劉 玲，李逢斌

（重慶市九龍坡第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400052）

利福布丁對(duì)耐多藥結(jié)核病的療效觀察

劉 玲，李逢斌

（重慶市九龍坡第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400052）

目的：探討利福布丁治療耐多藥結(jié)核病的臨床療效。方法：選取來(lái)我院門(mén)診及住院治療的耐多藥肺結(jié)核病患者作為觀察對(duì)象，并隨機(jī)分為兩組，治療方案分為3個(gè)月強(qiáng)化治療，6個(gè)月鞏固治療，9個(gè)月繼續(xù)治療，對(duì)照組強(qiáng)化期給予利福平+帕司煙肼+左氧氟沙星+乙胺丁醇+丙硫異煙胺+丁胺卡那霉素，鞏固期減去丁胺卡那霉素，繼續(xù)治療期減去乙胺丁醇，觀察組使用利福布丁替換利福平，比較兩組患者治療效果。結(jié)果：兩組患者治療后癥狀、療效較治療前均有所好轉(zhuǎn)，其中觀察組患者改善更為明顯，較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng)過(guò)18個(gè)月治療后，觀察組痰菌陰轉(zhuǎn)率及病灶吸收率顯著高于對(duì)照組。治療后，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生情況明顯少于對(duì)照組患者。結(jié)論：在聯(lián)合用藥治療耐多藥結(jié)核病患者時(shí)，聯(lián)合使用利福布丁方案療效優(yōu)于聯(lián)用利福平組，值得進(jìn)一步深究。

利福布?。焕Ｆ?；耐多藥結(jié)核病

結(jié)核病是危害人體健康的較為嚴(yán)重的疾病之一，具有治療周期長(zhǎng)，副作用明顯，同時(shí)還伴有慢性傳染的特征［1］。近年來(lái)，隨著抗結(jié)核藥物的大量使用，部分患者出現(xiàn)結(jié)核病耐藥現(xiàn)象，尤其是耐多藥結(jié)核病的出現(xiàn)，是造成結(jié)核病疫情升級(jí)的重要因素，也是導(dǎo)致結(jié)核病難以控制的主要原因。目前關(guān)于耐多藥結(jié)核病的治療工作已成為重中之重，利福布丁是新一代抗結(jié)核藥物，對(duì)于耐多藥肺結(jié)核病灶有效率達(dá)到80%，且安全性好，但由于價(jià)格高昂，多數(shù)患者難以接受，難以長(zhǎng)期堅(jiān)持服用［2］。利福布丁的半衰期為36～48小時(shí)，部分報(bào)道指出：把常規(guī)劑量的利福平改為利福布丁，患者治療后療效顯著提升，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低［3］。筆者對(duì)我院近年來(lái)收治的耐多藥結(jié)核病患者作為觀察對(duì)象，觀察利福布丁治療耐多藥結(jié)核病療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取100例2008年2月～2012年10月來(lái)我院門(mén)診及住院治療的耐多藥肺結(jié)核病患者作為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1.初治失敗、復(fù)發(fā)、間斷性治療時(shí)間超過(guò)1月并伴有慢性排菌的患者；2.既往體健，無(wú)明顯肝腎功能不全；3.無(wú)服用抗結(jié)核藥物過(guò)敏患者；4.無(wú)聽(tīng)力障礙患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者有自身免疫性疾病，自身合并有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙，合并有惡性腫瘤，住院期間死亡等。所有患者均簽署知情同意書(shū)。將患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組中，男性23例，女性27例，年齡（20～71）歲，平均年齡（41.5±10.5）歲，病程（1～4）年，平均病程（1.9±0.7）年；觀察組中，男性22例，女性28例，年齡（21～73）歲，平均年齡（42.1±10.7）歲，病程（1～5）年，平均病程（2.1±0.8）年。兩組患者在性別、年齡、病程等情況等方面均無(wú)顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

