鄭燕學(xué)，陳錫陽，梁世福，何 婷，羅 瓊

（1.崇州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，崇州 611230；2.湖南師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)沙 410006）

奧卡西平治療過程中MHD血藥濃度變化與患者臨床效果及安全性分析

鄭燕學(xué)1，陳錫陽1，梁世福1，何 婷1，羅 瓊2

（1.崇州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，崇州 611230；2.湖南師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)沙 410006）

目的：探討奧卡西平治療癲癇患者的過程中10，11-二氫-10-羥基卡馬西平（MHD）的血藥濃度與患者療效及不良反應(yīng)的關(guān)系。方法：選取2013年5月～2015年6月在本院接受癲癇治療的77例患者作為研究對(duì)象，統(tǒng)計(jì)患者的個(gè)體信息、用藥種類、劑量、不良反應(yīng)的發(fā)生情況，采用高效液相色譜（HPLC）測(cè)量患者的MHD血藥濃度，并分析給藥劑量與MHD的關(guān)系。結(jié)果：達(dá)到控制的患者有19.48%、顯效的患者有41.56%、有效的患者28.57%、無效的患者10.39%，不同療效患者的MHD血藥濃度組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨著MHD血藥濃度的提高，患者的療效更好。采用一般線性回歸計(jì)算MHD穩(wěn)態(tài)模型：MHD=0.286×給藥劑量（mg/kg·d）+5.98，相關(guān)系數(shù)r=0.402，P＜0.05。本次研究中，共有18例患者發(fā)生不同程度和類型的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為23.37%，主要表現(xiàn)為頭暈5例、疲勞5例、胃腸道不適狀3例、皮疹2例、體重增加1例、其他2例，發(fā)生不良反應(yīng)患者的MHD血藥濃度水平顯著的高于未發(fā)生不良發(fā)應(yīng)患者的MHD血藥濃度且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：MHD血藥濃度增加可以提高奧卡西平治療癲癇患者的效果，但同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率增加，MHD血藥濃度與給藥劑量呈顯著的正相關(guān)關(guān)系，建立MHD血藥濃度監(jiān)測(cè)有利于對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療。

奧卡西平；癲癇；10，11-二氫-10-羥基卡馬西平；血藥濃度；療效

癲癇（epilepsy），又為“羊癲風(fēng)”、“羊角風(fēng)”。是大腦局部神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致暫時(shí)性大腦功能異常障礙形成的一種慢性疾病［1］。由于神經(jīng)元突發(fā)性異常放電的傳遞方式或起始部位不同，癲癇發(fā)作的臨床表現(xiàn)也大不相同，常表現(xiàn)為發(fā)作性意識(shí)、自主神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)、感覺及精神障礙［2］。有關(guān)資料顯示［3］，我國(guó)大約每年會(huì)新增加40萬名癲癇患者，已成為神經(jīng)科第二大常見疾病，僅次于頭痛。癲癇治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過程，目前，在治療癲癇上首選方法仍是藥物治療，但大約有30%的患者控制效果不佳。奧卡西平是一種新型的抗癲癇藥物，在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為10，11-二氫-10-羥基卡馬西平（MHD）后發(fā)揮治療作用，具有耐受性好、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)?，F(xiàn)對(duì)2013年5月～2015年6月在本院接受癲癇治療的77例患者進(jìn)行調(diào)查研究，探討奧卡西平對(duì)癲癇患者M(jìn)HD的血藥濃度變化、不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并分析給藥劑量與MHD的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年5月～2015年6月在本院接受癲癇治療的77例患者作為研究對(duì)象，其中男45例、女32例，年齡18～66歲，平均年齡37.9±15.4歲，平均身高169.5±7.2 cm，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）23.4±2.1 kg/m2，癲癇病程8.7±2.8年，奧卡西平使用劑量/體重21.6±5.4 mg/kg，其中使用奧卡西平單藥治療68例、聯(lián)合用藥9例。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)［5］（1）患者年齡≥18歲；（2）癲癇發(fā)作頻率＞2次/年；（3）能夠按照醫(yī)生要求進(jìn)行規(guī)范用藥，并且愿意接受隨訪。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)［6］（1）經(jīng)頭顱CT、MR檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)腫瘤的患者；（2）合并肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的患者；（3）正在服用單胺氧化酶抑制劑、避孕藥的患者；（4）合并嚴(yán)重精神疾病的患者；（5）妊娠及哺乳期婦女。

