吳 倩 傅琤琤 朱霞明

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科 江蘇省血液研究所血液內(nèi)科，江蘇 蘇州 215000)

自體造血干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效及安全性

吳 倩 傅琤琤 朱霞明

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科 江蘇省血液研究所血液內(nèi)科，江蘇 蘇州 215000)

目的探討自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)的臨床療效及安全性。方法MM患者41例根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(21例)和觀察組(20例)，對(duì)照組行單純化療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上行ASCT治療，比較兩組化療后和觀察組移植后的臨床緩解率和完全緩解率(CRR)，記錄觀察組造血重建情況，對(duì)比兩組并發(fā)癥情況。結(jié)果兩組化療后臨床療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組移植后臨床療效顯著高于對(duì)照組及觀察組化療后(P<0.05)。觀察組均造血重建成功。其中中性粒細(xì)胞造血重建的中位時(shí)間為10(8～17)d，血小板造血重建造血重建的中位時(shí)間為10(8～18)d，中位住院時(shí)間為29(23～35)d。兩組心臟毒性、周?chē)窠?jīng)病變、腎功能損傷發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組口腔黏膜炎、惡心嘔吐發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論化療聯(lián)合ASCT比單用化療治療MM患者有更好的臨床療效，不良反應(yīng)較多，但可以顯著提高患者的生存率。

自體造血干細(xì)胞移植；多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者正常免疫球蛋白的生成受到抑制，機(jī)體免疫力下降，易導(dǎo)致各種細(xì)菌性感染〔1〕。MM多發(fā)于中老年人，其身體各方面功能均明顯下降，組織器官耐受力較差，傳統(tǒng)的化療方案治療效果并不明顯，治療后的完全緩解率(CRR)較低，且患者生存時(shí)間短〔2〕。自體造血干細(xì)胞移植術(shù)(ASCT)可分為骨髓移植、外周血干細(xì)胞移植和臍血干細(xì)胞移植，是一種將患者自身的干細(xì)胞轉(zhuǎn)輸給患者的治療方法，移植成功后干細(xì)胞在患者體內(nèi)增殖、分化，可提高患者的造血功能和免疫力〔3〕。研究報(bào)道，對(duì)MM患者化療后聯(lián)用ASCT治療后臨床療效提升明顯〔4〕。本研究旨在進(jìn)一步探討ASCT治療MM患者的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院2014年6月至2015年12月收治的MM患者41例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)于2015年修訂的《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》〔5〕；②預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；③經(jīng)評(píng)估可經(jīng)化療方案；④患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他惡性腫瘤者；②合并有嚴(yán)重心肺功能障礙者；③意識(shí)不清及不配合研究者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組21例，男8例，女13例，年齡41～68〔平均(52.8±5.4)〕歲，MM國(guó)際分期體系(ISS)分級(jí)：Ⅰ級(jí)4例，Ⅱ級(jí)10例，Ⅲ級(jí)7例。觀察組20例，男12例，女8例，年齡45～67〔平均(53.2±5.9)〕歲，ISS分級(jí)：Ⅰ級(jí)6例，Ⅱ級(jí)9例，Ⅲ級(jí)5例。兩組一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，組間對(duì)比。

1.2化療方案 兩組均根據(jù)患者整體情況給予合適的化療方案，包括①PDD方案：硼替佐米1.3 mg·m-2·d-1，第1、4、8、11天；脂質(zhì)體阿霉素25 mg·m-2·d-1，第1天；地塞米松10 mg，2次/d，第1～2、4～5、8～9、11～12天，每28天為1個(gè)療程。②PAD方案：硼替佐米1.3 mg·m-2·d-1，第1、4、8、11天；阿霉素40 mg·m-2·d-1，第1天；地塞米松10 mg，2次/d，第1～2、4～5、8～9、11～12天，每28天為1個(gè)療程。

