儲(chǔ)小燕 蘆桂青 畢志剛

·論著·

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京明基醫(yī)院，江蘇南京，210019

畢志剛，E-mail: eltonbi@21cn.com

重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療皰疹樣膿皰病一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

儲(chǔ)小燕 蘆桂青 畢志剛

患者，女，26歲。全身泛發(fā)性紅斑、膿皰2個(gè)月，加重伴高熱1周。銀屑病病史13年，妊娠28周。外周血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞偏高，血及膿皰細(xì)菌培養(yǎng)陰性，根據(jù)臨床表現(xiàn)及輔助檢查可診斷為皰疹樣膿皰病。入院后給予人免疫球蛋白20 mg,頭孢曲松1.0 g,1次/日，治療2周效果不佳，加用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白25 mg,2次/周，2周后好轉(zhuǎn)出院，新生兒健康。

皰疹樣膿皰?。?重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白

皰疹樣膿皰病(impetigo herpetiformis, IH)是一種較少見且病情嚴(yán)重的妊娠期皮膚病。以全身紅斑、群發(fā)膿皰、膿湖伴發(fā)熱等表現(xiàn)為主，全身中毒癥狀較重，偶有黏膜病變、甲下膿皰及甲剝離。病情嚴(yán)重者可致胎盤功能不全、胎盤早剝引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、胎兒發(fā)育異常及新生兒死亡等，孕婦也可因繼發(fā)敗血癥、體液及電解質(zhì)紊亂、多臟器功能衰竭甚至死亡，嚴(yán)重威脅母胎生命安全。此病終止妊娠后多數(shù)可有自然緩解趨勢(shì),再次妊娠可復(fù)發(fā)。早期診斷、積極治療對(duì)該病良好的預(yù)后起關(guān)鍵作用。我們采用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白為主的綜合療法治療一例皰疹樣膿皰病，取得滿意效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，26歲。因全身膿皰2個(gè)月，加重伴高熱1周于2013年9月23日入院。患者有“銀屑病”病史13年，初發(fā)僅軀干四肢散在鱗屑性紅斑，經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院病理診斷為銀屑病。13年來多以外用藥及中藥治療，期間曾因皮疹蔓延全身并出現(xiàn)膿皰于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，服用過雷公藤，后因生育要求而停用口服藥物。此次為初次妊娠，孕20周起皮疹加重，全身出現(xiàn)多個(gè)膿皰，曾口服中藥湯劑及外用黃芩軟膏，無好轉(zhuǎn)。孕28周起膿皰迅速增多，反復(fù)發(fā)熱，體溫高達(dá)39℃～39.5℃，輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院，均被拒收，于孕29周入住我院。此次妊娠后發(fā)現(xiàn)血糖增高，余既往史、個(gè)人史、家族史無特殊。

體格檢查：T 39℃，P 130次/分，R 24次/分，BP 121/86 mmHg，體格檢查無明顯異常。?？茩z查：腹部膨隆，胸背彌漫性紅斑、斑塊、膿痂，四肢散在分布的紅斑，局部可見較密集的粟粒大膿皰、膿湖(圖1)。輔助檢查：彩超示胎兒小于月齡。血常規(guī)：白細(xì)胞16.17×109/L，中性粒細(xì)胞91.1%；血培養(yǎng)、膿皰培養(yǎng)：(-)；生化：總蛋白62.9 g/L，白蛋白35.9 g/L，空腹血糖5.2 mmol/L，鈣2.07 mmol/L，鉀3.17 mmol/L。結(jié)核桿菌抗體(-)。