治療方案分為3個(gè)月強(qiáng)化治療，6個(gè)月鞏固治療，9個(gè)月繼續(xù)治療，對(duì)照組強(qiáng)化期給予利福平（0.6g，口服，每天一次）+帕司煙肼（0.3g，口服，每天三次）+左氧氟沙星（0.2g，口服，每天二次）+乙胺丁醇（0.75g，口服，每天一次）+丙硫異煙胺（0.2g，口服，每天三次）+丁胺卡那霉素（0.4g，靜滴，每天一次），鞏固期減去丁胺卡那霉素，繼續(xù)治療期減去乙胺丁醇，觀察組患者將利福平更換為利福布?。?.3g，口服，每天一次），比較兩組患者治療后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月的療效差異。

1.3 療效評(píng)價(jià)及觀察指標(biāo)

觀察兩組患者經(jīng)過(guò)不同治療方式后臨床癥狀積分改善情況、臨床癥狀改善情況（痊愈、有效、無(wú)效）、治療3、6、9、12、18個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)情況、不良反應(yīng)發(fā)生率、治療3、6、9、12、18個(gè)月影像學(xué)變化情況。

1.3.1 臨床癥狀計(jì)分法［4］：

咳嗽（無(wú)0分，白天間斷咳嗽不影響工作2分，介于輕重度之間4分，陣發(fā)性咳嗽頻繁家中影響生活或休息6分）；

發(fā)熱（＜37.5℃0分，37.5～38℃1分，38.1～39℃2分，39.1～40℃3分，＞40℃4分）；

咳痰（無(wú)0分，咳痰20～50mL1分，50～100mL2分，超過(guò)100mL3分）；

咯血（無(wú)0分，咯血量不足50mL1分，50～200mL2分，200～500mL伴休克表現(xiàn)2分）；

盜汗（無(wú)0分，頭面部出汗為主1分，胸背部為主2分，周身潮濕3分）；

乏力（無(wú)0分，耐受輕體力勞作1分，勉強(qiáng)日?；顒?dòng)2分，不能行日?；顒?dòng)3分）；

呼吸困難（無(wú)0分，稍活動(dòng)后有癥狀1分，安靜時(shí)可發(fā)作，運(yùn)動(dòng)后加劇2分，間斷吸氧可緩解3分，吸氧后仍有蒼白、紫紺等癥狀，甚至是昏迷、心衰表現(xiàn)4分）；

食欲不振（無(wú)0分，食欲減少量＜1/3為1分，減少量＞1/3為2分，不想進(jìn)食，食量減少超過(guò)1/2為3分）。

1.3.2 臨床癥狀改善情況［5］：

痊愈（病灶吸收明顯，空洞縮小值超過(guò)1/2）；

有效（病灶吸收不足1/2，空洞縮小值不足1/2）；

無(wú)效（病灶沒(méi)有變化，甚至有擴(kuò)大趨勢(shì)）；

總有效率（痊愈+有效）/總數(shù)×100%

1.3.3 痰菌陰轉(zhuǎn)判斷標(biāo)準(zhǔn)［6］痰細(xì)菌學(xué)以連續(xù)2月痰菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)且不再?gòu)?fù)陽(yáng)，作為陰轉(zhuǎn)的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.4 不良反應(yīng)主要包括：消化道癥狀、化驗(yàn)異常、頭痛頭暈、皮膚關(guān)節(jié)癥狀、神經(jīng)癥狀、全身癥狀。

1.3.5 影像學(xué)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)［7］：

顯效（病灶吸收超過(guò)1/2原病灶）；

吸收（病灶吸收不足1/2原病灶）；

不變（病灶無(wú)明顯變化）；

惡化（病灶擴(kuò)大甚至播散）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)分析所用軟件為SPSS14.0，檢驗(yàn)水準(zhǔn)P=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者經(jīng)過(guò)不同治療方式后臨床癥狀積分改善情況的比較

兩組患者治療后癥狀均有所好轉(zhuǎn)，較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中觀察組患者治療后癥狀改善更為顯著，較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者經(jīng)過(guò)不同治療方式后臨床癥狀積分改善情況的比較

