益氣活血化瘀法治療急性腦梗死后出血轉化的臨床療效觀察

賈翔

目的觀察益氣活血化瘀法治療急性腦梗死后出血轉化的臨床療效。方法按照隨機原則選取符合標準的急性腦梗死病人29例，分為治療組和對照組。比較兩組基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達水平、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分和Barthel指數(shù)(BI)評分。結果治療組在出血轉化后7 d、21 d的MMP-9水平、NIHSS評分較發(fā)現(xiàn)出血轉化當天均明顯減低(P<0.05)，治療組與對照組在出血轉化后7 d、21 d的MMP-9水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，出血轉化21 d的NIHSS評分差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，出血轉化90 d兩組病人BI評分分布差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論益氣活血化瘀法對急性腦梗死后出血轉化病人具有明顯治療作用，可明顯降低病人MMP-9表達水平，并促進病人神經功能恢復，顯著改善病人預后，提高生活能力。

急性腦梗死；出血轉化；益氣活血化瘀法；基質金屬蛋白酶-9；神經功能；Barthel指數(shù)；中風

急性腦梗死后的出血轉化(hemorrhagic transformation，HT)，是指急性腦梗死發(fā)生后，在缺血區(qū)域內出現(xiàn)的出血性改變，其發(fā)生率為8.5%～30%，其中有癥狀的為1.5%～5%[1]。歐洲急性卒中合作組(ECASS)將HT分為出血性梗死(hemorrhagic infarction，HI)和腦血腫形成(parenehymal hemorrhage，PH)。心源性腦栓塞、大面積腦梗死、占位效應、早期低密度征、年齡>70歲、應用抗栓或溶栓藥物等均會增加HT的風險。依據(jù)中醫(yī)基礎理論以及中醫(yī)藥整體觀念、綜合治療的優(yōu)勢，提出了以中醫(yī)藥干預HT的思路[2]，并將中醫(yī)益氣活血化瘀法應用于急性腦梗死后HT的病人，觀察其對病人基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達、神經功能缺損評分以及預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院腦病科于2013年3月—2015年3月收治的急性腦梗死并發(fā)HT的住院病人29例，隨機分為觀察組與對照組。治療15例，男8例，女6例，年齡49歲～84歲(66.0歲±10.0歲)；對照組14例，男9例，女5例，年齡45歲～85歲(64.2歲±11.6歲)。兩組病人性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義。所有病人入院后均經MRI檢查診斷為急性腦梗死，且入院時CT已排除顱內出血，入院數(shù)天后復查CT顯示在原梗死灶區(qū)域內有出血性改變，其中HI-2型(梗死區(qū)內有較大融合的斑點狀出血，無占位效應)22例，PH型(可有/無占位效應)7例，HI-1型(梗死灶邊緣小點狀出血)者出血量不易計算，不予納入。

1.2 治療方法 病人入院后均予常規(guī)治療，即采取抗凝或血小板抑制劑、改善腦循環(huán)、減輕腦水腫、降低顱內壓、營養(yǎng)腦神經、清除自由基及控制血壓等。對照組在發(fā)現(xiàn)HT后立即停用抗凝、抗栓及活血化瘀的中成藥等藥物，并予對癥治療。治療組于發(fā)現(xiàn)HT后，在常規(guī)治療的基礎上加用自擬益氣逐瘀湯，藥物組成：生黃芪80 g，川芎20 g，丹皮15 g，蒲黃10 g(包煎)，三七12 g，茜草15 g，生熟地各12 g，石菖蒲20 g，郁金12 g，地龍12 g，木蝴蝶12 g。每日1劑，早晚口服或鼻飼。療程21 d。

1.3 觀察指標 治療組與對照組均在發(fā)現(xiàn)HT當天、HT后7 d和HT后21 d進行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分，HT后第90天用BI評分。發(fā)現(xiàn)HT當天、HT后7 d及HT后21 d采集病人靜脈血5 mL，置于EDTA抗凝管，3 000 r/min離心15 min，分離血漿并置于-80 ℃冰箱中備用。采用ELISA方法測定血漿中MMP-9的水平。試劑盒為武漢博士德生物工程公司產品，測定時嚴格按照試劑盒說明書操作。

Barthel指數(shù)(BI)量表的基本分數(shù)為100分，分值越高，病人的獨立性越好；分值越低，依賴性越強。根據(jù)評分將病人日常生活活動能力分成良、中、差三級，>60分為良，有輕度功能障礙，能獨立完成部分日?；顒樱枰糠謳椭?；60分～41分為中，有中度功能障礙，需要極大的幫助方能完成日常生活活動；≤40分為差，有重度功能障礙，大部分日常生活活動不能完成或需他人服侍。

2 結 果

2.1 兩組治療前后MMP-9水平比較 兩組在發(fā)現(xiàn)HT當天MMP-9水平比較差異無統(tǒng)計學意義，治療組HT后7 d、21 d的MMP-9水平較治療前均明顯減低(P<0.05)，治療組與對照組在HT后7 d、21 d的MMP-9評分差異有統(tǒng)計學意義。詳見表1。

