUP患犬，分子序列分析和免疫組化標(biāo)志物有利于確定細(xì)胞類型和組織來源，但這兩種方法目前在獸醫(yī)臨床尚未得到很好開展，使用起來仍有一定的局限性[7]。MCUP的治療以放療和化療為主，但經(jīng)驗(yàn)性化療往往起效率不高，預(yù)后較差。在治療的同時(shí)需要鎮(zhèn)痛，以提高患犬的生活質(zhì)量。有文獻(xiàn)報(bào)道通過帕米膦酸鈉可以有效緩解骨溶解所帶來的疼痛[8]。MCUP的預(yù)后較差，大多與能否確定原發(fā)腫瘤類型相關(guān)，在一項(xiàng)對(duì)21只發(fā)生MCUP患犬進(jìn)行的調(diào)查中，通過組織病理學(xué)確定有57.1%為上皮類腫瘤轉(zhuǎn)移，其次是肉瘤，所有21只患犬的中位生存期只有30天[7]。

MCUP患病動(dòng)物的診斷對(duì)腫瘤醫(yī)生是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)，治療和預(yù)后情況也不容樂觀，所以我們更需要盡早發(fā)現(xiàn)疾病定位病灶，進(jìn)行干預(yù)及治療，以提高患犬的生活質(zhì)量和生存期，特別是對(duì)于已發(fā)現(xiàn)患有高風(fēng)險(xiǎn)骨轉(zhuǎn)移腫瘤的患病動(dòng)物，應(yīng)進(jìn)行更加有針對(duì)性的檢查。本文希望通過對(duì)該病例的分析和討論，使臨床醫(yī)師對(duì)MCUP有一個(gè)初步的認(rèn)識(shí)，在今后的臨床工作中避免誤診和漏診。隨著影像學(xué)診斷方法的不斷更新、對(duì)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移的分子學(xué)及細(xì)胞學(xué)機(jī)制的不斷探索，以及對(duì)腫瘤分子標(biāo)志物和分子學(xué)序列研究的深入，將為MCUP的診治提供新的方法與思路。

[1] Susan North,Tania Banks.Introduction to small animal oncology[M].Saunders，2009.

[2] Cowgill E S,Neel J A,Ruslander D.etal. Light-Chain Myeloma in a Dog[J]. J Vet Intern Med，2004,18(1):119-121.

[3] Charney V A,Miller M A,Heng H G,etal. Skeletal Metastasis of Canine Urothelial Carcinoma: Pathologic and Computed Tomographic Features[J].Vet Pathol，2016 Nov 22.

[4] Karlsson M,Lindberg K,Karlén P,etal.Evidence for immunosurveillance in intestinal premalignant lesions[J]. Scand J Immunol，2010,71(5):362-368.

[5] Trost M E,nkelmann M A,Galiza G J,etal.Occurrence of Tumours Metastatic to Bones and Multicentric Tumours with Skeletal Involvement in Dogs[J].JCompPath，2014, 150(1):8-17.

[6] Cooley D M,Waters D J. Skeletal Metastasis as the Initial Clinical Manifestation of Metastatic Carcinoma in 19 Dogs[J].J Vet Intern Med,1998,12(4):288-293.

[7] Rossi F,Aresu L,Vignoli M,etal.Metastatic cancer of unknown primary in 21 dogs[J].Vet Comp Oncol，2015,13(1):11-19.

[8] Marker B A,Barber L G,Clifford C A,etal. Extravasation reactions associated with the administration of pamidronate: 11 cases (2008—2013) [J].Vet Comp Oncol，2016, May 13.

S858.292

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0529-6005(2017)09-0085-03

2017-04-03

李家驥(1993-)，女(回族)，碩士生，研究方向?yàn)樾?dòng)物腫瘤學(xué)，E-mail:315265767@qq.com

李格賓，E-mail:ligebin@hotmail.com