圖1 腹部紅斑、斑塊、膿痂，局部密集粟粒大膿皰、膿湖

治療經(jīng)過：患者入院后征求患者及家屬同意予人免疫球蛋白20 g日1次+頭孢曲松1.0 g日1次靜脈滴注，外用硅油乳膏、氧化鋅油及補(bǔ)鈣補(bǔ)鉀等治療，治療5天后停用人免疫球蛋白并給予支持對(duì)癥治療，仍有高熱及新發(fā)膿皰，反復(fù)出現(xiàn)；入院后第14天與患者及家屬充分溝通后，征得其同意，加用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(益賽普)25 mg 2次/周皮下注射，次日熱退且皮疹逐步消退，此后于治療期間外用硅油乳膏、復(fù)方曲安奈德乳膏、氧化鋅油、紅霉素軟膏等，口服氯雷他定片、馬來酸氯苯那敏片及外用鹽酸達(dá)克羅寧乳膏緩解瘙癢。住院期間先后予頭孢曲松1.0 g、阿奇霉素0.5 g靜滴日1次抗感染治療，抗生素均在熱退或膿皰膿液培養(yǎng)和血培養(yǎng)陰性后予以停用。治療過程中患者反復(fù)出現(xiàn)情緒低落，因?qū)Ρ静〉闹委熜判牟蛔愫皖A(yù)后的擔(dān)心而焦慮，反復(fù)表示放棄胎兒終止妊娠或放棄治療，針對(duì)以上病情每日給予患者心理疏導(dǎo)。治療期間婦產(chǎn)科多次會(huì)診，每日自數(shù)胎動(dòng)及定期產(chǎn)科檢查評(píng)估胎兒、胎盤情況。加用益賽普治療后2周，病情明顯好轉(zhuǎn)出院，出院后皮膚科門診及婦產(chǎn)科門診定期隨訪。孕39周時(shí)剖宮產(chǎn)一女嬰，體重3070 g，Apgar評(píng)分9-10分，外觀無畸形。患者產(chǎn)后出現(xiàn)全身膿皰、膿湖，伴高熱，經(jīng)患者及家屬同意后停止哺乳，予口服阿維A膠囊20 mg日1次，甲氨蝶呤10 mg每周1次，阿奇霉素抗感染，1周后膿皰基本消退，體溫恢復(fù)正常。病情完全控制穩(wěn)定后出院(圖2)，目前門診隨訪，病情穩(wěn)定，出生女嬰現(xiàn)3周歲，健康成長(zhǎng)，未見畸形或發(fā)育不全、發(fā)育缺陷等。

2 討論

皰疹樣膿皰病(impetigo herpetiformis, IH)是一種好發(fā)于妊娠期的頑固、難治且危重的皮膚病，由Hebra于1872年首先報(bào)道5例[1]。病因不明，發(fā)病與妊娠期內(nèi)分泌環(huán)境改變、感染中毒[2]、某些藥物、遺傳背景、免疫機(jī)制有關(guān)。近年來以遺傳背景的研究為熱點(diǎn)，IH遺傳背景復(fù)雜，目前發(fā)現(xiàn)遺傳易感基因有白介素36受體拮抗劑基因(interleukin-36 receptor antagonist gene, IL-36RN),發(fā)病可能是由于IL-36RN基因突變導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子分泌失調(diào)引起[3,4]。IH的臨床表現(xiàn)、組織病理與膿皰型銀屑病(generalized pustular psoriasis，GPP )極為相似，關(guān)于IH是GPP在妊娠期的分型或妊娠特異性疾病的爭(zhēng)議一直存在，目前更多學(xué)者認(rèn)為IH和與妊娠期泛發(fā)型膿皰型銀屑病(generalized pustular psoriasis of pregnant，GPPP )為同一個(gè)疾病[5,6]，因兩者存在共同的膿皰形成最終通路，如表皮蛋白酶抑制劑功能缺陷和精神壓力。

圖2 治療后皮損

本病多見于中年孕婦的妊娠中期前后，臨床上以全身紅斑、群集膿皰、膿湖伴發(fā)熱等表現(xiàn)為主，全身中毒癥狀較重，終止妊娠后多數(shù)可有自然緩解趨勢(shì)，再次妊娠可復(fù)發(fā)[7]，且發(fā)病更早，病情更重，預(yù)后更差。IH病情變化迅速，胎兒預(yù)后難以預(yù)估，多因繼發(fā)敗血癥、體液及電解質(zhì)紊亂、多臟器功能衰竭、胎盤功能不全、胎膜早破、早產(chǎn)、死產(chǎn)等嚴(yán)重危害妊娠期婦女的身心健康和胎兒的安全，治療十分棘手。既往國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的臨床治療均以改善預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量為目的，即使在治療過程中也有發(fā)生死胎、死產(chǎn)、新生兒畸形的報(bào)道[8]，因此，在有效控制孕婦的病情同時(shí)確保胎兒的健康發(fā)育及順利出生是本病治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