分

2.2 兩組治療前后NIHSS評分比較 治療組在HT后7 d NIHSS評分與發(fā)現(xiàn)HT當天比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，HT后21 d的NIHSS評分較發(fā)現(xiàn)HT當天明顯減低(P<0.05)；治療組與對照組在HT后21d的NIHSS評分比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

分

2.3 兩組治療前后BI評分比較 HT后90 d兩組病人BI評分差異有統(tǒng)計學意義。詳見表3。

3 討 論

急性腦梗死后HT是一種常見的腦梗死并發(fā)癥，具有很高的發(fā)病率。ECASS將HT分為出血性梗死和腦血腫形成，HI又分為梗死灶邊緣小點狀出血的HI-1型和梗死區(qū)內有較大融合的斑點狀影無占位效應的HI-2型；PH又分為血腫不超過梗死區(qū)域的30%，伴有輕微占位效應的PH-1型和血腫塊超過梗死區(qū)域的30%，伴有明顯占位效應的PH-2型。HT涉及的病理生理學機制包括：①血管壁缺血性損傷，腦血管閉塞時內皮細胞變性壞死，血管通透性異常增高，紅細胞滲出，閉塞時間越長，毛細血管發(fā)生破裂的危險性也越大；②閉塞血管再通，經治療后血管恢復血供，繼發(fā)性纖溶亢進和凝血障礙引起血栓溶解等均可導致再灌注損傷；③側支循環(huán)建立，大面積梗死時腦水腫嚴重、病變周圍小血管受壓、血液瘀滯，水腫消退后，側支循環(huán)開放導致再灌注后出現(xiàn)HT。

近年來，國內外對于腦梗死后血管基底膜成分降解導致血腦屏障通透性增高從而產生HT的研究相對較多?；啄な前芡饽ぜ毎蛢饶ぜ毎慕M織，其主要成分為細胞外基質(ECM)分子，是血腦屏障的重要組成部分，對維持血腦屏障的完整性尤為重要?；|金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)系統(tǒng)是一組Zn+依賴性蛋白酶，在胚胎發(fā)生、正常組織重塑、血管形成以及多發(fā)性硬化等免疫性疾病中起重要作用，經研究證實，MMP-9與腦卒中關系密切[3-6]。MMP-9主要攻擊基底膜的主要成分層粘蛋白和纖維連接蛋白，破壞血腦屏障，是降解ECM的最重要的物質。MMP-9導致腦梗死HT的機制可分以下幾個方面：①腦缺血損傷時，受損區(qū)的細胞釋放出黏附分子及細胞因子，導致循環(huán)中的白細胞到達中樞神經系統(tǒng)并聚集在腦缺血損傷區(qū)；②聚集在腦損傷區(qū)的白細胞在其他因子的作用下開始表達前MMP-9；③一系列的級聯(lián)網絡把無活性的MMP-9激活為有活性的MMP-9；④激活后的MMP-9則行使其蛋白水解酶的作用，降解基底膜，破壞血腦屏障，增加了血管壁的通透性，導致腦出血后水腫及腦梗死的HT。

中醫(yī)認為，凡體內血液運行遲緩或不暢，壅遏于經脈或臟腑組織內失去其生理功能，或離經之血不能及時排出和消散，停留體內，均可稱之為瘀血。急性腦梗死后的HT即是中醫(yī)所講離經之瘀血。氣與血二者關系密切，氣為血帥，血為氣母，破血勢必耗氣。急性腦梗死屬于中醫(yī)中風病范疇，屬本虛標實之證，本虛即“脾腎氣虛”。中風病人腦絡已然受損，傳輸失職，驟然得到復通，難免氣血運行失調，再加上氣虛攝血不利，脈道破裂出血已成必然。急性腦梗死病人經治療雖然可以解決“標實”的問題，但是“本虛”依然存在，且愈久愈虛。故在西醫(yī)常規(guī)治療的同時，應輔以益氣補虛之品，使之一則帥血有力，氣行則血行；二則固攝有權，血液不易妄行；三則益氣以生血；四則通過補氣以助脈絡恢復傳輸之職。

現(xiàn)代藥理學研究表明：大量益氣活血化瘀的中藥及復方，通過多組分、多靶點、多途徑的作用，可有效地調節(jié)血腦屏障通透性，從而維持中樞神經系統(tǒng)內環(huán)境的穩(wěn)定[7]。臨床上常用益氣活血藥作為黃芪與川芎之配伍。黃芪乃補氣之圣藥，在補氣基礎上有利水和逐五臟間惡血(《別錄》)，“通調血脈，流行經絡”(《本草逢原》)的作用；川芎辛散溫通，既能活血，又能行氣，尚能“旁通絡脈”，《本草綱目》解釋為：“芎窮血中氣藥也……辛以散之，故氣郁者宜之”。古代醫(yī)家選取益氣活血藥物亦多有芎芪配伍者，如《醫(yī)方類聚》之黃芪湯、王清任之補陽還五湯等。黃芪及川芎的中藥單體在多項試驗中[8-10]已經被證明可以起到保護腦組織的作用，而且有研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪、黃芪兩藥合用比單用川芎嗪或黃芪效果更顯著。此外，三七、蒲黃止血作用甚佳，并能活血化瘀，具有止血不留瘀的特點，對出血兼有瘀滯者尤為適宜。茜草可用于各種出血證，既能活血化瘀，又能止血。丹皮涼血不留瘀，活血而不動血。自擬益氣逐瘀湯即以黃芪、川芎作為主藥，配以三七、蒲黃、丹皮、茜草、石菖蒲、郁金等，具有益氣活血，開竅醒腦之功。

