周潔欣，韓輝武，唐旸爍

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院心血管內(nèi)科，長沙 410086）

冠心病患者血清胱抑素含量與心肌缺血關(guān)系研究

周潔欣，韓輝武，唐旸爍

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院心血管內(nèi)科，長沙 410086）

目的：探討胱抑素C（Cys-C）含量與冠心病（CHD）患者可誘導(dǎo)性缺血發(fā)生關(guān)系。方法：檢測899例冠心病患者血清胱抑素C含量，并在進(jìn)行平板運動測驗同時采集負(fù)荷超聲心動圖。結(jié)果：241例胱抑素C含量大于最高四分位數(shù)（＞1.30mg/L）冠心病患者中38%發(fā)生誘導(dǎo)缺血，而胱抑素C含量低于最低四分位數(shù)（＜0.92mg/L）患者中誘導(dǎo)缺血發(fā)生率為13%。不過，這種相關(guān)性在有和無冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）史患者間以及在服用和未服用β-受體阻滯劑和他汀類藥物患者間有所不同。無冠狀動脈搭橋CABG史患者中，抑素C含量大于最高四分位數(shù)和小于最低四分位數(shù)誘導(dǎo)缺血發(fā)生率分別為35%和9%。而未使用β-受體阻滯劑的參與者中，胱抑素C含量大于最高四分位數(shù)和小于最低四分位數(shù)誘導(dǎo)缺血發(fā)生率分別為44%和7%。未使用他汀類藥物冠心病患者中，含量大于最高四分位數(shù)和小于最低四分位數(shù)誘導(dǎo)缺血發(fā)生率分別為39%和4%。結(jié)論：胱抑素C含量升高與穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者誘導(dǎo)缺血獨立相關(guān)。

胱抑素C；誘導(dǎo)缺血；冠心病

腎功能下降與心血管不良事件有關(guān)［1，2］。胱抑素C是一種衡量腎功能的新檢測指標(biāo)，與肌酐或腎小球濾過率估計值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）相比，胱抑素C含量與非臥床老年人群和急性冠脈綜合征住院患者死亡率和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性更強［3-5］。心血管風(fēng)險增加與胱抑素C含量升高相關(guān)的原因可能包括：缺血性負(fù)擔(dān)增加、斑塊破裂風(fēng)險較高或其他替代性機制等。

平板運動測驗和負(fù)荷超聲心動圖能夠發(fā)現(xiàn)缺血性負(fù)荷或作為冠狀動脈疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)［6］。此外，運動誘發(fā)缺血與未來發(fā)生不穩(wěn)定型心絞痛或心肌梗死風(fēng)險增加呈正相關(guān)［7］。本研究主要通過分析我院899例冠心病患者血清胱抑素C含量、運動誘發(fā)心肌缺血及預(yù)防性藥物使用情況的關(guān)系，從而探討胱抑素C與誘導(dǎo)缺血間的相關(guān)性，及心臟保護(hù)藥物對這種相關(guān)性的潛在影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究連續(xù)納入2010年9月～2012年12月間，在我院心血管內(nèi)科住院治療的1024例病情穩(wěn)定的冠心病患者。1024例患者中，524（54%）例心肌梗死，237（23%）例血運重建史但沒有心肌梗死，238（23%）例在＞98%情況下血管造影或平板運動測試呈陽性而被醫(yī)生診斷為冠狀動脈疾病。此外，125例患者無法提供血清樣品或未完成平板運動測驗，余下899例患者參與了本次研究。

1.2 Cys-C檢測

患者均于入院次日清晨及接受負(fù)荷超聲心動圖檢查前，采空腹12 h后的肘靜脈血5 mL，離心后分離血清，置于-20℃冰箱備用。Cys-C用免疫比濁法檢測，使用德靈公司生產(chǎn)的BNII濁度計，試劑由北京九強公司朗道試劑提供，正常值0.60～1.03 mg/L。