1.3 奧卡西平給藥方法

77例患者均給予單一奧卡西平藥物治療，服用奧卡西平藥物起始劑量為150ml/次，每日兩次，一個(gè)月后，增加藥物劑量達(dá)300mg/次，每日兩次（600mg/d）。隨后再根據(jù)癲癇發(fā)作情況進(jìn)行加量。注意控制最高劑量≤1200mg/d。

血藥測(cè)定時(shí)間：第一次測(cè)定血藥濃度的時(shí)間為開始服藥一個(gè)月后，隨后測(cè)定時(shí)間為藥物劑量增加后半個(gè)月。服藥三個(gè)月后，跟進(jìn)隨訪，記錄患者不良反應(yīng)以及癲癇發(fā)作次數(shù)。

1.4 H P L C檢測(cè)方法

選用日本島津生產(chǎn)的SHIMADZU高效液相色譜，其數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)為L(zhǎng)C-20A（四元低壓梯度系統(tǒng)）。色譜柱的流動(dòng)相是乙腈：0.05%甲酸水溶液=23∶77（v/v）組成，每個(gè)樣本分析時(shí)間20.0min，波長(zhǎng)214nm，進(jìn)樣體積20ml，流速1.0ml/min，柱溫40℃。

檢測(cè)方法：吸取含藥血漿0.5mL，加入50mL10%的甲酸水溶液，混勻后，再加內(nèi)標(biāo)工作液50mL，渦旋混勻，用3mL乙酸乙酯提取，提取后渦旋3min，置于4℃，4000r/min下，離心10min。將上清液全部轉(zhuǎn)移至試管中，濃縮揮干，取新配置的200mL乙腈與水相比例為30∶70的流動(dòng)相進(jìn)行復(fù)溶，渦旋3min后，置于4℃，16000r/min下，離心10min。取上清液于進(jìn)樣瓶中，進(jìn)樣20mL，檢測(cè)，分析數(shù)據(jù)，得出血藥濃度［7-8］。

1.5 觀察指標(biāo)

檢測(cè)并記錄患者用藥前、用藥后的肝腎及血常規(guī)檢查結(jié)果，記錄患者的發(fā)作頻率、發(fā)作類型，患者發(fā)作頻率以治療前后3個(gè)月的平均發(fā)作頻率作為發(fā)作水平，在患者規(guī)律用藥1個(gè)月后，采用HPLC方法測(cè)定患者的血液MHD濃度，對(duì)患者每個(gè)月進(jìn)行一次隨診檢查，觀察并記錄患者的不良反應(yīng)發(fā)作時(shí)間、程度等。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

癲癇患者的治療效果判定參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的四級(jí)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：控制：患者無癲癇癥狀發(fā)作，控制率為100%；顯效：患者的臨床發(fā)作頻率減少，控制率75%～99%；有效：患者的臨床發(fā)作頻率減少，控制率50%～74%；無效：患者的臨床發(fā)作頻率減少，控制率≤49%［9］。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SAS10.0軟件處理，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效與患者M(jìn)HD血藥濃度的關(guān)系

根據(jù)2005版《中國(guó)藥典臨床用藥須知》推薦的MHD血藥濃度值范圍10～35μg/mL，本次研究參考標(biāo)準(zhǔn)定為12～35 μg/mL，77例患者的奧卡西平使用量范圍300mg/d～1200mg/d，治療1個(gè)月后，每一個(gè)患者均進(jìn)行2次MHD血藥濃度穩(wěn)態(tài)測(cè)定，結(jié)果MHD血藥濃度范圍3.14μg/mL～26.52 μg/mL，平均為14.74±6.96 μg/mL，符合本研究有效治療范圍（12～35 μg/mL）的有48例，低于該范圍的有29例。達(dá)到控制的患者有19.48%、顯效的患者有41.56%、有效的患者有28.57%、無效的患者有10.39%，不同療效患者的MHD血藥濃度組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；隨著MHD血藥濃度的提高，患者的療效更好，（表1）。