對急性腦梗死后的HT，用益氣活血化瘀之法進行聯(lián)合治療，能明顯降低病人體內MMP-9表達水平，減少其對血腦屏障的破壞，在加快病人的康復速度、降低病殘率、改善日常生活能力等方面，效果明顯優(yōu)于單純西藥治療。但急性腦梗死后的HT和益氣活血化瘀法的臨床及基礎研究，特別是對MMP-9的降解機制方面還有待進一步深化研究。

[1] 蔡業(yè)峰.缺血中風診斷與治療[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2012：170.

[2] 黃燕，賈翔，孫景波.急性缺血性卒中溶栓后出血轉化的中醫(yī)藥干預思路[J].時珍國醫(yī)國藥，2011，22(7)：1749-1750.

[3] 柯紹發(fā)，金笑平，張可浩，等.腦出血灶周腦組織MMP-2和MMP-9的表達[J].中國危重病急救醫(yī)學，2007，19(6)：336-339.

[4] 李章平，陳壽權，王姍姍，等.大鼠心肺復蘇后腦組織基質金屬蛋白酶及其組織抑制劑表達的研究[J].中國危重病急救醫(yī)學，2005，17(9)：548-551.

[5] Castellanos M，Leira R，Serena J，et al.Plasma metalloproteinase-9 concentration predicts hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke[J].Stroke，2003，34(1)：40-46.

[6] Castellanos M，Sobrino T，Millán M，et al.Serum cellular fibronectin and matrix metalloproteinase-9 as screening biomarkers for the prediction of parenchymal hematoma after thrombolytic therapy in acute ischemic stroke：a multicenter confirmatory study[J].Stroke，2007，38(6)：1855-1859.

[7] 黃亮，黃燕.血腦屏障功能的中醫(yī)藥研究現(xiàn)狀[J].中醫(yī)藥學刊，2005，23(9)：1648-1650.

[8] 范崇桂，王桂敏.黃芪改善腦出血大鼠血腦屏障損傷及TNF-α機制的研究[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2008，6(11)：1312-1313.

[9] 彭鏡，尹飛，李玉飛，等.川芎嗪對內毒素脂多糖誘導的體外血腦屏障模型通透性增高的保護作用及其機制[J].解剖學雜志，2007，30(5)： 594-596.

[10] 李福順，閆偉，杜慶娟.川芎嗪對大鼠前腦缺血再灌注后MMP-9的影響[J].中風與神經疾病雜志，2007，24(5)：598-600.

Clinical Observation on Yiqi Huoxue Huayu Therapy in the Treatment of Hemorrhagic Transformation after Acute Cerebral Infarction

Jia Xiang

Guangzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Guangzhou 510800，Guangdong，China

Objective To explore the efficacy and prognosis of Yiqi Huoxue Huayu method in the treatment of hemorrhagic transformation after acute cerebral infarction (ACI).Methods According to the principle of random selection standards，twenty-nine patients with ACI were randomly divided into two groups：control group treated with routine treatment，and treatment group with Yiqi Huoxue Huayu method.The efficacy was evaluated.Matrix metallopeptidase 9 (MMP-9) level was observed.National institute of Health Stroke Scale (NIHSS) and Barthel Index (BI) scores were evaluated.Results At the 7th day and 21st day，MMP-9 levels and NIHSS after treatment were significantly improved compared with those before the treatment in treatment groups (P<0.05).There was significant difference in the MMP-9 level at the 7th and 21th day after treatment，NIHSS scores at the 21st day after treatment，BI score distribution at the 90th day after treatment between two groups (P<0.05).Conclusion Yiqi Huoxue Huayu method can obviously reduce MMP-9 level，promote neurological recovery，improve the prognosis and ability of living in patients with hemorrhagic transformation after ACI.

acute cerebral infarction；hemorrhagic transformation；Yiqi Huoxue Huayu method；matrix metallopeptidase 9；nerve function；Barthel Index；stroke

廣東省廣州市中西醫(yī)結合醫(yī)院(廣州 510800)，E-mail：jx200n@163.com

信息：賈翔.益氣活血化瘀法治療急性腦梗死后出血轉化的臨床療效觀察[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2017，15(19)：2466-2468.

R743 R255.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.19.031

1672-1349(2017)19-2466-03

2016-10-20)

(本文編輯 郭懷印)