1.3ASCT方法

1.3.1心理干預(yù) 對(duì)患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)，由于患者會(huì)感到緊張、焦慮，倍感孤獨(dú)，而且由于大劑量的化療藥物的應(yīng)用，患者會(huì)出現(xiàn)明顯不適，因此醫(yī)務(wù)人員應(yīng)盡可能多和病人進(jìn)行溝通。實(shí)踐證明從移植開(kāi)始即進(jìn)行針對(duì)性心理關(guān)懷，可讓患者積極配合治療，最終順利完成移植。

1.3.2干細(xì)胞動(dòng)員、采集及凍存 對(duì)患者進(jìn)行造血干細(xì)胞動(dòng)員，皮下注射10 μg·kg-1·d-1的重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)，在此之前給予3 g·m-2·d-1×1 d環(huán)磷酰胺的化療方案。當(dāng)外周血CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)>5×106/L時(shí)，采用COBE Spectra血細(xì)胞分離機(jī)對(duì)外周血造血干細(xì)胞進(jìn)行采集，CD34+細(xì)胞>1.5×106/kg、單個(gè)核細(xì)胞>3×108/kg，予程序凍存。

1.3.3預(yù)處理方案 白消安(BU)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CY)靜脈滴注0.8 mg/kg BU，每6 h進(jìn)行1次，開(kāi)始化療前7～5 d；靜脈滴注1.8 g/m2CY，1次/d，開(kāi)始化療前4～3 d。在開(kāi)始化療前8～4 d靜脈滴注1 200 mg/d丙戊酸鈉針，持續(xù)24 h，以防止藥物性癲癇，開(kāi)始化療前4～3 d分3次靜脈滴注2.1 g·m-2·d-1的美司鈉，以防止出血性膀胱炎。

1.3.4干細(xì)胞回輸 在預(yù)處理開(kāi)始時(shí)進(jìn)入百級(jí)層流潔凈室進(jìn)行全環(huán)境保護(hù)，直至中性粒細(xì)胞≥0.5×109/L。預(yù)處理結(jié)束后48 h經(jīng)中心靜脈回輸凍存的自體造血干細(xì)胞，回輸時(shí)需經(jīng)水浴解凍?；剌斀Y(jié)束后，+1 d起接受皮下注射10 μg·kg-1·d-1的rhG-CSF，直至外周血中性粒細(xì)胞水平在0.5×109/L時(shí)停止注射。