2.2 兩組患者經(jīng)過(guò)不同治療方式后臨床療效的比較

兩組患者經(jīng)過(guò)不同方式治療18個(gè)月后臨床癥狀均得到改善，總有效率達(dá)100.0%，兩組之間無(wú)顯著性差異（P＞0.05），但觀察組患者較對(duì)照組患者治療后痊愈率更高，分別為60.0% vs. 44.0%，差異頭統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者經(jīng)過(guò)不同方式治療18個(gè)月后臨床療效的比較（n，%）

2.3 兩組患者經(jīng)過(guò)治療3、6、9、12、18個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)情況的比較

兩組患者在治療的不同階段，痰菌陰轉(zhuǎn)情況在逐漸好轉(zhuǎn)，經(jīng)過(guò)18個(gè)月治療后，對(duì)照組及觀察組痰菌陰轉(zhuǎn)率分別為：96.0%、80.0%，較治療前明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中觀察組患者較對(duì)照組患者治療后痰菌陰轉(zhuǎn)情況更滿意，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不同治療后不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者治療后均發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)，其中觀察組患者在消化道癥狀、化驗(yàn)異常、神經(jīng)癥狀及全身癥狀不良反應(yīng)的比較中顯著優(yōu)于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者經(jīng)過(guò)治療3、6、9、12、18個(gè)月影像學(xué)變化情況的比較

兩組患者治療后，病灶吸收情況在逐漸好轉(zhuǎn)，其中觀察組患者影像學(xué)改變?cè)谥委熀?、12、18個(gè)月階段療效顯著優(yōu)于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表5。

3 討論

結(jié)核病尤其是耐多藥肺結(jié)核病是導(dǎo)致患者病情遷延不愈、反復(fù)發(fā)作的主因，加之耐多藥肺結(jié)核病患者多伴有病灶范圍大，空洞形成等情況，治療難度大、周期長(zhǎng)、治愈率低、費(fèi)用高、病死率高，傳染性強(qiáng)［8］。因此，對(duì)于耐多藥結(jié)核病的治療顯得尤為迫切，如何選擇合理的藥物，更高效、更低毒的化療方案是治愈耐多藥肺結(jié)核病的重要保證［9］。