采用一般線性回歸計(jì)算M H D穩(wěn)態(tài)模型：MHD=0.286×給藥劑量（mg/kg·d）+5.98，相關(guān)系數(shù)r=0.402，P=0.029＜0.05，直線回歸方程相關(guān)圖見圖1。

表1 臨床療效與患者M(jìn)HD血藥濃度的關(guān)系

2.2 不良反應(yīng)與患者M(jìn)HD血藥濃度的關(guān)系

本次研究中，共有18例患者發(fā)生不同程度和類型的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為23.37%，主要表現(xiàn)為頭暈5例、疲勞5例、胃腸道不適狀3例、皮疹2例、體重增加1例、其他2例，發(fā)生不良反應(yīng)患者的MHD血藥濃度水平顯著的高于未發(fā)生不良發(fā)應(yīng)患者的MHD血藥濃度且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），（表2）。

圖1 MHD血藥濃度與給藥劑量的關(guān)系圖

表2 不良反應(yīng)與患者M(jìn)HD血藥濃度的關(guān)系

3 討論

癲癇，是指大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致大腦出現(xiàn)暫時(shí)性的功能障礙，可發(fā)生在各個(gè)年齡段，兒童癲癇的發(fā)病率高于成人，隨著年齡的增長(zhǎng)，癲癇的發(fā)病率會(huì)有所降低［10］。目前，在癲癇的治療方面包括神經(jīng)調(diào)控治療、藥物治療、手術(shù)治療，主要以藥物治療為主［11］?；颊咴诮?jīng)過正規(guī)的藥物治療后，大約70%的患者癲癇發(fā)作是可以得到控制的，其中有一半的患者在經(jīng)過2～5年的治療后是可以痊愈的，可以像正常人一樣地工作和學(xué)習(xí)。因此，合理正規(guī)的服用抗癲癇藥物是關(guān)鍵。

奧卡西平是卡馬西平的10-酮類似物，它與卡馬西平藥物一樣，在臨床上也具有控制癲癇發(fā)作的作用。奧卡西平是一種無活性的前體藥物，在肝臟內(nèi)大約有70%的奧卡西平被代謝為有藥理活性的10，11-二氫-10-羥基卡馬西平（MHD），MHD無酶誘導(dǎo)作用，因此，半衰期相對(duì)穩(wěn)定，極少發(fā)生與其他藥物的相互作用，同時(shí)，MHD不經(jīng)環(huán)氧化物代謝，耐受性強(qiáng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)會(huì)降低［12］。MHD發(fā)揮抗癲癇作用的機(jī)制是：1.它可穿過血腦屏障，通過阻斷電壓依賴性鈉通道，使興奮的神經(jīng)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的狀態(tài)，抑制大腦神經(jīng)元的突發(fā)性異常放電，從而降低大腦神經(jīng)元持續(xù)高頻率放電。2.MHD還可以減少神經(jīng)突觸對(duì)興奮信號(hào)的傳遞。目前，奧卡西平已被批準(zhǔn)作為治療成人和兒童癲癇全面發(fā)作和部分發(fā)作的藥物［13］。

3.1 臨床療效與MHD血藥濃度情況分析

通過對(duì)77例患者給予單一奧卡西平藥物治療，所有患者奧卡西平使用量范圍都在300mg/d～1200mg/d間。本次研究MHD血藥濃度值參考標(biāo)準(zhǔn)定為12～35 μg/ml，經(jīng)MHD血藥濃度測(cè)定發(fā)現(xiàn)，符合本研究有效治療范圍的有48例患者，低于該范圍的有29例。達(dá)到控制的患者有19.48%，MHD血藥濃度值19.85±4.87 μg/ml；顯效的患者有41.56%，MHD血藥濃度值16.42±5.17 μg/ml；有效的患者28.57%，MHD血藥濃度值13.00±4.20 μg/ml；無效的患者10.39%，MHD血藥濃度值5.14±2.95μg/ ml。由數(shù)據(jù)可以得出：不同療效患者的MHD血藥濃度是不同的，且隨著MHD血藥濃度的提高，患者的療效更好，MHD血藥濃度與給藥劑量呈顯著的正相關(guān)關(guān)系。