對(duì)于IH的治療目前尚無指南可循，縱觀國內(nèi)外治療經(jīng)驗(yàn)，糖皮質(zhì)激素為公認(rèn)的一線療法，對(duì)于妊娠期輕癥患者首選糖皮質(zhì)激素外用，療效欠佳時(shí)可口服糖皮質(zhì)激素，妊娠早期潑尼松30～60 mg/d，妊娠晚期地塞米松，癥狀緩解后逐漸減量。難治性病例可選用環(huán)孢素，國際上已有多例應(yīng)用環(huán)孢素成功治療IH/GPPP[9,10]，美國FDA將其列為妊娠C類藥物，治療IH/GPPP成功的劑量為2～10 mg/(kg·d)，可作為二線療法或糖皮質(zhì)激素治療無效時(shí)的替代療法。病情嚴(yán)重患者，可應(yīng)用免疫球蛋白沖擊治療[11]，必要時(shí)需終止妊娠。腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑為治療難治性IH/GPPP的新型藥物，能快速緩解病情，且不良反應(yīng)少。美國FDA將其列為妊娠B類藥物，國際上已有多例使用腫瘤壞死因子拮抗劑成功治療IH/GPPP的報(bào)道[12-14]，且在孕婦產(chǎn)后的隨訪中均未見任何先天畸形概率的增加。TNF-α抑制劑包括英夫利昔單抗(Infliximab)、依那西普(Etanercept)、阿達(dá)木單抗(Adalimumab)、優(yōu)特克單抗(ustekinumab)等，其中英夫利昔單抗使用最為廣泛，其次為依那西普，近年來有報(bào)道優(yōu)特克單抗(ustekinumab)應(yīng)用于IH治療的案例[13]。產(chǎn)后若病情仍發(fā)展，可加用甲氨蝶呤[14]，或阿維A[15]、雷公藤。治療過程中需密切監(jiān)測(cè)胎兒情況及胎盤功能，必要時(shí)需適時(shí)終止妊娠。

本例妊娠期及產(chǎn)后均出現(xiàn)IH病情加重，本例患者妊娠后出現(xiàn)血糖增高，故在治療時(shí)未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。妊娠期在免疫球蛋白沖擊治療無效后，加用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白取得良好療效，且出生嬰兒健康；分娩后及時(shí)調(diào)整治療方案予阿維A聯(lián)合甲氨蝶呤治療，同樣取得明顯療效，減量及停藥后未出現(xiàn)病情反復(fù)。另外我們?cè)谥委熯^程中還注意多學(xué)科綜合管理及人文關(guān)懷，與婦產(chǎn)科的密切合作嚴(yán)密監(jiān)測(cè)孕婦、胎兒及胎盤的情況，給予及時(shí)的心理疏導(dǎo)打消患者對(duì)于治療和預(yù)后的擔(dān)憂，增強(qiáng)患者戰(zhàn)勝疾病的信心，加強(qiáng)支持對(duì)癥治療及護(hù)理。

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Recombinanthumantumornecrosisfactor-αreceptorII:IgGFcfusionproteinforthetreatmentofimpetigoherpetiformis:acasereportandliteraturereview

CHUXiaoyan,LUGuiqing,BIZhigang.

TheAffiliatedBenQHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210019,China

BIZhigang,E-mail:eltonbi@21cn.com

A 26-year-old female presented with widespread erythema and superficial sterile pustules for 2 months and aggravated for 1 week. The patient had a psoriatic history for 13 years and she was at 28 week of pregnancy. Laboratory examination revealed hypoalbuminemia, leukocytosis and neutrophilia. Blood and pus were culture-negative for bacilli. The diagnosis of impetigo herpetiformis was made according to the clinical manifestations and laboratory parameters. The patient was treated with human immunoglobulin 20mg and ceftriaxone 1.0 g, once a day for 2 weeks with poor improvement and the recombinant human tumor necrosis factor-α receptor II:IgG Fc fusion protein was used additionally, 25 mg, twice a week for 2 weeks. The treatment was effective and a healthy baby was delivered.

impetigo herpetiformis; recombinant human tumor necrosis factor-α receptor II:IgG Fc fusion protein

(收稿：2017-03-30 修回：2017-08-17)