1.3 誘導(dǎo)缺血檢測

根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)Bruce方案進(jìn)行狀限制性運動試驗。僅在運動前使用多普勒超聲心動圖獲取完整靜息狀態(tài)時二維超聲心動圖。運動高峰時，獲取心尖兩腔和四腔視圖以檢測右心室或左心室擴張或室壁運動異常發(fā)展。運動誘發(fā)缺血是指運動過程中出現(xiàn)室壁運動異常，而該室壁運動異常未在靜息狀態(tài)時二維超聲心動圖觀測到。

1.4 臨床一般資料收集

年齡、性別、種族、吸煙狀況以及糖尿病、高血壓、心肌梗死、冠狀動脈血運重建等病史通過自我報告收集。采集血清樣品檢測肌酐、總膽固醇、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、白蛋白、C-反應(yīng)蛋白（CRP）和血細(xì)胞比容。此外，進(jìn)行24小時尿液收集以確定肌酐清除率。

1.5 統(tǒng)計分析

有或無誘導(dǎo)缺血冠心病患者基線特征差異采用卡方檢驗（二分變量）或t檢驗（連續(xù)變量）進(jìn)行比較。根據(jù)血清胱抑素C濃度將患者分為四組，并基于胱抑素C四分位數(shù)比較誘導(dǎo)缺血患者比例。此外，以胱抑素C四分位數(shù)為預(yù)測變量，以誘導(dǎo)缺血為結(jié)果輸出進(jìn)行多因素logistic回歸分析，進(jìn)一步用心功能（左室射血分?jǐn)?shù)、左室質(zhì)量指數(shù)以及運動能力）和C反應(yīng)蛋白校正。檢測胱抑素C與心肌梗死、糖尿病、冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）史、C-反應(yīng)蛋白（CRP）以及使用心臟預(yù)防藥物（β-受體阻滯劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、他汀類藥物和阿司匹林）之間的交互作用，并根據(jù)交互檢驗值進(jìn)行分層分析。全部資料用SPSS 18.0軟件包處理，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

899名患者參中，217例（24%）伴有誘導(dǎo)缺血。與無誘導(dǎo)缺血患者相比，誘導(dǎo)缺血患者年齡更大、男性比例更高、心肌梗死、心臟衰竭或冠狀動脈搭橋手術(shù)史及服用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑比例更高（表1）。此外，與無誘導(dǎo)缺血患者相比，伴誘導(dǎo)缺血患者舒張壓更低、射血分?jǐn)?shù)降低、左室質(zhì)量指數(shù)較高、運動能力降低以及肌酐清除率降低。

2.2 根據(jù)胱抑素C含量對患者分層后，胱抑素C含量與誘導(dǎo)缺血的相關(guān)性

胱抑素C含量中位值為1.07mg/ L（四分位距為0.92～1.30mg/L）。241例冠心病患者胱抑素C含量大于上四分位數(shù)（＞1.30mg/L）中38%的患者伴誘導(dǎo)出血，而胱抑素C含量小于下四分位數(shù)中13%的患者伴誘導(dǎo)缺血（＜0.92mg/L，OR：4.1；95%CI為2.6～6.6；P＜0.0001）。經(jīng)可能的混雜變量、心臟功能、肌酐清除率和CRP（表2）校正后，相關(guān)性仍存在。排除女性患者后，胱抑素C與誘導(dǎo)缺血間也存在類似相關(guān)性。744位男性患者中胱抑素C含量大于上四分位數(shù)和小于下四分位數(shù)伴誘導(dǎo)缺血的比例分別為41%（78/192）和14%（25/178）（OR：4.2，95%CI：2.5～7.0，P＜0.0001），經(jīng)年齡、種族、心肌梗塞病史、血管成形術(shù)史、冠狀動脈搭橋術(shù)史和CHF史校正后，相關(guān)性仍存在（OR：2.4，95%CI：1.4～4.3，P=0.002）。