3.2 不良反應(yīng)與MHD血藥濃度情況分析

奧卡西平與卡馬西平的結(jié)構(gòu)式相似，但奧卡西平在體內(nèi)不被氧化，代謝產(chǎn)物中沒有環(huán)氧化物，因此奧卡西平較卡馬西平副作用發(fā)生率較低［14-15］。但是，在本次實(shí)驗(yàn)研究中，采用一般線性回歸計(jì)算MHD穩(wěn)態(tài)模型，共有18例患者發(fā)生不同程度和類型的不良反應(yīng)，臨床上主要表現(xiàn)為頭暈5例、疲勞5例、胃腸道不適狀3例、皮疹2例、體重增加1例、其他2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為23.37%。且發(fā)生不良反應(yīng)患者的MHD血藥濃度水平為20.76 ±4.30μg/ml，明顯高于未發(fā)生不良發(fā)應(yīng)患者13.20± 5.28μg/ml的MHD血藥濃度，對(duì)比發(fā)現(xiàn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可以得出：MHD血藥濃度超出一定范圍，會(huì)增加患者不同程度和類型的不良反應(yīng)發(fā)生幾率。為保證患者用藥安全，在臨床使用時(shí)，應(yīng)隨時(shí)監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)MHD的血藥濃度。

綜上所述：MHD血藥濃度的增加可以提高奧卡西平治療癲癇患者的效果，但同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之增加，MHD血藥濃度與給藥劑量呈顯著的正相關(guān)關(guān)系。因此，在臨床使用時(shí)建立MHD血藥濃度監(jiān)測(cè)，有利于對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療。

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Analysis of MHD blood concentration changes and the clinical effect and safety of oxcarbazepine in the treatment process

Zheng Yan-xue1, Chen Xi-yang1, Liang Shi-fu1, He Ting1, Luo Qiong2
(1. Congzhou People’s Hospital, Congzhou 611230, China; 2. The Medicine College of Hunan Normal University, Changsha 410006, China)

ObjectiveTo investigate the relationship between the oxcarbazepine therapy for patients with epilepsy in 10, 11 dihydro - hydroxycarbazepine (MHD) blood drug concentration and curative effect and adverse reaction.MethodsSelect2013 5 months to 2015 years 6 months in the hospital receiving treatment of epilepsy of 77 patients as the research object, the statistics of the patient’s individual information, drug kinds, dosage, adverse reactions occurred in, by high performance liquid chromatography (HPLC) measurement in patients with MHD blood drug concentration and analysis to the relationship between dosage and MHD.ResultsTo achieve control of patients with 19.48%, markedly effective patients 41.56%, 28.57% in patients with effective and ineffective for 10.39%, curative effect of the patients with MHD blood drug concentration between groups difference has statistical significance; with the increase of MHD blood drug concentration, with curative effect is better. The general linear regression was used to calculate the MHD steady-state model： * mg/kg (D / MHD=0.286) +5.98, correlation coefficient r=0.402, P=0.029＜0.05. In this study, a total of 18 patients had different degrees and types of adverse reactions and adverse reactions occurrence rate for 23.37%, 5 cases of dizziness, fatigue in 5 cases, gastrointestinal discomfort like (3 cases), rash (2 cases), weight gain in 1 case, and the other 2 cases, adverse reactions in patients with MHD plasma concentration levels significantly higher than no adverse should patients with MHD blood drug concentration and the difference was statistically significant.ConclusionIncreased MHD blood drug concentration can improve the effect of oxcarbazepine in treatment of patients with epilepsy, but at the same time, the incidence rate of adverse reaction increased and MHD blood drug concentration and dosage was significantly positive correlation, the establishment of MHD blood drug concentration monitoring is conducive to individualized treatment for patients.

oxcarbazepine; epilepsy; 10, 11- two -10- hydroxyl hydrogen C Masi Bing; blood concentration; curative effect

R742.1

A

1673-016X（2017）05-0066-04

2017-03-31

羅瓊，E-mail：2233174557@qq.com