耐多藥肺結(jié)核病的出現(xiàn)多由人為因素造成，如：藥品本身質(zhì)量有差異，使用劑量不足，化療方案不合適，使用療程不足，難以耐受副作用而終止用藥，隨意更改化療方案等［10］。因此對(duì)于耐多藥肺結(jié)核病患者來(lái)說(shuō)，再次治療的效果并不好，痰菌陰轉(zhuǎn)率低而且費(fèi)用高［11］。利福布丁是新一代抗結(jié)核藥物的代表，具有促進(jìn)病灶吸收和空洞閉合的優(yōu)點(diǎn)，尤其是適用于耐多藥肺結(jié)核病患者，治療安全有效，但費(fèi)用高，大多數(shù)患者難以接受［12］。利福布丁的半衰期為36～48小時(shí)，吳小霞報(bào)道指出：采取隔日一次口服利福布丁，與每日一次治療的療效相當(dāng)，但治療費(fèi)用卻大大降低［13］。本次研究中，兩組患者治療后癥狀、療效較治療前均有所好轉(zhuǎn)，其中觀察組患者改善更為明顯，較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng)過(guò)18個(gè)月治療后，觀察組痰菌陰轉(zhuǎn)率及病灶吸收率顯著高于對(duì)照組。治療后，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生情況明顯少于對(duì)照組患者。結(jié)果表明：在聯(lián)合用藥治療耐多藥菌結(jié)核患者時(shí)，使用利福布丁較利福平療效更顯著，臨床癥狀改善更為明顯，治療后病灶吸收率更高，不良反應(yīng)發(fā)生率更少。利福布丁屬于一種新的半合成藥物，具有廣譜抗菌活性，具有抑制細(xì)菌RNA合成。盡管利福布丁與利福平化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，但兩者之間無(wú)完全性交叉耐藥，對(duì)耐利福平的菌株仍然保持一定的敏感度。利福布丁最低抑菌濃度為利福平的1/6左右，在細(xì)胞內(nèi)其滲透力是利福平的2～4倍，使得其對(duì)結(jié)核分枝桿菌的殺菌力更強(qiáng)于利福平。同時(shí)利福布丁的脂溶性更優(yōu)于利福平，使得該藥物在體內(nèi)更廣泛的分布，并維持高濃度狀態(tài)，以肝臟和肺最高，與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用時(shí)具有協(xié)同作用，如異煙肼、丙硫異煙胺等。以上兩種原因共同導(dǎo)致了含有利福布丁的化療方案組合可提高耐多藥菌結(jié)核患者的療效。有報(bào)道指出：利福布丁治療結(jié)核分枝桿菌感染患者療效優(yōu)于利福平，且發(fā)生耐藥的機(jī)率更低，對(duì)于耐多藥結(jié)核分枝桿菌所導(dǎo)致的感染具有更好的潛力［14］。關(guān)于利福布丁不良反應(yīng)的報(bào)道，國(guó)內(nèi)外都有所報(bào)道，臨床上最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)是肝腎功能的損害，及時(shí)使用護(hù)肝藥物能夠有效的保護(hù)肝腎肝臟功能。還有關(guān)于利福布丁致粒細(xì)胞減少等報(bào)道，本次研究中主要表現(xiàn)為消化道癥狀、化驗(yàn)異常、皮膚瘙癢、頭疼頭暈、神經(jīng)癥狀及全身癥狀等不良反應(yīng)。

表3 兩組患者經(jīng)過(guò)治療3、6、9、12、18個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)情況的比較（n，%）

表4 兩組患者不同治療后不良反應(yīng)發(fā)生率的比較（n，%）

綜上所述，利福布丁作為抗結(jié)核藥物的新代表，是一種治療耐多藥結(jié)核病安全有效的藥物，治療耐多藥結(jié)核病療效確切，安全性好，毒副作用低，病灶吸收率高，空洞吸收效果好，值得在臨床上進(jìn)一步推廣使用［15］。如果將利福布丁納入耐多藥結(jié)核病患者的治療方案中，有可能會(huì)提升耐藥患者的治愈率，減少慢性傳染源的產(chǎn)生及耐藥菌的傳播［16-17］。

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Observation of rifabutin on multi drug resistant tuberculosis curative effect

Liu Ling, Li Feng-bin
(Department of Respiratory Medicine, the Second People’s Hospital of Jiulongpo, Chongqing 400052, China)

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of rifabutin in treatment of multi drug resistant tuberculosis.MethodsIn our hospital outpatient and inpatient treatment of MDR-TB patients as the observation object, and randomly di-vided into two groups, the treatment plan is divided into 3 months of intensive treatment, 6 months of consolidation therapy, 9 months to continue treatment, the control group

intensive phase of rifampicin + pasiniazide + levofloxacin + ethambutol + Protionamide + amikacin, consolidation period minus amikacin, continue treatment period minus ethambutol, the observation group use rifabutin replace rifampin, treatment effects were compared between the two groups.ResultsTwo groups of patients after treatment symptoms, curative effect than before treatment were improved, the observation group patients improved more significantly, compared with the control group. After 18 months of treatment, the sputum negative conversion rate and lesion absorption rate of the observation group were significantly higher than those of the control group. After treatment, the incidence of adverse reactions in the observation group was significantly less than that in the control group.ConclusionThe combined treatment of MDR-TB patients, with better therapeutic effect than rifabutin scheme combined with the Li Fuping group, worthy of further study.

rifabutin; rifampin; multi drug resistant tuberculosis

R440

A

1673-016X（2017）05-0116-04

2017-04-03

劉玲，E-mail：939005664@qq.com