表1 缺血和未缺血冠心病患者一般資料比較

2.3 冠狀動脈搭橋術(shù)及藥物使用對胱抑素C含量與誘導(dǎo)缺血相關(guān)性的影響

本研究發(fā)現(xiàn)服用阿司匹林或腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑或、心肌梗死、糖尿病、充血性心臟衰竭或CRP升高對胱抑素C與誘導(dǎo)缺血相關(guān)性無影響（交互作用P＞0.05）。但是，冠狀動脈搭橋術(shù)史（交互作用P=0.04）、使用β-受體阻滯劑（交互作用P=0.01）和使用他汀類藥物（交互作用P=0.03）影響胱抑素C與誘導(dǎo)缺血相關(guān)性。

無冠狀動脈搭橋術(shù)史患者中，胱抑素C含量大于上四分位數(shù)和小于下四分位數(shù)伴誘導(dǎo)缺血的比例分別為35%和9%（校正OR：3.05，95%CI1.3～6.9，P=0.008）。未使用β-受體阻滯劑患者中，胱抑素C含量大于上四分位數(shù)和小于下四分位數(shù)伴誘導(dǎo)缺血的比例分別為44%和7%（校正OR：5.3，95%CI：1.8～15.5，P=0.002）。最后，未使用他汀類藥物患者中，胱抑素C含量大于上四分位數(shù)和小于下四分位數(shù)伴誘導(dǎo)缺血的比例分別為39%和4%（校正OR：10.3，95%CI：2.5～43.3，P=0.001）。而有冠狀動脈搭橋術(shù)、使用他汀類藥物或β-受體阻滯劑治療患者中胱抑素C含量和誘導(dǎo)缺血無顯著相關(guān)性（圖1）。

圖1 他汀類藥物、β阻滯劑及CABG對胱抑素C含量與誘導(dǎo)缺血相關(guān)性的影響

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者中特別是無冠狀動脈搭橋術(shù)史以及未接受β-受體阻滯劑和他汀類藥物治療患者中胱抑素C濃度升高與誘導(dǎo)缺血相關(guān)。經(jīng)人口統(tǒng)計學(xué)、合并癥、治療、肌酐清除率、心功能和基線CRP校正后，胱抑素C含量大于最高四分位數(shù)能夠預(yù)測冠心病患者誘導(dǎo)缺血。雖然本研究未深入探討胱抑素C和誘導(dǎo)缺血相關(guān)性的機制，但本研究結(jié)果仍然提示腎臟中存在特定機制能夠增加冠心病人群缺血性負(fù)荷發(fā)生風(fēng)險。

表2 胱抑素C含量與冠心病誘導(dǎo)缺血相關(guān)性分析

胱抑素C是新發(fā)現(xiàn)的有或無冠心病患者不良結(jié)局的風(fēng)險因素，但其在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的確切作用還遠(yuǎn)不清楚。本研究表明，胱抑素C可捕獲既定風(fēng)險因素之外的風(fēng)險因素。此外，肌酐清除率和CRP均不能在含胱抑素C的多元模型中預(yù)測誘導(dǎo)缺血。經(jīng)胱抑素C校正后，肌酐清除率不能再預(yù)測缺血，提示胱抑素C與內(nèi)在GFR更相關(guān)，或者胱抑素C與缺血相關(guān)性機制與腎功能不相關(guān)［8，9］。

已有研究提出胱抑素C與心血管風(fēng)險相關(guān)性與某些非腎機制有關(guān)，如直接病理作用或與其他風(fēng)險因素的關(guān)聯(lián)性。胱抑素C可反映炎癥狀態(tài)加重，而炎癥狀態(tài)促進(jìn)了動脈粥樣硬化斑塊易損性以及斑塊破裂和血栓性并發(fā)癥風(fēng)險提高［10］。而有研究者注意到胱抑素C與CRP水平具有相關(guān)性［11，12］，進(jìn)而引起胱抑素C與心血管風(fēng)險的相關(guān)性。血栓形成與動脈粥樣硬化斑纖維帽中膠原蛋白水平相關(guān)聯(lián)［13］。胱抑素C和載脂蛋白E雙重表達(dá)缺陷大鼠具有膠原含量持續(xù)增加以及成長較好的纖維帽，提示胱抑素C表達(dá)可引起膠原蛋白形成組織蛋白酶退化。