1.3.5移植早期相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)治措施 ①預(yù)防感染：由于在移植過(guò)程中患者中性粒細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)明顯下降，需2～3 w恢復(fù)時(shí)間，故需嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度。醫(yī)護(hù)人員需嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作原則，進(jìn)入百級(jí)層流病區(qū)前需用皂液洗手，更換無(wú)菌連帽連襪衣褲，戴無(wú)菌口罩，更換消毒拖鞋，并用碘伏溶液刷手、消毒凝膠洗手后方可進(jìn)入層流病區(qū)。在進(jìn)入不同患者病室時(shí)，均需用葡萄糖酸氯已定溶液洗手，更換隔離衣、無(wú)菌手套及消毒拖鞋，以防止患者之間交叉感染。醫(yī)護(hù)人員患有呼吸道感染及其他傳染病不得進(jìn)入層流病區(qū)。所有食物需煮熟后放入微波爐高火消毒5 min后方可食用。②減輕消化道反應(yīng)：觀察組發(fā)生不同程度的消化道不良反應(yīng)，需進(jìn)行相應(yīng)治療，并注意觀察嘔吐物、大便的性狀及量，必要時(shí)留取標(biāo)本送檢?？芍笇?dǎo)患者聽(tīng)音樂(lè)、看書(shū)、看電視等，以分散其注意力，減輕不適感。③預(yù)防出血：觀察組由于預(yù)處理期間大劑量化療藥物的應(yīng)用，患者的骨髓造血功能受到抑制，極易發(fā)生出血。因此需嚴(yán)密觀察患者的血象變化，注意皮膚黏膜及臟器有無(wú)出血傾向。當(dāng)血小板低于20×109/L，患者需臥床休息，保持情緒穩(wěn)定及大便通暢，勿用力排便，如有大便干結(jié)，給予通便藥物。必要時(shí)應(yīng)用止血藥物及輸注血小板治療。④預(yù)防口腔黏膜炎：口腔黏膜炎一般發(fā)生在化療后7～10 d，因此患者需加強(qiáng)口腔清洗，3次/d，動(dòng)作輕柔，并在晨起、飯前、飯后用5%碳酸氫鈉、制霉菌素溶液及飽和鹽水交替含漱，口腔內(nèi)含服冰塊2次/d，5～10 min/次。如有口腔潰瘍，局部予口腔潰瘍糊局涂，貝復(fù)劑局噴，以促進(jìn)口腔黏膜上皮生長(zhǎng)。如口腔潰瘍疼痛明顯，可用2%利多卡因加生理鹽水250 ml分次含漱。由于藥物可通過(guò)黏膜迅速吸收，5～10 min即可達(dá)到止痛的目的。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考國(guó)際骨髓瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(IMWG)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)〔5〕，完全緩解(CR)：血清及尿免疫電泳結(jié)果為陰性，軟組織漿細(xì)胞瘤消失，骨髓中漿細(xì)胞<5%。非常好的部分緩解(VGPR)：血清及尿免疫電泳結(jié)果為陽(yáng)性，血清M蛋白水平較治療前降低≥90%且尿M蛋白<100 mg/24 h。部分緩解(PR)：血清M蛋白水平減少≥50%，24 h尿M蛋白水平減少≥90%或低于200 mg/24 h，漿細(xì)胞瘤直徑縮小≥50%。疾病穩(wěn)定(SD)：非CR、VGPR、PR、疾病進(jìn)展(PD)。PD：血清M蛋白水平上升5 g/L以上，尿M蛋白水平上升200 mg/24 h以上。嚴(yán)格意義的CR(SCR)：滿足CR標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上要求FLC比率正常以及經(jīng)免疫組低或2～4色的流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)證實(shí)骨髓中無(wú)克隆性漿細(xì)胞。臨床緩解率=(SCR例數(shù)+CR例數(shù)+VGPR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5檢測(cè)指標(biāo) 在兩組化療結(jié)束后采用IMWG評(píng)價(jià)其臨床療效，觀察組在移植后再次采用IMWG評(píng)價(jià)其臨床療效，比較兩組臨床緩解率和CRR。記錄觀察組造血重建情況及化療后并發(fā)癥情況。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床緩解率和CRR比較 兩組患者化療后臨床療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組移植后的臨床療效高于對(duì)照組和觀察組化療后(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2觀察組造血重建情況 觀察組所有患者造血重建成功，最終順利完成移植其中中性粒細(xì)胞水平造血重建的中位時(shí)間為10(8～17)d，血小板造血重建的中位時(shí)間為10(8～18)d，中位住院時(shí)間為29(23～35)d。

2.3兩組并發(fā)癥情況 兩組心臟毒性、周?chē)窠?jīng)病變、腎功能損傷、腹瀉發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組口腔黏膜炎、惡心嘔吐發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組臨床緩解率和CRR比較〔n(%)〕

與觀察組移植后比較：1)P<0.05

表2 兩組并發(fā)癥情況〔n(%)〕

3 討 論

MM是血液系統(tǒng)較為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其患者數(shù)量約占所有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的1/10〔6〕。MM患者早期發(fā)病隱匿，缺乏特異性癥狀，患者臨床表現(xiàn)為骨病、貧血、高鈣血癥、反復(fù)感染及手足麻木等癥狀，由于部分癥狀和骨科類(lèi)疾病、腎內(nèi)疾病、風(fēng)濕免疫疾病相似且表現(xiàn)輕微，極易被患者忽略，即使前往就診也會(huì)有較高的誤診率〔7〕。因此大部分患者確診為MM時(shí)已到中晚期，這也是導(dǎo)致MM高病死率的主要因素之一〔8〕。傳統(tǒng)的化療方案治療MM雖能稍延緩患者的生存時(shí)間，但療效不盡人意。隨著硼替佐米、沙利度胺等新型的靶向治療藥物出現(xiàn)，加強(qiáng)了靶病灶的針對(duì)性治療，適當(dāng)提升了治療效果，但是長(zhǎng)期生存率依然有待提高〔9〕。ASCT是在惡性腫瘤侵犯骨髓時(shí)，分離其造血干細(xì)胞，經(jīng)過(guò)處理清除病細(xì)胞和放化療預(yù)處理，最后將造血干細(xì)胞輸回患者體內(nèi)。ASCT可顯著增強(qiáng)患者免疫力，且具有取材方便、費(fèi)用少、安全性較好等特點(diǎn)〔10〕。ASCT除了用于MM的治療，還常用于治療急性白血病、惡性淋巴瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病，但由于ASCT化療預(yù)處理毒副反應(yīng)大，對(duì)患者身體耐受力要求較高，因此年齡較大的患者應(yīng)酌情選擇〔11〕。

本研究結(jié)果提示ASCT治療MM的臨床療效比單用化療更好，可提高患者的臨床緩解率，和相關(guān)研究結(jié)果一致〔12〕。分析其原因，人體的造血干細(xì)胞具有很強(qiáng)的再生能力，可分化為紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等，進(jìn)而維護(hù)機(jī)體的正常代謝。在對(duì)MM患者行常規(guī)化療后，雖然可以殺死體內(nèi)部分腫瘤細(xì)胞，但也會(huì)對(duì)人體各種正常的細(xì)胞造成影響，因此需要控制用藥量，對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除有時(shí)會(huì)不徹底〔13〕。ASCT通過(guò)采集患者自身的正常干細(xì)胞，在體外凈化后低溫保存，患者在此期間行超強(qiáng)劑量的放化療預(yù)處理，可進(jìn)一步殺傷體內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞，雖然此時(shí)患者的正常細(xì)胞也會(huì)受到巨大影響，但通過(guò)將造血干細(xì)胞移植回患者體內(nèi)，并通過(guò)G-CSF刺激造血干細(xì)胞的增殖、分化和活化，同時(shí)也可刺激中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞成熟，促進(jìn)成熟細(xì)胞向外周血釋放，并能促進(jìn)巨噬細(xì)胞及噬酸性細(xì)胞的多種功能，使患者體內(nèi)受損的各類(lèi)正常細(xì)胞在較短時(shí)間內(nèi)得到恢復(fù)，進(jìn)而達(dá)到強(qiáng)力殺傷腫瘤細(xì)胞和恢復(fù)人體正常代謝的目的，從而提升治療效果，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間〔14〕。本研究中兩組并發(fā)癥情況結(jié)果的主要原因是觀察組患者需進(jìn)行預(yù)處理，大劑量的藥物對(duì)患者身體造成巨大的負(fù)面影響，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)各種不同程度的不良反應(yīng)?？傊畣渭兓熉?lián)合ASCT比單用化療治療MM患者有更好的臨床療效，不良反應(yīng)較多，但是可以顯著提高患者的CRR。

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江蘇省自然科學(xué)基金面上研究項(xiàng)目(No.BK20161205)

朱霞明(1961-)，女，副主任護(hù)師，主要從事造血干細(xì)胞移植研究。

吳 倩(1976-)，女，主管護(hù)師，主要從事造血干細(xì)胞移植研究。

R73

A

1005-9202(2017)20-5064-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.20.050

〔2017-01-15修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)