本研究還注意到預(yù)測誘導(dǎo)缺血時胱抑素C和2種心預(yù)防藥物之間存在交互作用。分層分析發(fā)現(xiàn)未使用β-受體阻滯劑和他汀類藥物冠心病患者胱抑素C與誘導(dǎo)缺血相關(guān)程度最高。眾所周知β-受體阻滯劑和他汀類藥物能夠抑制動脈粥樣硬化形成并導(dǎo)致斑塊發(fā)展的消退［14，15］。接受β-受體阻滯劑和他汀類藥物治療的冠心病患者抑素C含量與誘導(dǎo)缺血相關(guān)性較弱，其原因可能是這些患者斑塊穩(wěn)定。此外，無冠狀動脈搭橋術(shù)史患者中C含量與誘導(dǎo)缺血具有密切相關(guān)性。胱抑素C含量升高提示心腎疾病和動脈粥樣化形成發(fā)生。因此，無冠狀動脈搭橋術(shù)史患者中胱抑素C含量與誘導(dǎo)缺血有更大相關(guān)性。

本研究存在的幾點局限性主要是：1）本研究對象大多是確診的冠心病男性患者，因此，不能確定本結(jié)果是否可推廣到婦女或者未確診冠心病患者中。不過，在本組研究對象胱抑素C含量與其他研究結(jié)果類似，并與目前已知決定未來心臟事件風(fēng)險的閾值相關(guān)［16］；2）超聲心動圖可能會將一些缺血性患者誤判為非缺血性的，不過，分類錯誤只會削弱而非強化關(guān)聯(lián)性；3）本研究為橫斷面研究，不過，不論因果關(guān)系如何，本研究數(shù)據(jù)充分證實胱抑素C與誘導(dǎo)缺血相關(guān)。

綜上所述，本研究從899例冠心病患者中發(fā)現(xiàn)學(xué)區(qū)胱抑素C含量升高與誘導(dǎo)缺血有關(guān)，這些結(jié)果表明更大缺血性負(fù)荷，如誘導(dǎo)缺血所體現(xiàn)的，可能會導(dǎo)致腎功能障礙相關(guān)的心血管不良后果。

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Association of Cystatin C with Ischemia in Patients with Coronary Heart Disease

Zhou Jie-xin, Han Hui-wu, Tang Yang-shuo
(Department of Cardiovascular, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, China)

ObjectiveTo determine whether elevated concentrations of cystatin C were associated with inducible ischemia in patients with coronary heart disease (CHD).MethodsWe measured serum cystatin C and performed exercise treadmill testing with stress echocardiography in a cross-sectional study of 899 outpatients with CHD.ResultsAmong the 241 participants in the highest quartile of cystatin C (＞1.30 mg/L), 38% had inducible ischemia, compared with 13% of those in the lowest quartile of cystatin C ＜0.92 mg/L; adjusted odds ratio ［OR］： 2.1; 95% confidence interval ［CI］： 1.2 to 3.8; P= 0.01). However, this association differed in participants with and without a history of coronary artery bypass graft (CABG), as well as in users and nonusers of beta-blockers and statins (p values for interaction ＜0.1). Among participants without a history of CABG, 35% of those in the highest quartile and 9% of those in the lowest quartile of cystatin C had inducible ischemia (adjusted OR： 3.05; 95% CI：1.3-6.9; P=0.008). Among participants who were not using beta-blockers, 44% of those in the highest quartile and 7% in thelowest quartile of cystatin C had inducible ischemia (adjusted OR： 5.3; 95% CI： 1.8-15.5; P=0.002). Among participants who were not using statins, 39% of participants in the highest quartile and 4% of those in the lowest quartile had inducible ischemia (adjusted OR： 10.3; 95% CI： 2.5-43.3; P=0.001).ConclusionElevated levels of cystatin C are independently associated with inducible ischemia among outpatients with stable coronary disease.

cystatin C; inducible ischemia; coronary heart disease

R541.4

A

1673-016X（2017）05-0030-04

2017-04-18

唐旸爍，E-mail：25829322@qq.com